Лимфомы у взрослых: Гепатиты В и С. Клинические рекомендации.

Статьи

Клинические рекомендации

Лимфомы у взрослых: Гепатиты В и С

МКБ 10: С81, С82, С83, С84, С85

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 2 года)

ID: КР128

URL:

Профессиональные ассоциации:

Национальное гематологическое общество
Российское профессиональное общество онкогематологов

Утверждены

на XIII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» в 2016.

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Ключевые слова

Лимфома
Вирусный гепатит В
Вирусный гепатит С
Диагностика
Химиотерапия
Иммунохимиотерапия
Лечение

Список сокращений

АН - аналоги нуклеоз(т)идов

ВДХТ – высокодозная химиотерапия

ЛКМЗ – лимфома из клеток маргинальной зоны\

НХЛ – неходжскинские лимфомы

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

HCV-вирусный гепатит С

Термины и определения

Доказательная медицина – подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности, а такие доказательства подвергаются поиску, сравнению, обобщению и широкому распространению для использования в интересах пациентов.

Заболевание – возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма.

Инструментальная диагностика – диагностика с использованием для обследования больного различных приборов, аппаратов и инструментов.

Лабораторная диагностика – совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.

Уровень достоверности доказательств – положение, истинность которого должна быть доказана аргументом, или опровергнута антитезисом.

Хирургическое вмешательство – инвазивная процедура, может использоваться в целях диагностики и\или как метод лечения заболевания.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Вирусные гепатиты В и С могут быть ассоциированы с большинством видов лимфом (диффузной В-крупноклкточной лимфомой, фолликулярной лимфомой, лимфомой из клеток маргинальной зоны, хроническим лимфолейкозом и др.).

Реактивация вирусного гепатита, индуцированная химиотерапией, наблюдается значительно чаще при инфицировании вирусом гепатита В, редко встречается при HCV-инфекции.

1.2 Этиология и патогенез

Патогенетические механизмы лимфогенеза разные. К ним относятся:

хроническая антигенная стимуляции В-лимфоцита,
взаимодействие через поверхность иммуноглобулина с родственным антигеном HCV.

Также в патогенезе участвует белок Е2, вирусы гепатита С, которые имеют высокое родство к СТ81 и рецепторам низкой плотности. Связывание белка Е2 с СТ81 вызывают различные изменения в В-лимфоците, активируя патогенный каскад реакций.

1.3 Эпидемиология

В мире насчитывается 350-400 миллионов человек, которые хронически инфицированы вирусом гепатита В, и ежегодно около 1 млн человек умирают от связанных с вирусом гепатита В инфекций. Распространенность гепатита С в разных странах колеблется от 0,1-. Около 150 млн человек хронически инфицированы вирусом гепатита С, и ежегодно более 350 тыс. человек умирают от связанной с гепатитом С патологии печени.

Распространенность вирусного гепатита у гематологических больных тоже колеблется от 0,5-. Международной группой Интерлиф, которая базируется в Европе, в Северной Америке и Австралии, было сделано контролируемое исследование, и было показано, что в группе с неходжкинскими лимфомами инфицированность вирусным гепатитом С выше, чем в контрольной группе.

1.4 Кодирование по МКБ 10

С81 – болезнь Ходжкина

С82 – фолликулярная(нодулярная) неходжкинская лимфома

С83 – Мелкоклеточная (диффузная) лимфома

С84- периферические и кожные Т-клеточные лимфомы

С85- другие и неуточненные типы неходжкинских лимфом

1.5 Классификация

В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) В-лимфоцитов:

Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов (лимфоцитарная лимфома)

В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

Лимфома маргинальной зоны селезенки (+/-ворсинчатые лимфоциты)

Волосатоклеточный лейкоз

Лимфоплазмоцитарная лимфома

Болезни тяжелых цепей

Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома

Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа

Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В-лимфоциты)

Фолликулярная лимфома

Лимфома из клеток мантийной зоны

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома

Первичная лимфома экссудатов

Лимфома/лейкоз Беркитта

Т- и ЕК-клеточные опухоли из клеток-предшественников Т-лимфоцитов:

Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (Т-клеточный острый

лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников)

Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) Т-лимфоцитов

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

Т-клеточный лейкоз из больших гранулосодержащих лимфоцитов

Агрессивный ЕК-клеточный лейкоз

Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (HTLV-1)

Экстранодальная ЕK-/T-клеточная лимфома, назальный тип

Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома

Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки

Грибовидный микоз/синдром Сезари

Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т-/0-клеточная, с первичным поражением кожи

Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т-/0-клеточная, с первичным системным поражением

1.6 Клинические признаки

Обычно лимфомы проявляются стойким безболезненным увеличением периферических лимфоузлов. Часто имеются B-симптомы— лихорадка, ночные поты, потерю массы тела более 10% за последние полгода. Возможно появление жалоб утомляемость и зуд. Первые симптомы лимфом могут быть связаны с поражением лимфоузлов грудной или брюшной полости, а также с экстранодальным ростом опухоли. Если первичный очаг располагается в средостении, больные чаще всего жалуются на постоянный кашель и неприятные ощущения в груди. Изредка при обращении выявляют синдром верхней полой вены. Иногда поражение лимфоузлов средостения протекает бессимптомно и обнаруживается только при рентгенографии грудной клетки. Поражение забрюшинных, брыжеечных и тазовых лимфоузлов наблюдается при очень многих лимфомах. До тех пор, пока лимфоузлы этих локализаций не достигнут гигантских размеров или не вызовут сдавление полых органов, заболевание может протекать бессимптомно. Поражение лимфоузлов брюшной полости, а также значительная спленомегалия проявляются постоянными болями в животе, чувством тяжести в животе и чувством распирания в животе, быстрым насыщением. Возможны кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение и даже перфорация. Симптомы, вызванные экстранодальным ростом опухоли, особенно характерны для некоторых лимфом высокой степени злокачественности. Изредка первые симптомы заболевания бывают обусловлены анемией. Лимфомы высокой степени злокачественности могут проявляться сыпью, объемным образованием яичка, поражением костей, сдавлением спинного мозга, изредка диффузной опухолевой инфильтрацией мозговых оболочек. Поражение печени при лимфомах встречается часто, но редко бывает массивным и клинически проявляется далеко не всегда. Спленомегалия наблюдается более чем у 50 % пациентов.

Клиническая картина при вирусных гепатитах может быть разнообразной и зависит от активности воспалительного процесса в печени и длительности заболевания. В начале заболевания чаще появляются слабость, утомляемость, усиливающиеся при физических нагрузках, раздражительность, нарушение сна и настроения. Возникает головная боль, головокружения, потливость, длительное невысокое увеличение температуры тела.

Диспепсический синдром характеризуется жалобами на чувство тяжести и неприятные ощущения в области печени, тошноту, отрыжку, боли в животе, вздутие живота и метеоризм. Некоторые пациенты жалуются на плохой аппетит и непереносимость жирных блюд. Желтуха возникает еще у меньшего числа больных и не бывает интенсивной, чаще всего встречается легкая желтушность белковой оболочки глаз. Примерно, у половины пациентов возникает геморрагический синдром. Он проявляется кожными точечными кровоизлияниями на лице, туловище, легкостью возникновения синяков, частыми носовыми кровотечениями. В крови обнаруживаются нарушения в свертывающей системе.

У двух третей пациентов обнаруживают так называемые «печеночные знаки». Это телеангиоэктазии, которые имеют вид сосудистых звездочек размером от одного до 10 мм. Это капилляриты – расширенные мелкие сосуды – капилляры. Чаще они возникаю на щеках и спине. Может возникнуть расширение вен в области грудной клетки. И это пальмарная эритема – покраснение внутренних поверхностей кистей рук – «печеночные ладони». Ладонные поверхности кистей и стоп пациента покрыты мелкими розовыми пятнышками. Печень увеличена и уплотнена, иногда болезненна. У некоторых пациентов увеличение печени может быть единственным признаком заболевания. Часто обнаруживается и увеличенная селезенка.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Рекомендуется при сборе анамнеза заболевания выяснять следующее:[1-4].

Наличие бессимптомного увеличения лимфоузлов любой локализации.
Наличие жалоб, связанных с вовлечением слизистых оболочек глаза, желудочно-кишечного тракта – боль, локальный отек, дисфагия.
Наличие жалобы на слабость, потливость, потерю веса.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)

2.2 Физикальное обследование

Рекомендуется:

Проведение пальпации всех групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, осмотр миндалин и полости рта, конъюнктивы глаз.
Определение наличия В-симптомов.
Определение статуса по ECOG (0-4)[1,3,4].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)

2.3 Лабораторная диагностика

Рекомендуется для диагностики лимфом, ассоциированных с вирусными гепатитами проведение обязательных лабораторных тестов.[1, 3, 4-5].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: получение максимального количества данных способствует правильной диагностике лимфом, ассоциированных с вирусными гепатитами.

Рекомендуется общий (клинический) анализ крови [1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1++)

Комментарии: развернутый клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов.

Рекомендуется биохимический анализ крови.[1, 3, 4-5].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1++)

Комментарий: включает обязательное определение следующих параметров - ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, электролиты, кальций.

Рекомендуется выполнить общий анализ мочи [1, 3, 4-5].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Рекомендуется коагулограмма. [1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств –1++).

Рекомендуется исследование крови на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), антител к вирусам гепатитов В и С и проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на эти вирусы. [1, 3, 4-5].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарий: Для более точной диагностики вирусного гепатита, связанных с ним заболеваний и проведения их лечения рекомендуется консультация инфекциониста\гепатолога. Больным вирусными гепатитами, получающим ПХТ, помимо плановых обследований, предусмотренных протоколом лечения лимфопролиферативных заболеваний, должны проводиться плановые обследования, предусмотренные протоколами лечения больных вирусными геаптитами.

Рекомендуется количественный иммунохимический анализ крови.[1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Комментарии: для исключения моноклональной секреции.

Рекомендуется выполнить определение группы крови, резус-фактора [1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: определение группы крови обязательно всем больным для подбора компонентов крови для переливания при развитии панцитопении.

Рекомендуется цитологическое и гистологическое исследование костного мозга.[1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1++)

Рекомендуется выполнение биопсии лимфоузла или очага поражения с морфологическим (цитологическим и гистологическим) исследованием.[1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1++)

Комментарии: диагноз лимфомы устанавливают только на основании морфологического исследования биоптата. Морфологическое исследование проводится с помощью гистологического и иммуногистохимического методов. В части случаев необходимо проведение цитологического, молекулярно-биологических и генетических тестов. Одно цитологическое исследование пунктатов или мазков-отпечатков лимфатических узлов или других опухолевых очагов не является достаточным основанием для нозологической верификации лимфом. В исключительных случаях (локализация опухоли в труднодоступных анатомических зонах) объектом исследования может быть тканевой материал, полученный с помощью «пистолетной» («кор»-) биопсии.

Рекомендуется гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. [1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1++)

Комментарии: Морфологическое исследование пунктата костного мозга (стернального или др.) не заменяет гистологическое исследование трепанобиоптата.

Рекомендуется при наличии лимфоцитоза выполнение иммунофенотипирования (ИФТ) методом проточной цитометрии.[1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1++)

Комментарии: выполнение ИФТ обязательно при наличии лимфоцитоза в общем анализе крови (независимо от числа лейкоцитов), или в миелограмме, а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях. Выполнение ИФТ позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Материалом для ИФТ могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, бронхоальвеолярного смыва, ликвора, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т.д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов.

Рекомендуется обязательное выполнение иммуногистохимического исследования биоптата опухоли [1, 3, 4-5].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Рекомендуется проведение биопсии дополнительных очагов поражения.[1, 3, 4-5].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Комментарии: при определении стадии опухолевого процесса может потребоваться биопсия других очагов поражения, если нельзя исключить их опухолевую природу другими способами.

Рекомендуется выполнение повторной биопсии и морфологического исследования пораженных лимфатических узлов или очагов, расположенных экстранодально при рецидиве или прогрессировании заболевания. [1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1++)

Комментарии: повторная биопсия позволит уточнить морологический вариант рецидива/прогрессии, исключить неопухолевое поражение (например, туберкулез, грибковая инвазия, вторая опухоль). Повторная биопсия также показана при наличии резидуальных очагов для подтверждения ремиссии.

Рекомендуется повторная аспирация и трепанобиопсия костного мозга для плановой оценки результатов лечения (при исходном поражении костного мозга) и при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки (вне зависимости от наличия исходного поражения).[1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1++)

Комментарии: аспират костного мозга может быть информативен для оценки регенерации и диспластических изменений миелопоэза. У больных с поражением костного мозга цитологическое исследование пунктата для оценки изменений объема опухолевой инфильтрации не всегда информативно.

2.4 Инструментальная диагностика

Рекомендуется выполнить КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) [3,4].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Рекомендуется выполнить рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях (при невозможности выполнения КТ)[3,4].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендуется выполнение УЗИ периферических лимфатических, внутрибрюшных и забрюшинных узлов и органов брюшной полости [3,4].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Рекомендуется выполнение ЭКГ и Эхо-КГ [3,4].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Рекомендуется выполнение эндоскопического исследования желудка [3,4].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Рекомендуется выполнение эндоскопического исследования кишечника [3,4].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Комментарии: позволяют исключить наличие других очагов опухоли.

2.5 Дополнительные исследования, консультации специалистов

При наличии показаний могут выполняться дополнительные методы исследования:

Рекомендуется консультация гепатолога\инфекциониста для более точной диагностики вирусного гепатита, связанных с ним заболеваний и проведения их лечения.[1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Рекомендуется выполнение рентгенографии костей скелета, сцинтиграфия костей скелета. [1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Комментарии: при необходимости исключения поражения костей

Рекомендуется выполнение КТ или МРТ головного мозга[1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Комментарии: при необходимости исключения поражения центральной нервной системы.

Рекомендуется выполнение ПЭТ [1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарии: при невозможности определения очагов поражения иным методом

Рекомендуется консультация гинеколога (у женщин)[1, 3, 4-5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Рекомендуется консультация смежных специалистов при показаниях (исключение туберкулеза, оказание ЛОР-пособия и т.п.)[1, 3, 4-5].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

3. Лечение

3.1 Лечение НХЛ у больных хроническим гепатитом С

Рекомендуется проведение только противовирусной терапии у больных лимфомой маргинальной зоны селезенки, ассоциированной с гепатитом С.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3++)

Комментарий: у пациентов с выявленными антителами к HCV, следует определять количественное содержание HCV РНК методом ПЦР, хотя нет данных о связи между вирусной нагрузкой и исходом лечения НХЛ. У пациентов с хроническим гепатитом С (HСV РНК+ в крови) перед началом химиотерапии необходимо определить тяжесть поражения печени (оценить активность печеночного процесса и стадию фиброза), а также исключить другие причины поражения печени.

В этой группе больных в качестве индукционной терапии может быть назначен интерферон-? без добавления химиотерапии. В настоящее время основу лечения хронического гепатита С составляют препараты прямого противовирусного действия (ингибиторы протеазы и полимеразы HCV), которые отличаются высокой эффективностью (в пределах 90-95%), хорошим профилем безопасности, удобным режимом дозирования (как правило, 1-2 таблетки в сутки в течение 12 недель). Уже отмечен опыт их успешного применения у больных лимфомой, в том числе, ассоциированной с HCV.[5, 6]

Рекомендуется проводить терапию больных другими вариантами НХЛ, инфицированных HCV, в соответствии с рекомендациями по лечению соответствующего варианта лимфомы. При необходимости, возможно проведение иммунохимиотерапии. [5-8, 10]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарий: Противовирусное лечение необходимо назначить одновременно или после завершения программы лечения лимфомы.Существуют данные, что у больных, инфицированных HCV и получающих иммунохимиотерапию, повышен риск печеночной токсичности. Кроме того, противоопухолевое лечение может привести к активации гепатита. В связи с этим при проведении химиотерапии показано строгое мониторирование функционального состояния печени, а также регулярное исследование количественного содержания HCV РНК с помощью ПЦР для контроля вирусной нагрузки. Мониторинг биохимических показателей крови и вирусной нагрузки необходимо продолжать в течение 6 месяцев после завершения противоопухолевого лечения, т.к. одним из важных факторов реактивации гепатита может быть восстановление иммунной системы.

Больным хроническим гепатитом С не противопоказана трансплантация костного мозга, однако она может быть ассоциирована с более высокой частотой развития венозных тромбозов, особенно у больных циррозом печени. После проведения трансплантации у больных с хроническим гепатитом С увеличивается риск развития цирроза печени. В то же время наличие высокоэффективных и безопасных схем лечения хронического гепатита С значительно снижает остроту и актуальность этой проблемы.

3.2 Лечение НХЛ у больных хроническим гепатитом В

Реактивация гепатита В встречается у больных, получающих химиотерапию, особенно при использовании ритуксимаба. Результатом реактивации гепатита В могут быть развитие фульминантной печеночной недостаточности и смерть больного. Медиана времени до реактивации гепатита В после начала применения ритуксимаба составляет 4 месяца. По данным проспективных исследований, у HBsAg-позитивных больных, получающих химиотерапию, реактивация гепатита развивается в 67% случаев. При применении ритуксимаба, а также ВДХТ с ауто-ТГСК риск реактивации гепатита увеличивается. Другими факторами риска реактивации гепатита В являются молодой возраст, мужской пол, высокая вирусная нагрузка до начала лечения и продолжительная иммуносупрессия.

Реактивация гепатита B характеризуется выявлением и/или повышением в сыворотке крови уровня HBV ДНК с последующим (спустя 1-11 месяцев) увеличением АЛТ, отражающим острое повреждение печени. У части пациентов отмечается бессимптомное течение реактивации гепатита. Мониторинг уровня HBV ДНК в сыворотке крови необходимо проводить с помощью ПЦР не менее 1 раза в месяц. Диагностическими критериями реактивации гепатита В являются: пятикратное повышение АЛТ в сыворотке крови или повышение АЛТ в три раза от первоначального уровня; повышение уровня HBV ДНК сыворотки крови более чем на 1 log копий/мл от исходного уровня; увеличение вирусной нагрузки свыше 6 log копий/мл; выявление HBV ДНК у больных с позитивным HBsAg при ее отрицательном значении до начала химиотерапии или выявление HBsAg и HBV ДНК у больных с положительными маркерами anti-HBc, anti-HBe и/или anti-HBs. Увеличение вирусной нагрузки HBV ДНК в крови предшествует росту АЛТ в среднем на 3-4 недели.

Таким образом, количественная оценка HBV ДНК и уровня АЛТ в динамике являются ключевыми в диагностике и мониторинге реактивации HBV-инфекции.

В онкогематологической практике наиболее часто реактивация вируса обусловлена

восстановлением иммунной системы пациента после отмены химиотерапии. При этом в течение нескольких недель или даже месяцев у большинства больных наблюдается обострение гепатита В вследствие усиленного лизиса гепатоцитов, инфицированных вирусом гепатита В. Эта стадия характеризуется нарастанием цитолиза, в ткани печени развиваются массивные некрозы, при тяжелом течении могут развиваться желтуха и, другие признаки декомпенсации заболевания печени (печеночная недостаточность, коагулопатия и печеночная кома).

Факторы риска реактивации HBV-инфекции у онкогематологических больных определяются вариантом злокачественного заболевания (чаще всего при лимфоме), стадией В-клеточной лимфомы, схемой проводимой химиотерапией, а также состоянием вирусной инфекции. Установлено, что исходно высокая виремия (HBV ДНК> 105 МЕ/мл) и наличие HBeAg является важными факторами риска реактивации HBV.В тоже время, даже у пациентом с признаками «перенесенной» или латентной HBV-инфекции (отсутствие HBsAg и наличие anti-HBs и/или anti-HBc) возможна реактивация гепатита В при высокодозной химиотерапии, включающей ритуксимаб. При этом отмечается реверсия anti-HBs в HBsAg и появление HBV ДНК. Среди всех опубликованных наблюдений реактивация HBV инфекции у больных лимфомой при лечении ритуксимабом отмечалась в 39% случаев, смертность от печеночной недостаточности составила 52%.

Рекомендуется перед началом лечения всем больным, которым планируется химиотерапия с ритуксимабом или ВДХТ, выполнить исследование HBsAg и antiHBc.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарии: В случае выявления одного из маркеров HBV следует провести количественное исследование HBV ДНК с помощью ПЦР для определения вирусной нагрузки. При проведении химиотерапии необходим мониторинг вирусной нагрузки и АЛТ каждые 3 месяца. При реактивации гепатита В рекомендуется исследовать HBV ДНК и АЛТ ежемесячно. В случае, если после назначения противовирусной терапии вирусная нагрузка не уменьшается, показана консультация гепатолога.[9, 11, 13]

Рекомендуется больным, не имеющих маркеров HBV (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs) в крови, в связи с отсутствием времени для полноценной вакцинации в режиме 0-1-6 месяцев вакцинация двумя дозами с интервалом в 4 недели, а третью дозу вводить через несколько месяцев после окончания химиотерапии.[9, 11, 13]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарий: успех данного режима вакцинации отмечается у 57% больных с гематологическими злокачественными заболеваниями и у 15-68% больных, которым проводится ТГСК. В дальнейшем рекомендован обязательный контроль количества anti-HBs через год после вакцинации и ежегодно в течение 5 лет наблюдения. Основная профилактика HBV реактивации заключается в вакцинации против гепатита В серонегативных больных со злокачественными опухолями.

Рекомендуется всем больным лимфомой с наличием HBsAg в крови необходима превентивная противовирусная терапия как можно раньше (перед началом иммунохимиотерапии), вне зависимости от наличия HBV ДНК в крови, и соответствующий мониторинг (АЛТ/АСТ, HBV ДНК качественный и/или количественный 1 раз в 3 мес.).[14, 17]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарий: в большом количестве клинических исследований было показано, что профилактическое назначение противовирусной терапии значительно снижает риск реактивации гепатита В, печеночной недостаточности и смерти от гепатита В.

У пациентов без HBsAg с наличием anti-HBs и/или anti-HBc необходим регулярный мониторинг печеночных показателей, а также анализ на HBsAg (для раннего выявления возможной реверсии HBsAg) с интервалом не реже 1 раза в 3 мес. При появлении признаков реактивации гепатита В (обнаружение HBsAg, появление ДНК HBV и повышение активности АЛТ/АСТ) назначается противовирусная терапия. В случае использования ритуксимаба или аналогичных по механизму препаратов (угнетающих B-лимфоциты) рекомендуется превентивная противовирусная терапия и соответствующий мониторинг.

Рекомендуется проводить профилактическое лечение аналогами нуклеоз(т)идов АН в течение всего периода химиотерапии, независимо от уровня вирусной нагрузки, и еще 6-12 месяцев после ее окончания. Длительность терапии АН определяется вариантом онкологического заболевания, длительностью химиотерапии, степенью иммуносупрессии и может быть продолжительной. [23, 25, 26]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+)

Комментарий: Высокий риск развития резистентности к проводимой терапии ламивудином обусловливает дифференцированный подход к назначению противовирусных препаратов у больных лимфомой и положительными маркерами HBV инфекции.

Ламивудин (100 мг/сут) оправдан (из-за более низкой стоимости) в случае предполагаемого короткого курса химиотерапии (не более 6-12 мес.) и исходно низкой вирусной нагрузке (HBV ДНК <2000 МЕ/мл). Пациентам с высокой вирусной нагрузкой (> 2000 МЕ/мл), которым планируется длительная химиотерапия и повторные курсы лечения, должны назначаться более мощные противовирусные препараты с высоким барьером развития резистентности, т.е. энтекавир (0,5 мг/сут) или тенофовир (300 мг/сут).

4. Реабилитация

Рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить избыточную инсоляцию и тепловые физиопроцедуры.[3,4]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: Специальных методов реабилитации при лимфомах, ассоциированных с вирусными гепатитами, не существует. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Методов профилактики лимфомах, ассоциированных с вирусными гепатитами, в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор, ведущий к развитию заболевания.

Диспансерное наблюдение гематологом или онкологом осуществляется в период лечения и после достижения ремиссии лимфомы.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Ошибки и необоснованные назначения

Не рекомендуется выполнение пункции лимфоузла (очага поражения)[3,4]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: диагноз лимфомы не может быть установлен по пунктату, без полноценного гистологического и гистохимического исследования.

6.2 Лимфомы и беременность

Рекомендуется со всеми больными детородного возраста обоих полов обсуждать вопрос о возможности криоконсервации спермы или ткани яичника перед началом терапии. [3,4]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: химиотерапия и облучение области таза могут привести к необратимой стерильности пациента

Рекомендуется с женщинами детородного возраста обсуждать вопрос о необходимости гормональной защиты от беременности, а также о методах возможной гормональной защиты яичников при проведении интенсивных программ лечения.[3,4]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

6.3 Прогноз

Прогноз зависит от вида лимфом.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Выполнена биопсия тканей лимфоузла (очага поражения) и морфологическое (цитологическое) и иммуногистохимическое исследование	1++	А
2	Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый	1++	А
3	Выполнен биохимический анализ крови (исследование уровня общего белка, альбумина, мочевина, креатинина, мочевой кислоты, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансфераз, общего и прямого билирубина, холестерина, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, кальция, электролиты крови)	1++	А
4	Выполнены компьютерная тогмография или ультразвуковое исследование или магнитно-резонансная томография грудной полости и брюшной полости и малого таза и дополнительных очагов поражения	2	А
2	Выполнена трепанобиопсия и морфологическое (гистологическое) исследование препарата костного мозга	1+	А
6	Выполнена электрокардиография	2	А
	Выполнена коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза)	2	А

Список литературы

Cocco P, Piras G, Monne M, et al. Risk of malignant lymphoma following viral hepatitis infection. Int J Hematol. 2008;87(5):148-54
Gisbert JP, Garcia-Buey L, Pajares JM. Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: Systematic review and metaanalysis. Gastroenterology. 2003;125:1723-32
Сторожаков Г.И., Лепков С.В., Осканова Р.С., и соавт. Хронический вирусный гепатит С и лимфопролиферативные заболевания. Российский медицинский журнал. 2006;5:14-18
Idilman R, Colanntoni A, De Maria N, et al. Lymphoproliferative disorders in chronic hepatitis C. J Viral Hepat. 2004;11(4):302-9
Zignego AL, Giannini C, Ferri C, et al. Hepatitis C virus-related lymphoproliferative disorders: An overview. World J Gastroenterol. 2007;13(17):2467-78
Visco C, Arcaini L, Brusamolino E, et al. Distinctive natural history in hepatitis c virus positive diffuse large B-cell lymphoma: analysis of 156 patients from northern Italy. Ann Oncol. 2006;17: 1434-40
Besson C, Canioni D, Lepage E, et al. Characteristics and outcome of diffuse large B-cell lymphoma in hepatitis C virus-positive in LNH 93 and LNH 98 Groupe d’Etude des Lymphomas de l’Adulte programs. J Clin Oncol. 2006;24:953-60
Tomita N, Kodama F, Takabayashi M, et al. Clinical features and outcome in HCV-positive aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymph. 2003;44:1159-64
Yang SH, Kuo SH. Reactivation of hepatitis B virus during rituximab treatment of a patient with follicular lymphoma. Ann Hematol. 2008;87(4):325-7.
Szynglarewicz B, Matkowski R, Smorag Z, et al. Hepatitis C virus infection and locally advanced splenic marginal zone lymphoma. Pathol Oncol Res. 2007;13(4):382-4
Garcia M, Carranza ME. Primary splenic lymphoma and hepatitis B virus. An Med Intern. 2007;24(8):405-6
De Renzo A, Perna F, Persico M, et al. Excellent prognosis and prevalence of HCV infection of primary hepatic and splenic non Hodgkin’s lymphoma. Eur J Haematol. 2008;4:28-34
Vento S, Cainelli F, Longhi MS. Reactivation of replication of hepatitis B and C viruses after immunosuppressive therapy: an unresolved issue. The Lancet Oncology. 2002;3(6):333-340.
Coiffier B. Hepatitis B virus reactivation in patients receiving chemotherapy for cancer treatment: Role of Lamivudine prophylaxis. Cancer Invest. 2006;24:548-552
Visco C, Arcaini L, Brusamolino E, et al. Distinctive natural history inhepatitis C virus positive diffuse large B-cell lymphoma: Analysis of 156 patients from northern Italy. Ann Oncol. 2006;17:1434-1440
Vento S, Cainelli F, Mirandola F, et al. Fulminant hepatitis on withdrawal of chemotherapy in carriers of hepatitis C virus. Lancet. 1996;347:92-93
Tsutsumi Y, Kanamori H, Mori A, et al. Reactivation of hepatitis B virus with rituximab. Expert Opin Drug Saf. 2005;4:599-608
Aksoy S, Abali H, Kilickap S, et al. Accelerated hepatitis C virus replication with rituximab treatment in a non-Hodgkin’s lymphoma patient. Clin Lab Haematol. 2006;28:211-214
Ennishi D, Terui Y, Yokoyama M, et al. Monitoring serum hepatitis C virus (HCV) RNA in patients with HCV-infected CD20-positive B-cell lymphoma undergoing rituximab combination chemotherapy. Am J Hematol. 2008;83:59-62
Mele A, Pulsoni A, Bianco E, et al. Hepatitis C virus and B-cell non-Hodgkin lymphomas: An Italian multi- center case-control study. Blood. 2003;102:996-999
Hermine O, Lefrere F, Bronowicki JP, et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002;347:89-94
Мухин Н.А., Абдурахманов Д.Т., Лопаткина Т.Н. Реактивация хронической HBV-инфекции: основные причины, профилактика и лечение. Практикующий врач. 2004;1:2-5
Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия хронического гепатита В. Клиническая фармакология и терапия. 2004;13(1):13-18
Лопаткина Т.Н., Абдурахманов Д.Т., Волчкова Е.В., Танащук Е.Л. Энтекавир в лечении реактивации HBV – инфекции при химиотерапии В-клеточной лимфомы. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2012;5:66-74
Маевская М.В., Буеверов А.О. Энтекавир - новое в лечении больных хроническим гепатитом В. Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2007;2:1-6
Ferreira R, Carvalheiro J, Torres J, et al. Fatal Hepatitis B Reactivation Treated With Entecavir in an Isolated Anti-HBs Positive Lymphoma Patient: A Case Report and Literature Review. The Saudi J Gastroeterol. 2012;18(4):277-281
Lalazar G, Rund D, Shouval D. Screening, prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies. Br J Haematol. 2007;136:699-712
Lau JY, Lai CL, Lin HJ, et al. Fatal reactivation of chronic hepatitis B virus infection following withdraval of chemotherapy in lymphoma patients. Q J Med. 1989;73:911-917
Niitsu N, Hagiwara Y, Tanae K, et al. Prospective analysis of hepatitis B virus reactivation in patients with diffuse large B-cell lymphoma after rituximab combination chemotherapy. J Clin Oncol, 2010;28:5097-5100
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57:167-185

Приложение А1. Состав рабочей группы

Абдурахманов Джамал Тинович. Доктор медицинских наук, врач-гепатолог, профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова, Москва
Желудкова Ольга Григорьевна. Доктор медицинских наук, профессор, детский онколог высшей категории, главный научный сотрудник лаборатории комплексных методов лечения онкологических заболеваний у детей ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, г. Москва
Лопаткина Татьяна Николаевна. Кандидат медицинских наук, врач – терапевт, гастроэнтеролог, доцент кафедры терапии, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

Конфликт интересов: отсутствует

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Врачи-гематологи;
Врачи-онкологи.

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

Обзоры опубликованных мета-анализов;
Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

Консенсус экспертов;
Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.2,3).

В настоящих клинических рекомендациях в квадратных скобках приведены уровни доказательности рекомендаций, в соответствии со шкалами, разработанными Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO).

Таблица П1. Рейтинговая схема для оценки уровня достоверности доказательств

Уровни достоверности доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ
1-	Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3	Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)
4	Мнение экспертов

Таблица П2. Рейтинговая схема для оценки убедительности рекомендаций

Уровни убедительности рекомендаций	Описание
A	Рекомендации основаны: по меньшей мере, на одном мета-анализе, систематическом обзоре или РКИ, оцененных как 1++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих устойчивость результатов или группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 1+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов
B	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 1++ или 1+
C	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2++
D	Рекомендации основаны на доказательствах уровня 3 или 4 или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2+

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

Внешняя экспертная оценка;
Внутренняя экспертная оценка.

Описание методики валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами. Проект клинических рекомендаций был рассмотрен на совещаниях рабочей группы в 2015-2016 гг., на Форуме экспертов по вопросам диагностики и лечения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний «Лимфорум», ежегодной Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», а также III Конгресса гематологов России.

Окончательная редакция:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

Клинические рекомендации утверждены на XIII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» в 2016.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Лимфомы и вирусный гепатит С.

Лимфомы и вирусный гепатит В

Приложение В. Информация для пациентов

Что такое лимфома?

Это опухолевое заболевание лимфатической ткани. Как правило, первым симптомом лимфомы является значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками. Иногда, вследствие давления со стороны увеличенных печени, селезенки и лимфатических узлов, возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, распирающие боли в нижней части спины, ощущение давления в лице или на шее

Как подтвердить, что у Вас лимфома?

Основным анализом, позволяющим подтвердить диагноз лимфомы, является микроскопическое исследование образца лимфоидной ткани, полученной при биопсии (хирургическом удалении лимфатического узла или кусочка ткани пораженного органа). Эта ткань направляется на морфологическое исследование к врачу-патоморфологу, главной задачей которого является определить: "Есть ли в изучаемой ткани опухолевые (лимфомные) клетки?" Если врач находит опухолевые клетки в изучаемом гистологическом препарате, то следующий вопрос, который он должен решить: " С каким видом лимфомы мы имеем дело?" Для этого проводится иммуногистохимическое и цитогенетическое исследования.

Какое медицинское обследование необходимо перед началом лечения?

Подробный рассказ о том, какие симптомы заболевания появились и когда.

Развернутый клинический, биохимический и ииммунохимический анализ крови.

Если у Вас повышено содержание лейкоцитов – иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови.

КТ или ПЭТ\КТ, УЗИ для определения всех очагов опухолевого поражения.

Исследование костного мозга и люмбальной жидкости.

ЭКГ, ЭХО кардиография для выявления заболеваний сердца.

Консультация инфекциониста\гепатолога

Тест на беременность.

Консультация репродуктолога если вы хотите иметь детей после окончания терапии.

Для более точной диагностики вирусного гепатита, связанных с ней заболеваний и проведения их лечения рекомендуется консультация инфекциониста (гепатолога).

Нуждаетесь ли вы сейчас в лечении?

Редко лимфома не требует немедленного начала терапии, когда объем поражения очень мал, нет признаков быстрого роста опухоли, отсутствуют симптомы интоксикации.

10 октября 2016 г.

Лимфомы у взрослых: Гепатиты В и С. Клинические рекомендации.