Пемфигоид буллезный. Клинические рекомендации.

Оглавление

• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение А3. Связанные документы
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов

Ключевые слова

Буллезный пемфигоид, пузыри, реакция иммунофлюресценции, глюкокортикостероиды

Список сокращений

МКБ – Международная классификация болезней

Термины и определения

Буллезный пемфигоид (bullous pemphigoid) – аутоиммунное заболевание кожи, вызванное продукцией аутоантител к компонентам полудесмосом (антигенам BP180 и BP230) и характеризующееся образованием субэпидермальных пузырей.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Буллезный пемфигоид (bullous pemphigoid) – аутоиммунное заболевание кожи, вызванное продукцией аутоантител к компонентам полудесмосом (антигенам BP180 и BP230) и характеризующееся образованием субэпидермальных пузырей.

1.2 Этиология и патогенез

Развитие буллезного пемфигоида вызвано продукцией IgG аутоантител к белкам BP180 (коллаген XVII типа) и BP230, входящих в состав полудесмосом, которые являются структурным компонентом базальной мембраны кожи.

В большинстве случаев развитие буллезного пемфигоида не связано с каким-либо провоцирующим фактором. У части больных буллезным пемфигоидом появление высыпаний обусловлено приемом лекарственных препаратов, воздействием физических факторов, вирусными инфекциями.

Лекарственными препаратами, с которыми может быть связано развитие буллезного пемфигоида, являются пеницилламин, пенициллины и цефалоспорины, каптоприл и другие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; фуросемид, аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты, нифедипин. Известны случаи развития буллезного пемфигоида после введения вакцины против гриппа, антистолбнячного анатоксина. Описано развитие буллезного пемфигоида после воздействия физических факторов – ультрафиолетового облучения, лучевой терапии, термических и электрических ожогов, после хирургических процедур. Предполагается, что развитию буллезного пемфигоида могут способствовать вирусные инфекции (вирусы гепатитов В и С, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр) [1–3].

1.3 Эпидемиология

Согласно данным Федерального статистического наблюдения заболеваемость буллезным пемфигоидом в Российской Федерации в 2014 году составила 1,1 случай на 100000 взрослого населения (в возрасте 18 лет и старше), а распространенность – 2,6 случаев на 100000 взрослого населения. Болеют в основном лица пожилого возраста. Cреди людей в возрасте старше 80 лет заболеваемость буллезным пемфигоидом достигает 15–33 случаев на 100000 соответствующего населения в год [4].

1.4 Кодирование по МКБ 10

Пемфигоид (L12):

1.5 Классификация

Общепринятой классификации не существует.

1.6. Клиническая картина

Поражение кожи при буллезном пемфигоиде может быть локализованным или генерализованным. Высыпания чаще локализуются на конечностях, животе, в пахово-бедренных складках, на внутренней поверхности бедер. Высыпания у больных буллезным пемфигоидом могут быть полиморфными. Заболевание обычно начинается с появления эритематозных, папулезных и/или уртикароподобных высыпаний, сопровождающихся зудом. Эти высыпания могут существовать в течение нескольких месяцев, после чего появляются пузыри. Пузыри имеют напряженную, плотную покрышку, округлую или овальную форму, серозное или серозно-геморрагическое содержимое, располагаются на эритематозном фоне или на видимо неизмененной коже. Образовавшиеся на месте пузырей эрозии, при отсутствии вторичного инфицирования, быстро эпителизируются, не склонны к периферическому росту. Симптом Никольского отрицательный. Слизистые оболочки поражаются у 10–25% больных.

Степень тяжесть буллезного пемфигоида определяется по числу появляющихся пузырных элементов. Буллезный пемфигоид определяют как тяжелый при появлении более 10 пузырей в сутки на протяжении 3-х дней подряд, как легкий – при появлении 10 или менее пузырей в сутки [6].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Больные предъявляют жалобы на высыпания, сопровождающиеся зудом. Заболевание характеризуется хроническим рецидивирующим течением.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется визуальный осмотр кожных покровов и видимых слизистых оболочек.                                                             Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  Комментарии: Оценивается локализация высыпаний и их распространенность, особенности покрышек пузырей и корок.

• Рекомендуется определять симптом Никольского.                                                                                                                   Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)
• Комментарии: Симптом Никольского определяется для дифференциальной диагностики с акантолитической пузырчаткой; при буллезном пемфигоиде он обычно отрицательный.

2.3 Лабораторная диагностика

• Рекомендуется гистологическое исследование биоптата кожи со свежим пузырем, при котором выявляют субэпидермальную полость с поверхностным инфильтратом в дерме, состоящим из лимфоцитов, гистиоцитов и эозинофилов.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Гистологическое исследование не всегда позволяет отличить буллезный пемфигоид от других заболеваний с субэпидермальным расположением пузыря (герпетиформный дерматит Дюринга, приобретенный буллезный эпидермолиз).

• Рекомендуется иммунофлюоресцентное исследование биоптата видимо непораженной кожи больного, при котором обнаруживают линейное отложение IgG и/или C3 компонента комплемента в области базальной мембраны.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Иммунофлюоресцентное исследование не всегда позволяет отличить буллезный пемфигоид от приобретенного буллезного эпидермолиза.

• Рекомендуется при необходимости дифференциальной диагностики с приобретенным буллезным эпидермолизом дополнительное иммунофлюоресцентное исследование биоптата кожи, предварительно расщепленного выдерживанием в 1М растворе хлорида натрия в течение 1 суток. Это исследование позволяет выявить отложение IgG в верхней части (покрышке) полости, образовавшейся в зоне дермо-эпидермального соединения больного буллезным пемфигоидом.

  Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется при необходимости дифференциальной диагностики с акантолитической пузырчаткой проводить цитологическое исследование на акантолитические клетки в мазках-отпечатках со дна свежих эрозий слизистых оболочек и/или кожи.

  Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  Комментарии: Для буллезного пемфигоида нехарактерно наличие акантолитических клеток, что отличает его от акантолитической пузырчатки.

2.4 Инструментальная диагностика

Не применяется.

2.5 Иная диагностика

• Рекомендуется консультация терапевта для контроля безопасности проводимой иммуносупрессивной терапии.

  Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется консультация эндокринолога для контроля безопасности системной терапии глюкокортикостероидными препаратами.

  Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Во время лечения системными глюкокортикостероидами необходимо проводить измерения артериального давления для контроля состояния сердечно-сосудистой системы и контроль уровня глюкозы в крови.

Во время терапии антиметаболитами и иммунодепрессантами следует контролировать содержание гемоглобина и эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови, показатели функций печени и почек, показатели общего анализа мочи.

• Рекомендуется для лечения больных буллезным пемфигоидом легкой степени тяжести:

  клобетазол 0,05% 1 раз в день наружно на очаги поражения [6].                                                                                       Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1+) 

• Рекомендуется через 15 дней после достижения клинического эффекта (прекращение появления новых высыпаний и зуда, начало эпителизации эрозий) постепенно уменьшать количество наносимого топического глюкокортикостероидного препарата [7].                                                                                                                                                                                     Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4) 

• Рекомендуется при отсутствии клинического эффекта от терапии топическим глюкокортикостероидным препаратом в течение 1–3 недель:

  преднизолон** перорально в дозе 0,5 мг/кг массы тела в сутки. По достижении клинического эффекта дозу преднизолона постепенно снижают до 0,1 мг на кг массы тела в сутки [5].                                                                                                       Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+) 

Комментарии: Длительность терапии составляет 4–12 месяцев.

• Рекомендуется для лечения больных буллезным пемфигоидом тяжелой степени тяжести:

  преднизолон** 0,5–0,75 мг/кг массы тела перорально в зависимости от тяжести состояния [8].                                                   Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

  Комментарии: При назначении в суточной дозе менее 0,5 мг/кг массы тела эффективность преднизолона недостаточна [9]. Увеличение дозы преднизолона выше 0,75 мг/кг веса не приводит к повышению эффективности терапии [10]. Постепенное снижение дозы системного кортикостероида начинают через 15 дней после достижения клинического эффекта терапии – прекращение появления новых высыпания и зуда, начала эпителизации эрозий и продолжают в течение 4–6 месяцев до поддерживающей дозы 0,1 мг/кг/сутки. Если пациент находится в состоянии клинической ремиссии в течение 3–6 месяцев, лечение можно прекратить.

• В случае рецидива заболевания рекомендуется дозу системного кортикостероидного препарата повысить до первоначального уровня [8].                                                                                                                                                                               Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4) 

• При необходимости уменьшения дозы системных глюкокортикостероидов (в случае развития нежелательных эффектов) рекомендуются:

  плазмаферез 8 процедур в течение 4 недель в сочетании с преднизолоном перорально в суточной дозе 0,5 мг/кг массы тела [9].                                                                                                                                                                                                 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+) 

  или

  азатиоприн** 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 3–4 недель в сочетании с преднизолоном 0,5 мг/кг массы тела в сутки перорально (в инструкции по медицинскому применению азатиоприна буллезный пемфигоид не включен в показания к применению препарата)  [11, 12].                                                                                                                                           Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

или

микофенолата мофетил** 1000 мг 2 раза в день (2000 мг в сутки) перорально в течение 6 недель в сочетании с преднизолоном 0,5 мг/кг массы тела в сутки перорально (в инструкции по медицинскому применению микофенолата мофетила буллезный пемфигоид не включен в показания к применению препарата) [11].                                                                                                               Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+) 

или

метотрексат** 5–15 мг в неделю перорально или внутримышечно, корректируя дозу в сторону повышения или понижения в зависимости от эффективности и переносимости в сочетании с клобетазолом 0,05% 2 раза в день наружно на всю поверхность тела за исключением лица в течение 3 недель с последующим постепенным снижением суточной дозы клобетазола в течение 12 недель, затем – метотрексат 10 мг в неделю в виде монотерапии в течении 4–12 месяцев (в инструкции по медицинскому применению метотрексата буллезный пемфигоид не включен в показания к применению препарата) [13–15].                                                       Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+) 

или

циклофосфамид** перорально 50 мг в сутки, при недостаточной эффективности – 100 мг в сутки (в инструкции по медицинскому применению циклофосфамида буллезный пемфигоид не включен в показания к применению препарата) [16].                                   Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3) 

• Рекомендуется пузыри вскрывать проколом и дренировать, оставив покрышку [17, 18].                                                             Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)
• Рекомендуется эрозивные очаги поражения обрабатывать раствором антисептиков: хлоргексидин** 0,05–0,2% раствор

или

бензилдиметил [3-(миристоиламино)пропил] аммоний хлорида моногидрат 0,01% раствор

или

бриллиантовый зеленый 1% спиртовой раствор [19, 20].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4) 

3.2 Хирургическое лечение

Не применяется.

3.3 Иное лечение

Не применяется.

4. Реабилитация

Проведение реабилитационных мероприятий для больных буллезным пемфигоидом определяется сопутствующими заболеваниями.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Методов профилактики не существует.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

1. Kirtschig G., Middleton P., Bennett C. et al. Interventions for bullous pemphigoid. Cochrane Database Syst Rev 2010; 10: CD002292.
2. Parker S.R., Dyson S., Brisman S. et al. Mortality of bullous pemphigoid: an evaluation of 223 patients and comparison with the mortality in the general population in the United States. J Am Acad Dermatol 2008; 59 (4): 582–588.
3. Schmidt E., Zillikens D. Pemphigoid diseases. Lancet 2013; 381: 320–332.
4. Lo Schiavo A., Ruocco E., Brancaccio G. et al. Bullous pemphigoid: Etiology, pathogenesis, and inducing factors: Facts and controversies. Clin Dermatol 2013; 31: 391–399.
5. Feliciani C., Joly P., Jonkman M.F. et al. Management of bullous pemphigoid: the European Dermatology Forum consensus in collaboration with the European Academy of Dermatology and Venereology. Br J Dermatol 2015; 172: 867–877.
6. Joly P., Roujeau J.C., Benichou J. et al. A comparison of two regimens of topical corticosteroids in the treatment of patients with bullous pemphigoid: a multicenter randomized study. J Invest Dermatol 2009; 129 (7): 1681–1687.
7. Murrell D.F., Daniel B.S., Joly P. et al. Definitions and outcome measures for bullous pemphigoid: recommendations by an international panel of experts. J Am Acad Dermatol 2012; 66: 479–485.
8. Joly P., Roujeau J.C., Benichou J. et al. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid. N Engl J Med 2002; 346 (5): 321–327.
9. Roujeau J.C., Guillaume J.C., Morel P. et al. Plasma exchange in bullous pemphigoid. Lancet 1984; 2 (8401): 486–488.
10. Morel P., Guillaume J.C. Treatment of bullous pemphigoid with prednisolone only: 0.75 mg/kg/day versus 1.25 mg/kg/day. A multicenter randomized study. Ann Dermatol Venereol 1984; 111 (10): 925–928.
11. Beissert S., Werfel T., Frieling U. et al. A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 2007; 143 (12): 1536–1542.
12. Guillaume J.C., Vaillant L., Bernard P. et al. Controlled trial of azathioprine and plasma exchange in addition to prednisolone in the treatment of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1993; 129 (1): 49–53.
13. Du-Thanh A., Merlet S., Maillard H. et al. Combined treatment with low-dose methotrexate and initial short-term superpotent topical steroids in bullous pemphigoid: an open, multicentre, retrospective study. Br J Dermatol 2011; 165 (6): 1337–1343.
14. Heilborn J.D., St?hle-B?ckdahl M., Albertioni F. et al. Low-dose oral pulse methotrexate as monotherapy in elderly patients with bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 741–749.
15. Dereure O., Bessis D., Guillot B., Guilhou J.J. Treatment of bullous pemphigoid by low-dose methotrexate associated with short-term potent topical steroids: an open prospective study of 18 cases. Arch Dermatol 2002; 138: 1255–1256.
16. Gual A., Iranzo P., Mascaro J.M. Treatment of bullous pemphigoid with low-dose oral cyclophosphamide: a case series of 20 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014; 28: 814–818.
17. Le Roux-Villet C., Prost-Squarcioni C., Oro S. et al. Role of the nurse in care of bullous pemphigoid. Rev Infirm 2010; 160: 38–40.
18. Venning V.A., Taghipour K., Mohd Mustapa M.F. et al. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of bullous pemphigoid 2012. Br J Dermatol 2012; 167:1200–1214.
19. Милявский А.И., Кривошеин Ю.С., Логадырь Т.А., Винцерская Г.А. Эффективность мирамистина в дерматовенерологии. Вестн. Дерматол. Венерол. 1996; (2). 67–69.
20. Привольнев В.В., Каракулина Е.В. Основные принципы местного лечения ран и раневой инфекции. Клин микробиол антимикроб химиотер 2011, 13, (3): 214–222.

Приложение А1. Состав рабочей группы

1. Кубанова Анна Алексеевна – академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, Президент Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.
2. Кубанов Алексей Алексеевич – член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.
3. Карамова Арфеня Эдуардовна – кандидат медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.
4. Чикин Вадим Викторович – кандидат медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.
5. Знаменская Людмила Федоровна – доктор медицинских наук, профессор, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория клинических рекомендаций:

1. Врачи- дерматовенерологи;
2. Ординаторы и слушатели циклов повышения квалификации по специальности «Дерматовенерология».

Таблица П1- Уровни достоверности доказательств

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Порядок обновления клинических рекомендаций

Рекомендации в предварительной версии рецензируются независимыми экспертами. Комментарии, полученные от экспертов, систематизируются и обсуждаются членами рабочей группы. Вносимые в результате этого изменения в рекомендации или причины отказа от внесения изменений регистрируются.

Предварительная версия рекомендаций выставляется для обсуждения на сайте ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России для того, чтобы лица, не участвующие в разработке рекомендаций, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно анализируются членами рабочей группы.

Приложение А3. Связанные документы

Данные клинические рекомендации разработаны с учётом следующих нормативно-правовых документов:

1. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «дерматовенерология», утвержденный Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 924н от 15 ноября 2012 г.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

1. При необходимости проведения лечения сопутствующих заболеваний пеницилламином, пенициллинами и цефалоспоринами, каптоприлом и другими ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента; фуросемидом, аспирином и другими нестероидными противовоспалительными препаратами, нифедипином следует учитывать, что с их приемом может быть связано появление высыпаний буллезного пемфигоида.
2. При приеме системных глюкокортикостероидных препаратов необходим регулярный контроль артериального давления, показателей общего анализа крови, биохимического анализа крови (уровень глюкозы в крови, водно-электролитный баланс). Следует учитывать, что преднизолон и другие глюкокортикостероидные препараты могут снижать устойчивость к инфекции, в связи с этим необходимо избегать переохлаждений.
3. Лечение метотрексатом, циклофосфамидом, микофенолата мофетилом должно проводиться под наблюдением врача.