​Пробиотики в клинической практике

С.В. Бельмер, д-р мед. наук, профессор, ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва

Опубликовано в журнале:
«Практика педиатра» № 3, 2021, стр. 52-57

Ключевые слова: пробиотики, пребиотики, кишечные инфекции, диарея, запоры, воспалительные заболевания кишечника
Keywords: probiotics, prebiotics, intestinal infections, diarrhea, constipation, inflammatory bowel diseases

Резюме. Идея применения микроорганизмов с положительным действием на организм человека для профилактики и лечения заболеваний возникла давно. В статье анализируются данные различных исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности пробиотических продуктов при острых кишечных инфекциях, антибиотико-ассоциированной диарее, воспалительных заболеваниях кишечника, функциональных нарушениях моторики тонкой и толстой кишки и др.
Summary. The idea of using microorganisms with a positive effect on the human body for the prevention and treatment of diseases arose a long time ago. The article analyzes the data of various studies devoted to evaluating the effectiveness and safety of probiotic products in acute intestinal infections, antibiotic-associated diarrhea, inflammatory bowel diseases, functional disorders of the motility of the small and large intestines, etc.

Для цитирования: Бельмер С.В. Пробиотики в клинической практике. Практика педиатра 2021;(3):52-7.
For citation: Belmer S.V. Probiotics in clinical practice. Pediatrician's Practice 2021;(3):52-7. (In Russ.)

Тема пробиотиков активно обсуждается на протяжении последних десятилетий, хотя концепция применения живых микроорганизмов с целью укрепления здоровья человека и лечения некоторых заболеваний зародилась достаточно давно. Ее основоположником по праву считается великий русский ученый И.И. Мечников. В своем классическом труде «Этюды оптимизма» (1907) он писал, в частности: «В борьбе против кишечного гниения следует вводить в организм разводки молочнокислых бактерий. Так как эти бактерии способны акклиматизироваться в кишечном канале человека, находя в нем для питания вещества, содержащие сахар, то они могут производить обеззараживающие вещества и служить на пользу организма, в котором они живут» [1]. Свои заключения он сделал, в частности, на основе изучения распространенного на Балканах кисломолочного продукта «яурт», получаемого в результате брожения молока, как было им установлено, при участии Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus и Streptococcus thermophilus. В дальнейшем были описаны многие другие микроорганизмы, обладающие полезными для человека свойствами, а первый в современном понимании коммерческий пробиотический продукт был создан на основе штамма Lactobacillus casei strain Shirota, выделенного в 1930 г. Minoru Shirota (Киото, Япония) [2]. Однако сам термин «пробиотик» появился позже: в 1965 г. D.M. Lilly и R.H. Stillwell впервые использовали его для описания феномена синтеза ростовых факторов одним видом простейших в отношении другого вида [3]. В современном понимании пробиотики - это «живые микроорганизмы, которые при приеме в достаточных количествах оказывают положительный эффект на здоровье организма-хозяина» [4]. Сегодня известно достаточно большое число штаммов микроорганизмов с доказанным пробиотическим действием. Большинство из них являются бифидобактериями и лактобациллами, но среди них есть также энтерококки, стрептококки и некоторые другие.

За последние десятилетия проведено значительное число исследований, демонстрирующих полезные свойства указанных микроорганизмов. Идея применения пробиотических продуктов широко распространилась среди населения, в связи с чем растет интерес к пробиотикам среди производителей молочной продукции. Так, мировой рынок пробиотиков оценивался в 40 млрд долл. США в 2017 г. и, по прогнозам, вырастет до 64 млрд долл. к 2023 г. [5] . В то же время не все сообщения о положительном действии пробиотиков на здоровье человека и возможности их применения для профилактики и лечения заболеваний являются бесспорными, а результаты исследований часто противоречивы. Тем не менее пробиотики заняли прочное место в медицине, а дальнейшее их изучение, безусловно, даст ответы на существующие вопросы.

Обсуждая тему пробиотиков, важно дать определение термину «пребиотики» - это «субстрат, который избирательно используется микроорганизмами хозяина, принося пользу для здоровья последнего» [6] , а также «синбиотики» - это комбинация пробиотиков с пребиотиками. Пребиотики представляют собой компоненты питания, которые не перевариваются в тонкой кишке ферментативными системами макроорганизма, но утилизируются нормальной кишечной микрофлорой, в первую очередь толстой кишки. К пребиотикам, в частности, относятся пищевые волокна - гетерогенная группа соединений, основу которых составляют полимеры углеводов. Также используются термины «сим биотик» (комбинация пробиотических штаммов) и «постбиотик» (неживые бактериальные продукты и продукты метаболизма пробиотических микроорганизмов, которые обладают положительной биологической активностью в отношении организма-хозяина). В последние годы активно разрабатываются метабиотики, представляющие собой совокупность продуктов метаболизма пробиотических микроорганизмов, обладающих положительным действием в отношении организма-хозяина (постбиотик без самих микроорганизмов).

Большинство эффектов пробиотических микроорганизмов штаммоспецифичны, и не всегда положительное действие одного штамма следует распространять на всю группу микроорганизмов. Тем не менее, если обобщить, то можно считать, что доказаны положительные эффекты пробиотиков при острых кишечных инфекциях, антибиотико-ассоциированной диарее, воспалительных заболеваниях кишечника, функциональных нарушениях моторики тонкой и толстой кишки (например, при синдроме раздраженного кишечника), обсуждается применение пробиотиков при аллергических заболеваниях. В целом можно говорить, что пробиотики полезны для профилактики и коррекции нарушений микрофлоры кишечника (дисбиоза). При этом следует иметь ввиду, что дисбиоз является не диагнозом, а патологическим состоянием, и он всегда вторичен. Обсуждая коррекцию дисбиоза, начинать следует всегда с лечения того заболевания, которое вызвало его развитие, а затем дополнить и усилить это лечение пробиотиками и пребиотиками. В некоторых случаях, однако, назначение пробиотиков имеет первостепенное значение.

Значительное число исследований по указанной теме посвящено применению пробиотиков для профилактики и лечения острых кишечных инфекций.

В меморандуме Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и специалистов по питанию (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition), который подготовили H. Szajewska и соавт., рассмотрены результаты 63 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с суммарным участием 8 тыс. пациентов, в основном детей. Продемонстрировано статистически значимое влияние пробиотиков на первичный результат лечения острых кишечных инфекций: при их применении продолжительность диареи сокращалась в среднем на 24 ч по сравнению таковой на фоне приема плацебо. Поскольку побочных эффектов не наблюдалось, авторы пришли к выводу, что пробиотики целесообразно вводить в схему лечения острых кишечных инфекций наряду с растворами для оральной регидратации. На основании многочисленных исследований и метаанализов эксперты общества сформулировали соответствующие рекомендации [7].

В эксперименте было показано, что Lactobacillus acidophilus, выделенные из стула здорового взрослого, при введении в культуру клеток кишечника Caco-2/TC7, инфицированную энтеропатогенной Escherichia coli (Afa/Dr DAEC) C1845, снижают жизнеспособность последней, а также уменьшают выраженность повреждения энтероцитов по результатам оценки продукции указанными клетками F-актина, сахаразы-изомальтазы, дипептидилпептидазы IV, щелочной фосфатазы и транспортера фруктозы [8].

В многоцентровом двойном слепом плаце бо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность молочной смеси для искусственного вскармливания детей первых месяцев жизни с содержанием Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 у 90 здоровых младенцев. На протяжении первых 8 мес жизни продемонстрирована тенденция к снижению частоты эпизодов диареи: острая диарея наблюдалась у 28,3% младенцев, получавших смесь, по сравнению с 38,6% в группе плацебо. Количество дней с диареей было статистически значимо меньше в группе детей, получавших смесь. Авторы сделали обоснованный вывод, что исследуемые пробиотики обладают профилактическим действием против диареи [9].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании J.M. Saavedra и соавт. дети были случайным образом распределены по группам, одна из которых получала стандартную детскую смесь, другая - ту же смесь с добавками BB-12 и Streptococcus thermophilus TH-4. Наблюдение продолжалось 17 мес. Диарея наблюдалась у 31% детей, получавших контрольную смесь, и 7% детей, получавших смесь с пробиотиками [10].

Представленные исследования доказывают, что пробиотики могут положительно влиять как на частоту, так и на продолжительность диареи, связанной с острой кишечной инфекцией, у детей различного возраста и у взрослых. Применение пробиотиков наряду с оральной регидратацией закреплено в ряде федеральных рекомендаций, к которым, в частности, относятся клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям, больным аденовирусным и астровирусным гастроэнтеритом, норовирусной и ротавирусной инфекцией. Применение пробиотиков при ОКИ представлено и в рекомендациях Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и специалистов по питанию [7].

Серьезной проблемой в современной медицине, в том числе в педиатрии, является антибиотикоассоциированная диарея (ААД). От ААД страдает не менее 1/3 детей, получающих антибиотики. В метаанализе, в который включено 23 РКИ с участием почти 4 тыс. детей, было выявлено статистически значимое снижение частоты ААД с 19% в группе плацебо до 8% у пациентов, параллельно с антибиотико терапией получавших пробиотики [11].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S. Chatterjee и со авт., в котором оценивалась эффективность применения Bifidobacterium BB-12 и Lactobacillus acidophilus LA-5 в профилактике ААД у 343 пациентов в течение 7 дней антибиотикотерапии, на 14-й день приема пробиотиков частота ААД в основной группе была значительно ниже (10,8%), чем в группе плацебо (15,56%). Продолжительность диареи была значительно меньше - 2,32 и 4,58 дня соответственно. Частота тяжелой диареи была значительно выше в группе плацебо (96%), чем в группе детей, получавших пробиотики (31,6%). Эти результаты показывают, что пробиотики могут эффективно уменьшить продолжительность и тяжесть ААД [12].

Наиболее тяжелое течение ААД связано с активацией в кишечнике токсигенных штаммов Clostridium difficile. Лечение антибиотиками является основным фактором риска данного заболевания, а пробиотики предотвращают ее развитие, если их назначать в дополнение к антибиотикам. Трансплантация фекальной микробиоты также зарекомендовала себя как эффективный метод лечения. Действительно, в метаанализе, в который были включены 19 РКИ с участием 6300 пациентов, выявлено значительное снижение частоты случаев инфекции C. difficile с 3,9% в контрольной группе до 1,6% в группе, в которой назначали пробиотики одновременно с антибиотиками [13].

«Диарея путешественников» - распространенное заболевание, которым страдают взрослые и дети, отправляющиеся в развивающиеся страны. Оно вызвано патогенными бактериями, в частности энтеротоксигенной кишечной палочкой. В исследовании H. Kollaritsch и соавт. было зарегистрировано снижение заболеваемости диареей путешественников с 43% (в группе плацебо) до 32% у туристов, принимавших большие количества S. boulardii [14].

Пробиотики оказались эффективным средством профилактики и лечения функциональных нарушений моторики органов пищеварения. Метаанализ четырех РКИ показал, что применение при младенческих коликах L. reuteri DSM 17938 статистически значимо сокращает продолжительность ежедневного плача со 160 (плацебо) до 140 (пробиотик) мин у детей, находящихся на грудном вскармливании, но не у детей на искусственном вскармливании [15, 16]. В другом исследовании, проведенном при коликах у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, получены сходные результаты: продолжительность плача сократилась в 2 раза [17]. Смесь 8 различных пробиотиков привела к сокращению времени ежедневного плача с 98 (плацебо) до 68 (пробиотик) мин в исследовании M.E. Baldassarre и соавт. [18].

Роль микрофлоры в развитии синдрома раздраженного кишечника (СРК) можно считать доказанной. В исследовании с участием 113 пациентов с целиакией, у которых, несмотря на безглютеновую диету, наблюдался СРК, введение пробиотиков (комбинация Lactobacillus casei, L. plantarum, Bifidobacterium animalis, B. lactis, B. breve) уменьшило выраженность симптомов СРК по сравнению с плацебо, однако улучшение не сохранялось после прекращения лечения [19]. В метаанализе, в который включены 53 РКИ с участием 5500 пациентов, было показано, что некоторые пробиотики оказывали положительный эффект при СРК. К ним относились Lactobacillus spp. (уменьшение метеоризма) и Bifi dobacterium spp. (уменьшение выраженности боли в животе) [20].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании P. Ducrotte и соавт. больные СРК ежедневно принимали пробиотик, содержащий L. plantarum 299v (DSM 9843) или плацебо в течение 4 нед. Через 4 нед выраженность боли была статистически значимо ниже в группе пациентов, получавших пробиотик, чем в группе плацебо; аналогично изменилась выраженность вздутия живота. На 4-й неделе 78,1% пациентов, получавших пробиотик, оценивали эффект от лечения как отличный или хороший (по сравнению с 8,1% в группе плацебо, р <0,01). Таким образом, 4-недельное лечение с применением L. plantarum 299v (DSM 9843) обеспечило эффективное уменьшение выраженности симптомов, особенно болей в животе и вздутия живота, у пациентов с СРК [21].

M.M. Tabbers и соавт. включили в исследование 20 детей (75% мальчиков, средний возраст 7,4 года) с целью оценки эффективности применения Bifidobacterium breve при функциональных запорах. Частота дефекации в течение срока наблюдения увеличилась с 0,9 (0-2) на исходном уровне до 4,9 (0-21) на 4-й неделе (р <0,01). Средняя частота стула увеличилась с 2,6 (2-4) на исходном уровне до 3,5 (1-6) на 4-й неделе (р = 0,03). Количество эпизодов боли в животе в неделю также значительно снизилось с 4,2 (0-7) на исходном уровне до 1,9 (0-7) на 4-й неделе (р = 0,01). Побочных эффектов не наблюдалось. Авторы делают вывод, что Bifi dobacterium breve эффективна у детей с функциональными запорами. Кроме того, ее применение положительно влияет на консистенцию стула и частоту эпизодов боли в животе [22].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании K.H. Pitkala и соавт. прием Bifidobacterium BB-12 улучшал опорожнение кишечника на 35%. Число лиц, у которых наблюдалась нормальная дефекация более 30% дней, увеличилось на 114% в группе, получавшей пробиотик [23].

В метаанализе, посвященном оценке эффективности пробиотиков в лечении функциональных запоров, в который вошли 14 РКИ (1182 пациента), было установлено, что пробиотики значимо сокращают время кишечного транзита на 12,4 ч (95% ДИ 222,3-22,5 ч) и увеличивают частоту стула на 1,3 в неделю (95% ДИ 0,7-1,9 испражнения в неделю), наиболее значительно - при применении Bifidobacterium lactis (увеличение частоты стула на 1,5 в неделю; 95% ДИ 0,7-2,3 испражнения в неделю). Пробиотики улучшали консистенцию стула, также особенно значительно для B. lactis. О серьезных побочных эффектах не сообщалось. Таким образом, пробиотики могут уменьшить время кишечного транзита, увеличить частоту стула и улучшить его консистенцию [24].

В исследовании M. Amenta и соавт. была продемонстрирована эффективность включения в лечение хронического запора симбиотического средства с содержанием Bifidobacterium longum W11 и фруктоолигосахарида Actilight у пациентов, соблюдающих диету для похудения [25].

Метаанализ позволил выявить положительный эффект в отношении ремиссии при язвенном колите [26].

Также метаанализы, посвященные вопросу о применении пробиотиков в качестве дополнения к стандартной эрадикации Helicobacter pylori, показали снижение частоты побочных эффектов антихеликобактерной терапии [27, 28].

Известно, что употребление йогуртов и других кисломолочных продуктов и продуктов с пробиотическими бактериями улучшает переваривание лактозы и устраняет симптомы ее непереносимости. Эти положительные эффекты обусловлены, в частности, микробной p-галактозидазой в этих продуктах. Неповрежденные стенки бактериальных клеток, по существу, действуют как механическая защита для микробной лактазы во время транзита через желудок. Высвобождение фермента в тонкой кишке из такого «контейнера» является определяющим фактором данного феномена. Пробиотические бактерии, а также йогуртовые культуры могут облегчить клинические симптомы, которые вызваны нерасщепленной лактозой, поступающей в толстую кишку [29].

Пробиотики оказывают положительное влияние на антиинфекционную защиту ребенка в целом. Анализ литературы показал, что введение в питание продуктов, обогащенных Lactobacillus plantarum и L. casei или L. gasseri, Bifidobacterium longum и B. bifi dum, а также йогуртов (закваски с Lactobacillus delbrueckii и Streptococcus thermophilus) снижало частоту, продолжительность и выраженность симптомов респираторных инфекций [30]. В метаанализах была показана возможность повышения эффективности вакцинации от гриппа при применении пробиотиков [31].

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании было изучено влияние Bifi dobacterium animalis subsp. lactis BB-12 на функции иммунной системы здоровых людей на модели вакцинации. В этом исследовании 106 субъектов получали бифидобактерии или плацебо в течение 6 нед. Через 2 нед проводилась вакцинация от гриппа. Образцы плазмы и слюны были собраны на исходном уровне и через 6 нед для определения уровня специфических антител к вирусу гриппа. BB-12 усиливала продукцию антител к вирусу гриппа по сравнению с плацебо, а число лиц, у которых наблюдалось двукратное повышение уровня антител, было значительно больше в группе принимавших пробиотики [32].

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании изучалось влияние Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 на риск острых инфекций у младенцев. Bifidobacterium BB-12 или плацебо назначили 109 младенцам в возрасте от 2 до 8 мес. Регистрировались симптомы острых инфекций. Меньшее количество случаев респираторных инфекций было зарегистрировано в группе Bifidobacterium BB-12 по сравнению с плацебо [33].

Сепсис представляет серьезную проблему при выхаживании недоношенных детей. В метаанализе S.C. Rao и соавт., в который были включены 37 РКИ с участием 9400 детей, было продемонстрировано значительное снижение частоты развития позднего сепсиса с 16,3% в группе плацебо до 13,9% в группе детей, получавших пробиотики с профилактической целью [34].

Пробиотики прочно вошли в нашу жизнь как средство для профилактики заболеваний и их лечения, а также как составляющая здорового образа жизни. Пробиотики представлены на фармрынке в большом разнообразии и как лекарственные препараты, и как биологически активные добавки к пище.

Перспективы применения пробиотиков весьма разнообразны и многообещающи. На повестке дня, в частности, стоят вопросы о возможности коррекции метаболических процессов, например включения пробиотиков в схемы лечения ожирения, атеросклероза, сахарного диабета. Их применение возможно с целью повышения эффективности лечения аутоиммунных заболеваний, болезней кожи, нервной системы и урогенитальной патологии. Эти и многие другие направления так или иначе разрабатываются специалистами во всем мире, и, несомненно, впереди нас ждет немало открытий, имеющих не только научное, но и непосредственное практическое значение.

Комментарии