Атрианс - инструкция по применению

Официальная инструкция, зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ
Аналоги, статьи Комментарии

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Атрианс

Торговое наименование препарата

Атрианс

Международное непатентованное наименование

Неларабин

Лекарственная форма

раствор для инфузий

Состав

Действующее вещество: неларабин 5 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид 4,5 мг, 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной или 0,1 М раствор натрия гидроксида для доведения значения pH до уровня 5,5-6,5 (среднее значение pH - 6,0), вода для инъекций до объема 1,0 мл.

Описание

Прозрачный бесцветный раствор без видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство. Антиметаболит

Код АТХ

L01BB

Фармакодинамика:

Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г) аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г и затем в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее - ара- гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК что вызывает подавление синтеза ДНК и следовательно гибель клетки In vitro было показано что Т-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Фармакокинетика:

Всасывание

Максимальная концентрация (Сmах) ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузии неларабина и в среднем выше чем Сmах неларабина что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузии неларабина в дозе 1500 мг/м2 взрослым больным средние значения Сmах неларабина и ара-Г составляли 139 мкмоль и 115 мкмоль соответственно. Средние значения площадей под кривой "концентрация-время" (AUC) неларабина и ара-Г составляли 135 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч соответственно после инфузии 1500 мг/м2. Внутриклеточная Стах для ара-ГТФ достигается через 3-25 часов на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения Стах и AUC ара-ГТФ составляли 956 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Связывание с белками плазмы крови и распределение

Неларабин и ара-Г характеризуются большим объемом распределения. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) у взрослых и детей составлял соответственно 115 л/м2 и 894 л/м2. Кажущийся объем распределения ара-Г (Vss/F) составляет 448 л/м2 и 321 л/м2 у взрослых и детей соответственно.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25% для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль.

Не отмечено кумуляции ни неларабина ни ара-Г в том числе при схеме введения "1 3 5 сутки".

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме "1 3 5" с увеличением значений Сmах и AUC(O-t) на третий день лечения на 50% и 30% соответственно по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Метаболизм

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того неларабин частично гидролизуется до метилгуанина который затем подвергается О- деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N- дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Выведение

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови период полувыведения составляет соответственно 30 минут и 3 часа после инфузии в дозе 1500 мг/м2. Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/ м2 у взрослых и детей составлял соответственно 138 л/ч/м и 125 л/ч/м в день 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 95 л/ч/м2 у взрослых и 108 л/ч/м2 у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество выводимое почками составляет для неларабина и ара-Г соответственно 53% и 232% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузии неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 164 л/ч для неларабина и 49 л/ч для ара-Г.

Особые группы пациентов

Дети

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Пожилые

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинические исследования включались пациенты с клиренсом креатинина выше 80 мл/мин с нарушением. функции почек слабой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Пациенты с нарушением функции печени:

Нет данных

Клиническая эффективность и безопасность

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной "взрослой" и "детской" дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях - CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) в 18% случаев (ДИ 95%: 6%-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 до 195+ недель; выживаемость через- I год составила 29% что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т- лимфомой после двух и более курсов индукции (группа 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% случаев (ДИ 95%: 4%-27%) при продолжительности ПР от 47 до 364 недель; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции в период достигнутой на фоне ионотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 16 - 93 недели у детей и 63 - 1954+ недель у. взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 из 27 пациентов которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 пациентов (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 из 7 пациентов которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. У 3 из них (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

Интересно что у рефрактерных пациентов после неэффективного курса индукции терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии - 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов достигших полной ремиссии у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Показания:

- Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз

- Т-клеточная лимфобластная лимфома

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью:


Беременность и лактация:

Нет данных.

Способ применения и дозы:

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для внутривенных инфузий в неразведенном виде.

Взрослые (16 лет и старше)

Рекомендуемая доза составляет 1500 мг/м2 внутривенно в течение 2 ч в дни 13 и 5 каждые 21 день.

Дети (до 16 лет)

Рекомендуемая доза составляет 650 мг/м2 внутривенно в течение 1 ч последовательно 5 дней (дни 1 - 5) каждые 21 день.

Модификация дозы

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений включая гематологическую токсичность.

Пациенты с нарушением функции почек: недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при клиренсе креатинина менее 50- мл/мин. Учитывая- частичное выведение почками требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Пациенты с нарушением функции печени: недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Побочные эффекты:

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 взрослых и 84 детей включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частые нежелательные явления: утомляемость желудочно-кишечные расстройства нарушения кроветворения расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима. Нежелательные явления представленные ниже перечислены в соот ветствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10) часто (≥1/100 и < 1/10) нечасто (≥1/1 000 и < 1/100) редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000) очень редко (< 1/10 ООО включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Инфекции и инвазии:

Очень часто: инфекции включая сепсис бактериемию пневмонию грибковые инфекции. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций.

Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефало- патии подтвержденной биопсией.

Новообразования (доброкачественные и злокачественные включая кисты и полипы) у взрослых

Часто: синдром лизиса опухоли.

Со стороны метаболизма

Очень часто: гипокатиемия (дети). Часто: гипокатиемия (взрослые) гипокальциемия гипомагниемия гипогликемия (дети) анорексия (взрослые) увеличение концентрации креатинина в крови.

Со стороны крови системы кроветворения и лимфатической системы:

Очень часто: фебрильная нейтропения (взрослые) нейтропения лейкопения (дети) тромбоцитопения анемия. Часто: фебрильная нейтропения (дети) лейкопения (взрослые).

Со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых:

Часто: снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения (у взрослых):

Очень часто: одышка кашель. Часто: плевральный выпот свистящие хрипы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто:

взрослые: диарея тошнота рвота запор.

Часто: взрослые: стоматит боли в животе; дети: диарея стоматит тошнота рвота запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: дети: увеличение активности "печеночных" трансаминаз.

Часто: гипербилирубинемия взрослые: повышение концентрации аспартат-

аминотрансферазы.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто:

взрослые: миалгия.

Часто: взрослые: мышечная слабость боли в спине артралгия боли в конечностях;

дети: артралгия боли в конечностях.

Со стороны организма в целом

Очень часто. взрослые: отеки периферические отеки повышение температуры тела боли утомляемость астения.

Часто: взрослые: нарушение походки

дети: повышение температуры тела боли утомляемость астения.

Со стороны органов зрения у взрослых

Часто: снижение остроты зрения.

Со стороны нервной системы и психики

Очень часто:

взрослые: головокружение снижение чувствительности парестезии сонливость; периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные) головная боль; дети: периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные) головная боль.

Часто: взрослые: спутанность сознания амнезия извращение вкуса нарушение контроля равновесия тела затуманенность зрения судороги (включая конвульсии эпипептический статус большой эпилептический приступ) атаксия тремор;

дети: сонливость снижение чувствительности парестезии;

судороги (включая конвульсии эпилептический статус большой эпилептический приступ) тремор атаксия спутанность сознания.

Очень редко: демиелинизация восходящаяпериферическая нейропатия сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре (Guillain-Barre). Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Нежелательные явления представленные ниже были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения.

Нарушения со стороны скелетно- рабдомиолиз (острый некроз скелетных мышц) увеличение уровня креатинфосфокиназы в крови.

Передозировка:

Не существует специфического антидота.

Симптомы и признаки:

Предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Лечение

Симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.

Взаимодействие:

30-минутная инфузия 30 мг/м2 флударабина за 4 часа до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина-Р и не подавляют активность цитохромов Р450 (CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 и CYP3A4). Кроме того связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека'является слабым (менее 25%) и не зависит от концентрации. Таким образом этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина подавляющей рост клеток (IC50) пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC50 ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина; Одновременное применение неларабина и ингибиторов аденозиндезаминазы не рекомендуется.

Особые указания:

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротокснческих явлений. Перечень нежелательных реакций связанных с проявлением нейротокснчности приведен в разделе "Нежелательные реакции" настоящей инструкции.

Нейротоксичность является дозолимитпрующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести н выше но критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротокснческих проявлений могут относится пациенты получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше). Возможно что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротокснческих эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение внутривенной регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови включая содержание тромбоцитов из-за возможной гематологической токсичности препарата (см. также раздел "Нежелательные реакции")

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Поскольку неларабин вызывает сонливость продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузии следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами требующей быстроты реакции.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для инфузий 5 мг/мл.

Упаковка:

По 50 мл во флаконы из стекла типа I укупоренном пробкой из бромбутиловой резины и обкатанном алюминиевом колпачком с отщелкивающейся пластиковой крышкой.

По 6 флаконов вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном от детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Великобритания

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ГлаксоСмитКляйн Трейдинг ЗАО

23 октября 2017 г.

Атрианс - цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Атрианс в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:
apteka.ru
uteka.ru

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, или зарегистрируйтесь
Аналоги и комбинированные с МНН (действующим веществом)*

Цены / купить Атрианс:

apteka.ru uteka.ru planetazdorovo.ru zdravcity.ru

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика