Профилактика метаболических и когнитивных нарушений при ожирении и сахарном диабете типа 2
СтатьиОпубликовано в журнале:
«Врач» 2011, № 2, с. 31-34
В. Шишкова1, кандидат медицинских наук, М. Осыченко2
1Федеральный медицинский центр, Москва,
2ЛПУ № 69, Москва
Профилактика когнитивных нарушений при сахарном диабете типа 2 и ожирении должна быть комплексной: ранняя коррекция метаболических параметров и ранние выявление и коррекция умеренных когнитивных расстройств (УКР). Для своевременной коррекции УКР в режиме монотерапии или в комбинации с другими средствами препаратом вы- бора может являться агонист дофаминовых рецепторов с дополнительным норадреномиметическим действием пирибедил (Проноран).
Ключевые слова: ожирение, сахарный диабет, умеренные когнитивные расстройства, Проноран.
Prevention Of Metabolic And Cognitive Disorders In Obesity And Type 2 Diabetes Mellitus
V. Shishkova1, Candidate of Medical Sciences; M. Osychenko2
1Federal Medical Center, Moscow; 2Therapeutic-and-Prophylactic Institution Sixty-Nine, Moscow
The prevention of cognitive disorders in type 2 diabetes mellitus and obesity should be complex: early correction of metabolic parameters and early detection and early correction of moderate cognitive disorders (MCD). Piribedil (Pronoran), a dopamine receptor agonist with an additional noradrenomimetic effect, as monotherapy or in combination with other agents may be the drug of choice for the timely correction of MCD.
Key words: obesity, diabetes mellitus, moderate cognitive disorders, Pronoran.
По данным ВОЗ, около 1,7 млрд человек на планете имеют избыточную массу тела или ожирение. К 2025 г., по прогнозам экспертов, численность лиц с избытком массы тела увеличится в 2 раза [9]. ВОЗ признала ожирение новой неинфекционной эпидемией, поскольку данное состояние, являясь серьезной междисциплинарной медицинской проблемой, служит одной из основных причин развития сахарного диабета типа 2 (СД2), повышения АД и гиперлипидемии. Каждое из этих состояний и тем более их сочетание значительно повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, причем наиболее часто эти нарушения встречаются при избыточном отложении жира в абдоминальной области. Поэтому абдоминальный, или центральный, тип ожирения признан независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 [13].
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ КАК ПРИЧИНА КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ
Одной из значимых причин развития когнитивных нарушений и деменции является СД2, сочетающийся с избыточной массой тела или ожирением. Когнитивные нарушения не всегда бывают следствием только структурного поражения головного мозга. Их могут обусловить метаболические расстройства, связанные с тяжелыми соматическими или эндокринными заболеваниями, или сочетание нескольких патологических факторов. В случае своевременной диагностики и лечения когнитивные нарушения, связанные с метаболическими расстройствами, могут полностью или частично регрессировать [4]. Важно знать патогенетические основы развития самых распространенных и социально значимых заболеваний современности, и в этой иерархии СД занимает лидирующую позицию.
Возраст больных на момент дебюта СД2 постепенно снижается. Вызывает тревогу повышение риска развития СД2 у подростков и детей. Раннее развитие СД, особенно у молодых людей, влечет за собой увеличение ранней смертности, различных осложнений, приводящих к инвалидности, сниженную социальную активность и низкое качество жизни. Исследования показали, что в дебюте СД2 около 50% больных уже имеют макро- и микрососудистые осложнения. Возможно, это — результат того, что метаболические нарушения возникают гораздо раньше первых клинических проявлений СД и к моменту постановки диагноза приводят к необратимым сосудистым изменениям.
Наиболее драматично развитие центральных форм диабетической нейропатии: острых нервно-психических расстройств на фоне декомпенсации метаболизма (кетоацидоз, лактатацидоз, гиперосмолярное и гипогликемическое состояния); острых нарушений мозгового кровообращения (инсульт, преходящие нарушения мозгового кровообращения); прогрессирующей диабетической энцефалопатии (ДЭ). К истинно диабетической принято относить метаболическую энцефалопатию, прогредиентно развивающуюся на фоне нарушений углеводного обмена [4]. Однако выделение «чистой» метаболической формы энцефалопатии при СД2 весьма проблематично, поскольку с течением заболевания прогрессируют церебральные сосудистые нарушения, обусловленные развитием сосудистых изменений, прогрессированием атеросклероза, артериальной гипертензии и автономной нейропатии.
ДЭ обычно развивается исподволь. У молодых пациентов ее хронические проявления усугубляются последствиями перенесенных острых гипер- и гипогликемических эпизодов, у пожилых — нарушениями мозгового кровообращения. Как и при других метаболических энцефалопатиях, клинические проявления ДЭ неспецифичны; наиболее часто развивается нарушение когнитивных функций: снижение памяти и внимания, замедление мышления, снижение скорости психических реакций и способности к обучению. Эти проявления ДЭ очень важны для правильного понимания всех трудностей взаимодействия с такими пациентами в лечебном процессе.
Установлена общность механизмов развития когнитивного дефицита при СД и болезни Альцгеймера, больные с СД входят в группу риска развития деменции. Известно, что в процессе старения мозга принимают участие те же патогенетические механизмы, что и при развитии диабетических осложнений, ключевым из которых является оксидативный стресс. Изменения, выявляемые при нейропсихологическом обследовании у больных СД2, — более стойкие, чем при СД1. Это чаще всего средней степени выраженности нарушения вербальной памяти и процесса обработки информации. При СД обнаруживаются также нарушения праксиса, гнозиса, речевых и пространственных функций, зрительной и слуховой памяти, межполушарных взаимодействий с дисфункцией правого полушария [14].
Течение СД сопровождается частыми колебаниями уровня сахара в крови, порой резкими, которым придается очень большое значение в развитии расстройств центральной нервной системы (ЦНС). Особенно опасны в этом отношении гипогликемические эпизоды, возникающие во время терапии инсулином или пероральными сахароснижающими средствами, стимулирующими выработку инсулина.
Когнитивный дефицит часто имеет место и у больных с впервые диагностированным СД2, еще не получавших сахароснижающую терапию, но у которых уже диагностируется энцефалопатия. Это состояние, по мнению многих ученых, при диабете является неизбежным [15]. Патогенез ДЭ представляет собой многофакторный процесс, сходный с таковым при диабетической полинейропатии, когда в патогенез оказываются вовлеченными сосудистая эндотелиальная дисфункция, приводящая к уменьшению кровоснабжения нервов и мозговой ткани, нарушение трофики и прямое токсическое влияние гипергликемии на нервы.
Влияние СД на мозг больше выражено у людей среднего и пожилого возраста; оно приводит к ускорению обусловленного старением когнитивного снижения и развитию энцефалопатии [2].
Особый вопрос в общей проблеме СД — влияние инсулина на когнитивные функции. Инсулин, идентичный панкреатическому, и типичные инсулиновые рецепторы широко экспрессируются в разных отделах мозга, в частности в височных долях. Вопросы, касающиеся нейрональных эффектов инсулина, остаются во многом дискуссионными, однако в последнее десятилетие получены убедительные доказательства того, что инсулин и инсулинрецепторная сигнальная система мозга необходимы для нормального функционирования нейронов. Дисфункция этой системы приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний [1]. Показаны важная роль инсулина и инсулиновых рецепторов в синаптической передаче и их возможная связь с такими важнейшими функциями мозга, как пищевое поведение, обучение и память. Гиперинсулинемия может определять когнитивное снижение, а нарушения в системе синтеза и секреции инсулина — негативно влиять на когнитивные функции [10]. Выполняя в головном мозге медиаторные функции, инсулин принимает участие в регуляции синтеза белка-предшественника амилоида и продукта его метаболизма бета-амилоида — основного компонента амилоидных отложений, а также регулирует фосфорилирование таупротеина, составляющего основу нейрофибриллярных образований [8]. Таким образом, можно говорить о связи СД2 не только с сосудистым поражением головного мозга, но и с нейродегенеративным процессом, лежащим в основе деменции, что подтверждается в целом ряде исследований, выявивших эту ассоциацию [12].
Исследователи A. Ott, R. Stolk и соавт. установили, что у больных СД2, получающих инсулин, высок риск развития деменции, которая не просто отражает тяжесть диабета, но может быть и непосредственно связана с назначением инсулинотерапии [11]. Пациенты с СД2 обычно уже имеют избыточную массу тела или ожирение, а инсулинотерапия, в свою очередь, сопровождается дополнительным увеличением массы тела, что ассоциируется с усилением инсулинорезистентности, которая не только вносит вклад в прогрессирование атерогенной дислипидемии, но и участвует в порочном круге дисфункции b-клеток, повышая потребность в инсулине и вызывая дальнейшее увеличение массы тела.
Очевидно, что увеличение массы тела у пациентов с СД, находящихся в зоне повышенного сердечно-сосудистого риска, может быть фактором, предрасполагающим к развитию макрососудистых осложнений, также приводящих к ухудшению когнитивных функций. Помимо этого, увеличение массы тела сопровождается изменениями в ЦНС, подобными тем, которые происходят при старении. В более ранних исследованиях было показано, что количество рецепторов D2 уменьшено в ЦНС крыс zucker — биологической модели СД2 — и в стриатуме людей с ожирением, что может дополнительно ухудшать когнитивные возможности таких пациентов. Исследования на крысах показали, что ограничение калорийности пищи увеличивает уровни дофамина в структурах ЦНС и уменьшает связанную с возрастом потерю центральных рецепторов дофамина [7]. Таким образом, с одной стороны, рано начатая инсулинотерапия или терапия препаратами, стимулирующими избыточную секрецию инсулина, ослабляет токсический эффект хронической гипергликемии; с другой стороны, у пациентов с СД2 она приводит к выраженной гиперинсулинемии, что может обусловить прогрессирование ожирения и связанных с ним макрососудистых осложнений. Вместе с тем имеются данные о взаимосвязи увеличения массы тела и ухудшения дофаминергических связей в ЦНС, сопровождающихся когнитивными нарушениями. В настоящее время нет клинических исследований, в которых была бы доказана эффективность любых сахароснижающих препаратов, применяемых в современной терапии СД, особенно СД2, в предотвращении развития именно когнитивных нарушений, ввиду чего вопрос о профилактике развития этих состояний очень актуален [6].
ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗВИТИЯ СД2 И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ
Изменения на стадии клинических проявлений СД, безусловно, необратимы. Поэтому даже раннее начало лечения СД2 не может привести к полному выздоровлению. В то же время, если начать профилактические мероприятия до дебюта СД2 — на этапе предиабета и абдоминального ожирения, можно предотвратить развитие и прогрессирование СД2 и сопутствующих ему тяжелых осложнений. Идеи профилактики СД2, как и начальные этапы современной терапии СД, опираются на одни и те же подходы, поскольку обусловлены патогенезом заболевания. Но первым шагом, конечно, является эффективное изменение образа жизни, что подразумевает в первую очередь снижение массы тела у пациентов с ее избытком на 5—10% от исходной. Рекомендации включают в себя обязательные немедикаментозные этапы: соблюдение гипокалорийной диеты и регулярные физические нагрузки, которые должны способствовать снижению массы тела, инсулинорезистентности, нормализации АД, липидных нарушений и восстановлению углеводного обмена.
Большую роль в профилактике развития СД и его терапии играют Школы для пациентов с ожирением и СД2, на занятиях в которых подробно рассматриваются аспекты правильного питания и необходимой физической активности. Однако сложность проведения этих Школ обусловлена не только возможными техническими и материальными проблемами, но и снижением восприятия пациентами новой информации, что может быть проявлением начальных стадий когнитивных нарушений.
ПРОФИЛАКТИКА ДЕМЕНЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО И ЖИРОВОГО ОБМЕНА
Одно из первых нарушений при СД — поражение центральной и периферической нервной системы в виде периферической полинейропатии и энцефалопатии смешанного генеза — сосудистого и метаболического, что приводит к прогрессирующему снижению когнитивных функций и развитию деменции. А если учесть, что начавшаяся терапия СД тоже может неблагоприятно воздействовать на когнитивные функции, становится понятно, что профилактика развития поражений головного мозга должна быть более активной.
Поэтому предупреждение развития деменции у таких пациентов прежде всего предполагает раннюю диагностику первых когнитивных нарушений — на стадии умеренных когнитивных расстройств (УКР). Данные расстройства — приобретенные объективные нарушения одной или нескольких когнитивных функций в результате органического поражения головного мозга, не приводящие к утрате пациентом независимости и самостоятельности в повседневной жизни. При УКР отсутствует бытовая, социальная и профессиональная дезадаптация, однако могут отмечаться затруднения в осуществлении сложных видов деятельности и обучении [5]. Препарат выбора для своевременной коррекции УКР — агонист дофаминовых рецепторов с дополнительным норадреномиметическим действием пирибедил (Проноран), который можно применять в режиме монотерапии или в комбинации с другими средствами (нейротрофическими, нейрометаболическими, предшественниками ацетилхолина).
Механизм действия Пронорана связан с активацией D2/D3-дофаминовых рецепторов в лимбической системе и лобной коре, а также с блокадой а2-адренорецепторов, способствующей усилению норадренергической передачи в лимбической системе и лобной коре. Кроме того, как показывают экспериментальные данные, Проноран, блокируя а2-адренорецепторы, приводит к усилению высвобождения ацетилхолина в лобной коре и дорсальном гиппокампе, что также может вносить вклад в усиление когнитивных функций.
При УКР лечение Пронораном сразу же начинают с эффективной дозы 50 мг/сут. У большинства больных клинический эффект становится очевидным к концу 1-го месяца лечения, однако у некоторых из них положительная реакция проявляется в более поздние сроки — на 2-м или 3-м месяце. Соответственно рекомендуемая продолжительность лечения должна составлять не менее 3 мес. Однако если к началу 2-го месяца приема препарата эффект отсутствует, дозу рекомендуется повысить до 100 мг/сут. Простая схема применения и хорошая переносимость препарата в используемых дозах являются залогом высокой комплаентности пациентов при лечении Пронораном.
В ряде крупных исследований показано, что Проноран в дозе 50—100 мг/сут у больных с УКР способствует уменьшению выраженности когнитивных нарушений, связанных с лобной дисфункцией, параллельно стабилизирует аффективный статус и снижает выраженность таких субъективных проявлений, как головная боль, головокружение, нарушение сна, утомляемость. В 2004—2005 гг. в России было проведено широкое эпидемиологическое исследование ПРОМЕТЕИ, направленное на выявление частоты когнитивных нарушений у лечащихся амбулаторно больных с неврологической патологией [3]. В рамках исследования изучали ноотропный эффект Пронорана при его использовании в широкой амбулаторной практике в режиме как монотерапии, так и в комбинации с вазоактивными и метаболическими препаратами. На фоне приема препарата отмечено достоверное улучшение когнитивных функций по данным нейропсихологических методов, объективным клиническим впечатлениям лечащих врачей и мнениям самих пациентов. Улучшение фиксировалось уже на 6-й неделе приема Пронорана и продолжало нарастать к 12-й неделе лечения. Давая благоприятный ноотропный эффект, терапия Пронораном положительно влияла также на субъективную симптоматику ДЭ. На фоне терапии пациенты отмечали регресс выраженности головной боли, несистемного головокружения, шума в голове, нарушений сна, утомляемости и пониженного настроения. Следует подчеркнуть, что комбинированная терапия не имела преимуществ перед монотерапией Пронораном. Важно подчеркнуть, что включенные в исследование пациенты были старше 60 лет и у большинства из них имелись одно или несколько сопутствующих заболеваний. Результаты исследования убедительно свидетельствуют о хорошей переносимости препарата пожилыми людьми.
Таким образом, Проноран оказывает положительное ноотропное действие при ранних недементных УКР сосудистой этиологии, свойственных пациентам с СД. Эффективность в отношении когнитивных расстройств, а также удовлетворительные переносимость и безопасность у пациентов пожилого возраста позволяют рекомендовать Проноран для широкого клинического применения при ДЭ у пациентов с СД.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бондарева В.М., Чистякова О.В. Инсулин и инсулинрецепторная сигнальная система мозга // Нейрохимия. - 2007; 24: 8-20.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. - М: Медицинское информационное агентство, 2005. - С. 677.
3. Захаров В.В. Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных нарушений в пожилом возрасте («Прометей») // Невр. журн. -2006; 11: 27-32.
4. Калинин А.П., Котов СВ. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях. - М.: Медицина, 2001. - С. 272.
5. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике // Невр. журн. -2006; 11 (Приложение № 1): 4-12.
6. Areosa S., Grimley E. Effect of treatment of type II diabetes mellitus on the development of cognitive impairment and demencia // Cochrain Database Syst. Rev.-2002;4:CD003804.
7. Ben-Jonathan N., LaPensee Ch., LaPensee E. What Can We Learn from Rodents about Prolactin in Humans?//Endocrine Reviews - 2008; 29 (1): 1-41.
8. Gasparini L. et al. Does insulin dysfunction play a role in Alzheimers disease? // Trends Pharmacol Sci. - 2002; 23 (6): 288-393.
9. Haslam D.W. Obesity // Lancet. - 2005; 366:1197-209.
10. Kalmijn S., Feskens E., Launer L. et al. Glucose intolerance, hyperinsulinaemia and cognitive function in a general population of elderly men // Diabetologia. -1995; 38 (9): 1096-1102.
11. Ott A., Stolk R., van Harskamp F. et al. Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study // Neurology. - 1999; 53 (9): 1937-1942.
12. Pasquier F. etal. Diabetes mellitus and dementia//Diabetes Metab.-2006; 32 (5 Pt1): 403-114.
13. Stern M., Fatehi P., Williams K. et al. Predicting future cardiovascular disease // Diabetes Care. - 2002; 25 (10): 1851-1856.
14. Stewart R., Liolitsa D. Type 2 diabetes mellitus, cognitive impairment and dementia // Diabetic Med. -1999; 16 (2): 93-112.
15. Vanhanen M., Koivisto K., Karjalainen L. et al. Risk for non-insulin-dependent diabetes in the normoglycaemic elderly is associated with impaired cognitive function // Neuroreport. - 1997; 8 (6): 1527-1530.
