Дабигатрана этексилат Полисан 150 мг - инструкция по применению

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Дабигатрана этексилат Полисан, 150 мг, капсулы

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: дабигатрана этексилат.

Каждая капсула содержит 150 мг дабигатрана этексилата (в виде дабигатрана этексилата
мезилата).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Капсулы.

Продолговатые капсулы, размер 0. Крышечка непрозрачная, светло-синего цвета; корпус
непрозрачный, белого или почти белого цвета.

Содержимое капсул - пеллеты от светло-желтого до желтого цвета.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой
  смертности у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет) с неклапанной фибрилляцией
  предсердий и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или
  транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст >75 лет, хроническая сердечная
  недостаточность (≥ II функционального класса по классификации NYHA), сахарный
  диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт
  миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте);
• Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или
  тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов,
  вызываемых этими заболеваниями у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет).

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Таблица 1. Рекомендуемые дозы

Для показания: лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ)
и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов,
вызываемых этими заболеваниями - рекомендация по использованию дозы препарата
Дабигатрана этексилат Полисан 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) основана на
фармакокинетических и фармакодинамических данных, данные клинических исследований
отсутствуют.

Оценка функции почек до и во время терапии препаратом Дабигатрана этексилат
Полисан

Для всех пациентов, особенно у пожилых (>75 лет), поскольку почечная недостаточность
может быть частой в этой возрастной группе:

• Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями
  функции почек (КК (клиренс креатинина) <30 мл/мин), необходимо предварительно
  оценить клиренс креатинина;
• Функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о
  возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии,
  дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и
  т.п.).

Дополнительные требования для пациентов с легкой и умеренной почечной
недостаточностью и у пациентов старше 75 лет:

При терапии препаратом Дабигатрана этексилат Полисан почечная функция должна
оцениваться как минимум один раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации,
когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек
(например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных
лекарственных препаратов и т.п.).

В качестве метода оценки функции почек используется расчет КК по формуле Кокрофта-
Голта (Cockcroft-Gault method).

Длительность применения

Длительность применения препарата Дабигатрана этексилат Полисан для профилактики
инсульта при ФП, ТГВ и ТЭЛА приведена в Таблице 2.

Таблица 2. Длительность применения для профилактики инсульта при ФП и ТГВ/ТЭЛА.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу препарата Дабигатрана этексилат Полисан можно принять в том
случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более; если срок
составил менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Отмена препарата Дабигатрана этексилат Полисан

Лечение препаратом Дабигатрана этексилат Полисан не должно быть прекращено без
медицинской консультации. Пациенты должны быть проинструктированы обращаться к
лечащему врачу, если у них развиваются желудочно-кишечные симптомы, такие как
диспепсия.

Изменение антикоагулянтной терапии

• - Переход от применения препарата Дабигатрана этексилат Полисан к парентеральному
  применению антикоагулянтов

Парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 24 часа после приема
последней дозы препарата Дабигатрана этексилат Полисан (см. раздел 4.5).

• - Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата
  Дабигатрана этексилат Полисан

Первая доза препарата Дабигатрана этексилат Полисан назначается вместо отменяемого
антикоагулянта в интервале 0-2 часа перед временем введения его очередной дозы или
одновременно с прекращением в случае непрерывного введения (например, внутривенного
применения нефракционированного гепарина, НФГ).

• - Переход от применения препарата Дабигатрана этексилат Полисан к применению
  антагонистов витамина К

При КК >50 мл/мин прием антагонистов витамина К может быть начат за 3 дня, а при КК
>30-<50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Дабигатрана этексилат Полисан.

Поскольку дабигатрана этексилат может влиять на Международное Нормализованное
Отношение (МНО), МНО будет лучше отражать эффект антагонистов витамина К только
спустя не менее 2 дней после отмены препарата. До этого значения МНО должны быть
интерпретированы с осторожностью.

• - Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата Дабигатрана
  этексилат Полисан

Применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Дабигатрана
этексилат Полисан возможно при МНО <2,0.

Кардиоверсия

Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии
препаратом Дабигатрана этексилат Полисан.

Катетерная аблация при фибрилляции предсердий

Катетерная аблация может быть проведена у пациентов, применяющих препарат
Дабигатрана этексилат Полисан по 150 мг (1 капсула) 2 раза в сутки. Выполнение
катетерной аблации не требует перерыва в приеме препарата Дабигатрана этексилат
Полисан (см. раздел 5.1).

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым выполнено ЧКВ со
стентированием коронарных артерий, дабигатрана этексилат может применяться в
комбинации с антитромбоцитарными препаратами. Лечение дабигатрана этексилатом
может быть начато после достижения гемостаза (см. раздел 5.1).

Особые группы пациентов

Применение у пожилых пациентов

Принципы выбора дозы препарата у пожилых пациентов указаны в Таблице 1.

Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений

Пациентам с повышенным риском кровотечения показано тщательное клиническое
наблюдение (на предмет выявления признаков кровотечений или анемии) (см. разделы 4.4,
4.5 и 5). Решение о выборе дозы препарата принимается по усмотрению врача на основании
оценки потенциальной пользы и риска для пациентов (см. Таблицу 1). Оценка параметров
коагуляции (см. раздел 4.4) может помочь выявить пациентов с повышенным риском
кровотечения, вызванным чрезмерным воздействием дабигатрана. Если у пациентов с
высоким риском кровотечения выявлено чрезмерное воздействие дабигатрана,
рекомендуется уменьшить дозу до 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки). Когда
возникает клинически значимое кровотечение, лечение следует прервать.

У пациентов с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
может быть рассмотрено снижение дозы из-за повышенного риска желудочно-кишечного
кровотечения (см. Таблицу 1 и раздел 4.4).

Нарушение функции почек

Терапия препаратом Дабигатрана этексилат Полисан у пациентов с тяжелым нарушением
функции почек (КК <30 мл/мин) противопоказана (см. раздел 4.3).

Коррекции дозы не требуется у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-≤80
мл/мин). Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин)
рекомендуемая доза препарата Дабигатрана этексилат Полисан также составляет 300 мг (1
капсула по 150 мг 2 раза в сутки). Тем не менее, для пациентов с высоким риском
кровотечения может быть рассмотрена возможность снижения дозы препарата Дабигатрана
этексилат Полисан до 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) (см. разделы 4.4 и 5.1). У
пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое
наблюдение.

Одновременное применение препарата Дабигатрана этексилат Полисан с активными
ингибиторами P-гликопротеина (такими как амиодарон, хинидин, верапамил)

При одновременном применении амиодарона или хинидина коррекции дозы не требуется
(см. разделы 4.4, 4.5 и 5.2).

Снижение дозы рекомендуется для пациентов, которые одновременно получают верапамил
(см. Таблицу 1 и разделы 4.4 и 4.5). В этой ситуации препарат Дабигатрана этексилат
Полисан и верапамил следует принимать одновременно.

Влияние массы тела

В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не
требуется. Однако, за пациентами с массой тела менее 50 кг рекомендуется клиническое
наблюдение.

Дети

Препарат Дабигатрана этексилат Полисан противопоказан у детей в возрасте до 18 лет.

Способ применения

Капсулы следует принимать внутрь независимо от времени приема пищи, запивая стаканом
воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу.

4.3. Противопоказания

• Гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из
  вспомогательных веществ;
• Тяжелая степень почечной недостаточности (КК <30 мл/мин);
• Активное клинически значимое кровотечение;
• Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая
  геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии;
• Наличие состояний, при которых повышен риск больших кровотечений, в том числе:
  имеющиеся или недавние изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с
  высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга,
  недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция,
  недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-
  расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые
  аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые аномалии;
• Одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе,
  нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин,
  далтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных
  антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев
  перехода лечения с или на препарат Дабигатрана этексилат Полисан или в случае
  применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания
  центрального венозного или артериального катетера или при выполнении катетерной
  аблации при фибрилляции предсердий;
• Одновременное назначение мощных ингибиторов Р-гликопротеина: кетоконазола для
  системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;
• Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на
  выживаемость;
• Наличие протезированного клапана сердца, требующего назначения антикоагулянтной
  терапии;
• Беременность и период грудного вскармливания.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

С осторожностью

Таблица 3. Факторы риска, которые могут повышать риск кровотечения.

Риск развития кровотечений

Применение препарата Дабигатрана этексилат Полисан, также как и других
антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся
повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом Дабигатрана этексилат
Полисан возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение уровня
гемоглобина и/или гематокрита по невыясненным причинам, или снижение АД является
основанием для поиска источника кровотечения.

В ситуациях опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения, когда требуется
быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, доступен специфический
антагонист - препарат, содержащий идаруцизумаб (см. раздел 4.9).

В клинических исследованиях применение дабигатрана этексилата было связано с
повышением частоты больших ЖК кровотечений. Повышенный риск наблюдался у
пациентов пожилого возраста (>75 лет) при применении дабигатрана этексилата в дозе
150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска включают одновременное
применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, например, клопидогрела и АСК или
НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Тщательное клиническое наблюдение

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения или анемии рекомендуется
на протяжении всего периода лечения, особенно если присутствуют сразу несколько
факторов риска (см. раздел 4.4). Особую осторожность следует соблюдать, когда препарат
Дабигатрана этексилат Полисан назначается одновременно с верапамилом, амиодароном,
хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-гликопротеина) и в частности при
возникновении кровотечения, особенно у пациентов, имеющих легкое или умеренное
нарушение функции почек (см. раздел 4.5).

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения рекомендуется у пациентов,
одновременно получающих НПВП (см. раздел 4.5).

Прекращение приема препарата

При развитии острой почечной недостаточности прием препарата Дабигатрана этексилат
Полисан необходимо прекратить (см. также раздел 4.3).

При развитии тяжелого кровотечения лечение необходимо прекратить, начать поиск
источника кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического
антагониста - препарата, содержащего идаруцизумаб (см. раздел 4.9).

Снижение дозы

Снижение дозы должно рассматриваться или рекомендоваться, как описано в разделе 4.2.
Применение ингибиторов протонного насоса

Возможно назначение ингибиторов протонного насоса (ИПН) для профилактики ЖК
кровотечений.

Лабораторные показатели свертывания крови

Несмотря на то, что препарат Дабигатрана этексилат Полисан в целом не требует
регулярного антикоагулянтного мониторинга, измерение антикоагулянтного эффекта,
связанного с дабигатраном, может быть полезным для обнаружения чрезмерно высокой
экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Разведенное тромбиновое время (рТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и
активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) могут предоставить полезную
информацию, но их значения следует интерпретировать с осторожностью из-за
вариабельности результатов, полученных разными методами анализа. Значение
международного нормализованного отношения (МНО) является недостоверным у
пациентов, принимающих дабигатрана этексилат, и были описаны случаи
ложноположительного повышения МНО. Поэтому измерение МНО проводить не следует.

Таблица 4. Пороговые значения коагуляционных тестов в момент достижения
минимальной концентрации препарата в крови, которые могут быть ассоциированы с
повышенным риском кровотечений.

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта
Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта
может быть рассмотрено, если результаты измерения рТВ, ЭВС или аЧТВ у пациента не
превышают верхней границы нормы (ВГН) в соответствии с местным референсным
диапазоном.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Пациенты, которые принимают препарат Дабигатрана этексилат Полисан, имеют
повышенный риск кровотечения при выполнении хирургических или инвазивных
процедур. Выполнение хирургического вмешательства может потребовать временного
прекращения приема препарата Дабигатрана этексилат Полисан.

Проведение кардиоверсии не требует перерыва в приеме препарата Дабигатрана этексилат
Полисан. Выполнение катетерной аблации при фибрилляции предсердий у пациентов,
получающих препарат Дабигатрана этексилат Полисан в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза в
сутки, не требует перерыва в приеме препарата (см. раздел 4.2).

Следует проявлять осторожность при временном прекращении лечения для выполнения
хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Выведение
дабигатрана из организма у пациентов с почечной недостаточностью может происходить
дольше (см. раздел 5.2). Это следует учитывать при выполнении любых процедур. В таких
случаях коагуляционные тесты (см. раздел 5.1) могут помочь определить, сохраняются ли
нарушения гемостаза.

Экстренные хирургические вмешательства и процедуры

Препарат Дабигатрана этексилат Полисан следует временно отменить. Если для
выполнения вмешательства/процедуры требуется быстрое прекращение антикоагулянтного
эффекта, следует рассмотреть возможность введения специфического антагониста к
дабигатрану - препарата, содержащего идаруцизумаб.

Прекращение терапии дабигатраном подвергает пациентов тромботическому риску,
связанному с их основным заболеванием. Прием препарата Дабигатрана этексилат Полисан
может быть возобновлен через 24 часа после введения специфического антагониста к
дабигатрану - препарату, содержащему идаруцизумаб, при условии достижения полного
гемостаза и стабильного состояния пациента.

Срочные хирургические вмешательства/процедуры

Препарат Дабигатрана этексилат Полисан следует временно отменить. Срочное
хирургическое вмешательство или процедуру, при наличии такой возможности,
целесообразно выполнять не ранее, чем через 12 часов после последнего приема препарата
Дабигатрана этексилат Полисан. Если операция или процедура не может быть отложена, ее
выполнение у пациента, получающего дабигатран, может быть ассоциировано с
повышенным риском кровотечения. Этот риск кровотечения следует сопоставить со
срочностью вмешательства.

Плановые хирургические вмешательства

Если возможно, препарат Дабигатрана этексилат Полисан следует отменить по крайней
мере за 24 часа до выполнения инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с
повышенным риском кровотечения или при обширном хирургическом вмешательстве, где
может потребоваться полный гемостаз, следует рассмотреть возможность отмены
препарата Дабигатрана этексилат Полисан за 2-4 дня до хирургического вмешательства.

Таблица 5. Правила отмены препарата Дабигатрана этексилат Полисан перед инвазивными
или хирургическими процедурами.

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного

восстановления гемостаза.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного
использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового
кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата Дабигатрана этексилат
Полисан следует принимать не ранее, чем через 2 часа после удаления катетера. Необходим
контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые
могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.
Послеоперационная фаза

После инвазивной процедуры/хирургического вмешательства прием препарата
Дабигатрана этексилат Полисан следует возобновить/начать как можно быстрее, если это
позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз.

У пациентов с риском кровотечения или имеющих риск чрезмерной экспозиции препарата,
особенно у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин),
терапию следует проводить с осторожностью (см. раздел 5.1).

Пациенты с высоким риском хирургической смертности и внутренними факторами риска
тромбоэмболических осложнений

Данные по эффективности и безопасности дабигатрана этексилата в данной группе
пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Нарушение функции печени

Пациенты с повышением активности печеночных ферментов >2 ВГН были исключены из
основных клинических исследований. Опыта применения дабигатрана этексилата в этой
подгруппе пациентов нет. Нарушение функции печени или заболевание печени, которое,
как ожидается, может повлиять на выживаемость, является противопоказанием для
применения препарата Дабигатрана этексилат Полисан (см. раздел 4.3).

Взаимодействие с индукторами P-гликопротеина

Ожидается, что одновременное назначение индукторов P-гликопротеина приведет к
снижению концентраций дабигатрана в плазме крови, и их одновременного применения
следует избегать (см. разделы 4.5 и 5.2).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

У пациентов с антифосфолипидным синдромом (особенно при тройном положительном
результате на антифосфолипидные антитела) повышен риск тромбоэмболических событий.
Несмотря на то, что эффективность дабигатрана этексилата установлена для лечения и
профилактики венозной тромбоэмболии, она не была изучена конкретно в подгруппе
пациентов с антифосфолипидным синдромом.

Поэтому перед применением препарата Дабигатрана этексилат Полисан у пациентов с
антифосфолипидным синдромом рекомендуется тщательно рассмотреть все возможные
варианты лечения (включая стандартное лечение, такое как антагонистами витамина К).
Пациенты с активными злокачественными новообразованиями (ТГВ/ТЭЛА)

Эффективность и безопасность применения дабигатрана этексилата для лечения
ТГВ/ТЭЛА у пациентов с активными злокачественными новообразованиями не
установлены.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды
взаимодействия

Взаимодействия с белками-переносчиками

Дабигатрана этексилат является субстратом эффлюксного белка-переносчика
Р-гликопротеина. Ожидается, что одновременное назначение ингибиторов
Р-гликопротеина приводит к повышению концентраций дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иное, при одновременном применении дабигатрана и мощных ингибиторов
Р-гликопротеина необходимо тщательное клиническое наблюдение (в отношении
признаков кровотечения или анемии). При одновременном применении дабигатрана с
некоторыми ингибиторами Р-гликопротеина может потребоваться снижение дозы (см.
разделы 4.2, 4.3, 4.4 и 5.1).

Таблица 6. Взаимодействия с белками-переносчиками

Антикоагулянты и лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов
Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения
которых ограничен, и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном
применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как нефракционированный
гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина
(фондапаринукс, дезирудин), тромболитические лекарственные препараты и антагонисты
витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты (см. раздел 4.3), а также
лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов, такие как
антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и
сульфинпиразон (см. раздел 4.4).

На основании данных, собранных в исследовании III фазы RE-LY (см. раздел 5.1), было
отмечено, что сопутствующее использование других пероральных или парентеральных
антикоагулянтов увеличивает частоту больших кровотечений при лечении как дабигатрана
этексилатом, так и варфарином приблизительно в 2,5 раза, главным образом, при переводе
с одного антикоагулянта на другой (см. раздел 4.3). Кроме того, сопутствующее
применение антиагрегантов, АСК или клопидогрела приблизительно удваивало частоту
больших кровотечений при лечении как дабигатрана этексилатом, так и варфарином (см.
раздел 4.4).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости
центрального венозного или артериального катетера (см. раздел 4.3).

Таблица 7. Взаимодействия с антикоагулянтами и лекарственными средствами, которые
ингибируют агрегацию тромбоцитов.

Другие взаимодействия

Таблица 8. Другие взаимодействия

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и
дабигатрана

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не
оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому
взаимодействия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами не
ожидается.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют.
Потенциальный риск у человека неизвестен.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при
лечении препаратом Дабигатрана этексилат Полисан. При наступлении беременности
применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза
превышает возможный риск.
Лактация

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с
отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в
качестве меры предосторожности).

Фертильность

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на
фертильность или постнатальное развитие новорождённых.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с
механизмами

Влияние препарата Дабигатрана этексилат Полисан на способность управлять
транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами
деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты
психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что применение препарата
Дабигатрана этексилат Полисан может сопровождаться повышенным риском
кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов
деятельности.

4.8. Нежелательные реакции

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота нежелательных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в
виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1 000,
<1/100); редко (>1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (частота не может
быть оценена по доступным данным).

Таблица 9. Нежелательные реакции

* Данные нежелательные реакции не были зарегистрированы в клинических испытаниях
как нежелательные реакции (только побочные эффекты); следовательно, частота не может
быть рассчитана.

Расчет частоты нежелательных реакций основан на постмаркетинговом опыте.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с
целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза -риск»
лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых
подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные
системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского
экономического союза:

Российская Федерация

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., д. 2а

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в
здравоохранении»

Телефон: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by
rceth.by

Республика Казахстан

010000, г. Астана, р-н Байконыр, ул. А. Иманова, 13, БЦ «Нурсаулет 2»

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских
изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства
здравоохранения Республики Казахстан

Телефон: +7 (7172) 235-135

Электронная почта: farm@dari.kz

ndda.kz

4.9. Передозировка

Симптомы

Дозы препарата Дабигатрана этексилат Полисан, превышающие рекомендуемые, приводят
к повышению риска кровотечения у пациента.

Лечение

В случае подозрения на передозировку коагуляционные тесты могут помочь определить
риск кровотечения (см. разделы 4.4 и 5.1). Калиброванный количественный тест (рТВ) или
повторные измерения рТВ дают возможность прогнозировать время, когда будут
достигнуты определенные уровни дабигатрана (см. раздел 5.1), также в качестве
дополнительной меры можно начать диализ.

Чрезмерная антикоагуляция может потребовать временного прекращения лечения
препаратом Дабигатрана этексилат Полисан. Поскольку дабигатран в основном выводится
почками, следует поддерживать адекватный диурез. В связи с тем, что степень связывания
с белками плазмы крови низкая, дабигатран может выводиться с помощью диализа;
клинический опыт, демонстрирующий пользу применения диализа в клинических
исследованиях, ограничен (см. раздел 5.2).

Лечение кровотечений

В случае геморрагических осложнений лечение препаратом Дабигатрана этексилат
Полисан следует прекратить и установить источник кровотечения. В зависимости от
клинической ситуации следует использовать соответствующие поддерживающие методы
лечения, например, хирургический гемостаз или восстановление ОЦК, по решению врача.
Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтной активности,
существует специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана,
препарат, содержащий идаруцизумаб, введение которого позволяет нейтрализовать
антикоагулянтный эффект препарата Дабигатрана этексилат Полисан.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов факторов свертывания
крови (активированных или не активированных) или рекомбинантного фактора VIIa.
Имеются некоторые экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности их
применения для прекращения антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные
относительно их пользы в клинических ситуациях, а также относительно возможного риска
рикошетной тромбоэмболии очень ограничены. Результаты коагуляционных тестов могут
стать недостоверными после применения предлагаемых концентратов факторов
свертывания крови. Следует соблюдать осторожность при интерпретации этих тестов.

Также следует соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов при
наличии тромбоцитопении или применении антиагрегантных лекарственных средств
длительного действия. Все симптоматическое лечение проводят по решению врача.

В случае значительного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации
специалиста по гемостазу (при наличии данного специалиста).

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: антитромботические средства; прямые ингибиторы
тромбина

Код АТХ: B01AE07

Механизм действия

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической
активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь
дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и, путем
гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в
дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором
тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в
фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран
оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с
фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo
подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана
после внутривенного введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь.

Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и
выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное
частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и
тромбиновое время (ТВ).

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после эндопротезирования крупных
суставов

Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции
- эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, - подтвердили сохранение
параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатрана
этексилата через 1-4 часа после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг
или 220 мг 1 раз в сутки в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и
28-35 дней (на тазобедренном суставе), по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в
сутки, который применяли накануне и после операции.

Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при
применении 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки при
оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и
смертность от любых причин.

Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией
предсердий

При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией
предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий
было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза в сутки, не
уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных
тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было
отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений.
Применение более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в сутки) достоверно снижало
риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности,
внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином.
Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших
кровотечений по сравнению с варфарином.

Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной
точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных
тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших
кровотечений.

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана
этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших
дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с
пациентами, получавшими варфарин.

Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у
пациентов с фибрилляцией предсердий свидетельствует, что показатели эффективности и
безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам
рандомизированных исследований.

Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT
продемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной
или персистирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс
дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза в сутки, характеризуется меньшим
риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура
выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения
в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты,
системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.

Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI
продемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки,
либо в дозе 110 мг 2 раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у
пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное
вмешательство со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной
конечной точки (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в
сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с
клопидогрелом или тикагрелором и АСК. При этом в отношении комбинированной
конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события
(инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии), либо незапланированную
реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат
(обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по
эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в
сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК.

Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердца

В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у
пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом
(недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3-х месяцев назад), было
выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений
(преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана
этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном
характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым
дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической
замены клапанов сердца.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии
(ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА,
которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней,
подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в сутки, не
уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего
симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими
заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших
дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов,
получавших варфарин.

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ, во всех
лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени

В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения
показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат,
со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В
исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей
функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с
применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии
легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже
получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее
продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в
сутки не уступало лечебному эффекту варфарина (p=0,0135). У пациентов, получавших
дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов,
получавших варфарин.

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших
в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран
превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического
ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за
период лечения составило 92% (p<0,0001).

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех
лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени

В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения
показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат,
со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В
исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей
функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с
применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

5.2. Фармакокинетические свойства

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в
дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства
дабигатрана этексилата с помощью катализируемого эстеразой гидролиза до действующего
вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная
биодоступность дабигатрана после приема внутрь препарата дабигатрана этексилата
составляла приблизительно 6,5%.

После приема внутрь препарата дабигатрана этексилата у здоровых добровольцев
фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым
увеличением плазменных концентраций с достижением Cmax в течение 0,5 и 2,0 часов после
приема препарата.

Абсорбция

Исследование, в котором оценивали всасывание дабигатрана этексилата в
послеоперационном периоде через 1-3 часа после хирургического вмешательства, показало
относительно низкую скорость всасывания по сравнению с всасыванием у здоровых
добровольцев, AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления
высокого пика концентрации в плазме. Сmax в плазме крови достигается через 6 часов после
применения препарата в послеоперационном периоде за счет влияния таких
сопутствующих факторов, как анестезия, парез ЖКТ и выполнение хирургического
вмешательства независимо от лекарственной формы препарата. Дальнейшее исследование
показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день
хирургического вмешательства. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит
быстро, с достижением Сmax в плазме крови через 2 часа после приема препарата.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время
достижения Сmax в плазме крови на 2 часа.

Cmax и AUC были пропорциональны дозе.

При пероральном приеме пеллет без гидроксипропилметилцеллюлозной (ГПМЦ) оболочки
капсулы, биодоступность может возрастать на 75% после однократного приема и на 37% в
равновесном состоянии по сравнению с биодоступностью при применении референсной
капсульной лекарственной формы. Поэтому следует всегда сохранять целостность капсул
из ГПМЦ при клиническом применении для предотвращения случайного повышения
биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел 4.2).

Распределение

Наблюдалась низкая (34-35%), независимая от концентрации степень связывания
дабигатрана с белками плазмы крови. Объем распределения дабигатрана составляет
60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на
умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация

Метаболизм и экскреция дабигатрана были изучены после однократного внутривенного
введения меченого радиоактивным изотопом дабигатрана здоровым добровольцам
мужского пола. После внутривенного введения меченый радиоактивным изотопом
дабигатран выводился главным образом почками (85%). Экскреция через ЖКТ составила
6% введенной дозы. Установлено, что через 168 часов после введения меченого
радиоактивного препарата 88-94% его дозы выводится из организма.

Дабигатран подвергается конъюгированию с образованием фармакологически активных
ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-

ацилглюкуронид, каждый из которых составляет менее 10% общего содержания
дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с
помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в
основном в неизмененном виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что
соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Элиминация

Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним
терминальным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого
возраста. После многократного применения терминальный период полувыведения
составлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период
полувыведения удлиняется при нарушении функции почек, см. «Нарушение функции
почек».

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального приема
дабигатрана этексилата была приблизительно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной
почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) по сравнению с экспозицией дабигатрана
у добровольцев без почечной недостаточности.

У небольшого количества добровольцев с тяжелой степенью почечной недостаточности
(КК 10-30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а
период полувыведения - приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с популяцией
пациентов без почечной недостаточности (см. разделы 4.2, 4.3 и 4.4).

Таблица 10. Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых пациентов и у
пациентов с нарушением функции почек.

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в момент достижения минимальной концентрации
препарата в крови и в момент достижения максимальной концентрации препарата в крови)
была оценена в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом
исследовании у пациентов с неклапанной ФП с тяжелым нарушением функции почек
(определяемым как КК 15-30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг
2 раза в сутки. Этот режим дозирования обеспечивал геометрическое среднее значение
концентрации в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови
155 нг/мл (gCV 76,9%) при измерении непосредственно перед приемом следующей дозы и
геометрическое среднее значение максимальной концентрации 202 нг/мл (gCV 70,6%) при
измерении через 2 часа после приема последней дозы.

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался у 7 пациентов с терминальной
хронической почечной недостаточностью (ТХПН) без фибрилляции предсердий. Диализ
проводили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, с продолжительностью 4 часа и
скоростью кровотока 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к снижению
концентрации дабигатрана на 50-60% соответственно. Количество лекарственного
средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока
при скорости кровотока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана
снижалась при уменьшении его концентрации в плазме крови, и процедура не влияла на
фармакодинамические/фармакокинетические взаимосвязи.

Медиана КК в исследовании RE-LY составляла 68,4 мл/мин. Практически у половины
(45,8%) пациентов в исследовании RE-LY КК составлял >50 - <80 мл/мин. У пациентов с
умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) концентрации дабигатрана в
плазме крови до и после приема дозы были в среднем соответственно в 2,29 раза и 1,81 раза
выше по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (КК >80 мл/мин).

Медиана КК в исследовании RE-COVER составляла 100,4 мл/мин. У 21,7% пациентов было
легкое нарушение функции почек (КК >50 - <80 мл/мин), и у 4,5% пациентов было
умеренное нарушение функции почек (КК 30-50 мл/мин). У пациентов с легким и
умеренным нарушением функции почек концентрации дабигатрана в плазме крови в
равновесном состоянии перед приемом очередной дозы были в среднем соответственно в
1,8 раза и 3,6 раза выше по сравнению с пациентами с КК >80 мл/мин. Аналогичные
значения для КК были обнаружены в исследовании RE-COVER II.

Медиана КК в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE составляла 99,0 мл/мин и 99,7
мл/мин соответственно. У 22,9% и 22,5% пациентов в исследованиях RE-MEDY и RE-
SONATE КК составлял >50 - <80 мл/мин, и у 4,1% и 4,8% пациентов КК составлял от 30 до
50 мл/мин.

Пожилые пациенты

В специальных фармакокинетических исследованиях I фазы у пациентов пожилого
возраста наблюдалось увеличение AUC на 40-60% и Cmax более чем на 25% по сравнению
с молодыми пациентами.

Влияние возраста на экспозицию дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY:
с увеличением минимальной концентрации препарата в крови (перед приемом очередной
дозы) примерно на 31% у пациентов в возрасте >75 лет и снижением примерно на 22% у
пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с минимальной концентрацией препарата в
крови (перед приемом очередной дозы) у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы
4.2 и 4.4).

Нарушение функции печени

Не наблюдалось изменений в концентрации дабигатрана у 12 пациентов с умеренной
печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из
группы контроля (см. разделы 4.2 и 4.4).

Масса тела

Концентрации дабигатрана в момент достижения минимальной концентрации препарата в
крови были примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с
пациентами с массой тела 50-100 кг. Большинство (80,8%) пациентов были в категории
массы тела >50 кг и <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций
дабигатрана не установлено (см. разделы 4.2 и 4.4). Клинические данные в отношении
пациентов с массой тела <50 кг ограничены.

Пол

Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели минимальную концентрацию
препарата в крови и концентрацию препарата в крови после приема очередной дозы в
среднем на 30% выше. Корректировки дозы не требуется (см. раздел 4.2).

Этнические группы

Не выявлено клинически значимых этнических различий в фармакокинетике и
фармакодинамике дабигатрана среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев,
латиноамериканцев, японцев или китайцев.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных
изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием
здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между этим
препаратом и следующими действующими веществами: аторвастатином (CYP3A4),
дигоксином (взаимодействие с белком-переносчиком Р-гликопротеина) и диклофенаком
(CYP2C9).

5.3. Данные доклинической безопасности

Согласно доклиническим данным, не было выявлено особых рисков для человека по
результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности
при многократном применении и генотоксичности.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при многократном применении
препарата, были обусловлены усиленным фармакодинамическим действием дабигатрана.

Было отмечено влияние на фертильность самок в виде уменьшения числа имплантаций и
увеличения предимплантационных потерь при концентрации 70 мг/кг (в 5 раз
превышающей уровень экспозиции в плазме крови у человека). При дозах, оказывающих
токсическое воздействие на мать (в 5-10 раз превышающих уровень экспозиции в плазме
крови у человека), у крыс и кроликов было отмечено снижение массы тела и
жизнеспособности плода наряду с увеличением частоты отклонений в развитии плода. В
исследовании влияния на пре- и постнатальное развитие было отмечено увеличение
смертности плодов при дозах, оказывающих токсическое воздействие на самок (доза,
соответствующая уровню экспозиции в плазме крови в 4 раза выше, чем у человека).

В исследовании токсичности у неполовозрелых крыс Вистар Хан смертность была связана
с кровотечениями при таких же уровнях системного воздействия, при которых у взрослых
животных возникали кровотечения. Считается, что смертность как у взрослых, так и у
неполовозрелых крыс связана с повышенной фармакологической активностью дабигатрана
в связи с механическим воздействием во время введения препарата и манипуляций.

Согласно данным исследования токсичности у неполовозрелых животных не было
выявлено ни повышенной чувствительности в отношении токсичности, ни какой-либо
токсичности, специфичной для неполовозрелых животных.

В токсикологических исследованиях на крысах и мышах на протяжении жизни животных
не было обнаружено признаков онкогенного потенциала дабигатрана при применении в
дозах до 200 мг/кг (максимальная).

Дабигатран, активное вещество дабигатрана этексилата мезилата, устойчив в окружающей
среде.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Содержимое капсул:

винная кислота,

низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза,

гипромеллоза,

тальк,

гидроксипропилцеллюлоза.

Состав капсульной оболочки:

- корпус:

гипромеллоза,

титана диоксид (Е 171);

- крышечка:

гипромеллоза,

титана диоксид (Е 171),

бриллиантовый синий (Е 133).

6.2. Несовместимость

Не применимо

6.3. Срок годности (срок хранения)

2 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка/контурная ячейковая
упаковка в пачке) для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С.

Не помещайте капсулы в таблетницы (органайзеры для лекарств), за исключением тех, в
которых они могут оставаться в оригинальной упаковке (контурной ячейковой упаковке).

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из комбинированной фольги и фольги
алюминиевой для упаковки. По 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-
вкладышем в пачке из картона. Для контроля первого вскрытия боковые клапаны пачки
могут быть заклеены с двух сторон этикетками.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного
лекарственного препарата или отходов, полученных после применения
лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Особые указания при извлечении капсул из блистера:

Если Ваш препарат упакован в контурную ячейковую упаковку, то извлеките капсулу
следующим образом:

Шаг 1. Непосредственно перед приемом капсулы аккуратно вскройте ячейку контурной
ячейковой упаковки, продавив ее по периметру и отогнув край.

Шаг 2. Аккуратно извлеките капсулу из ячейки.

Шаг 3. Не выдавливайте капсулу через фольгу.

Шаг 4. Не извлекайте капсулы заранее

Утилизация

Особые требования отсутствуют.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Российская Федерация

ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН»

(ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»)

192102, г. Санкт-Петербург, ул. Салова, д. 72, корп. 2, лит. А.

Телефон: +7 (812) 448-22-22

Электронная почта: info@polysan.ru

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация

ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН»

(ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»)

192102, г. Санкт-Петербург, ул. Салова, д. 72, корп. 2, лит. А.

Телефон: +7 (812) 448-22-22

Электронная почта: safety@polysan.ru

Республика Беларусь

ООО «ПромоСолюшн»

220007, г. Минск, ул. Могилевская, д. 39А, БЦ Время, пом. 210

+375 29 1585305

Электронная почта: info@promosolution.by

Республика Казахстан

ТОО «REGICOM»

050046, г. Алматы, пр. Абылай хана, д. 122/64, кв. 12
+7 (705) 132-78-51, +7 (727) 261-22-15

Электронная почта: safety@regicompany.com

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ/ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ
(ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации:

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

Общая характеристика лекарственного препарата Дабигатрана этексилат Полисан доступна
на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-
коммуникационной сети «Интернет» http://eec.eaeunion.org/

Комментарии