Проблема дисбактериоза в педиатрической практике
Статьи Опубликовано в журнале:«Педиатрия»; Болезни пищеварительной системы; № 1; 2007; стр. 71-75.
Н.И.Урсова, Г.В.Римарчук
Кафедра, клиника педиатрии и микробиологическая лаборатория Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф.Владимирского
Своеобразная уникальность дисбактериоза проявляется прежде всего в том, что он находится в сфере интересов разных медицинских специальностей. Это педиатрия и гастроэнтерология, аллергология и дерматология, гинекология и нефрология, эндокринология и онкология, что связано со следующими обстоятельствами. В развитых странах мира, в том числе в Российской Федерации, наблюдается отчетливая тенденция к увеличению микробиоценотических нарушений, кроме того, в 2-3 раза чаще стали верифицироваться ассоциированные тяжелые дисбактериозы. Данные о частоте дисбактериозов неоднозначны, что зависит от имеющихся разночтений его дефиниции, отсутствия патогномоничных клинических проявлений, особенностей изучавшихся популяций, региона проживания, этнической принадлежности, методологических подходов, используемых при изучении этого синдрома.
Нарушения микрофлоры занимают важное место в генезе воспалительных и функциональных заболеваний кишечника, транзиторных дисфункциональных расстройств билиарного тракта, ферментопатий, аллергических заболеваний и т.д., что чревато как медицинскими, так и серьезными социально-экономическими последствиями.
Существенные успехи достигнуты в области лабораторных технологий и коррекции дисбактериозов. Выработаны четкие показания к проведению исследования кала на микробиоценоз у детей [1]. Внедрение высокоэффективной жидкостной хроматографии позволяет существенно увеличивать чувствительность исследования супернатантов фекалий за счет выявления количественного и качественного содержания короткоцепочечных жирных кислот, что способствует более точной верификации диагноза и оценке эффективности проводимого лечения.
Наиболее важным итогом следует считать рассмотрение вопросов стандартизации, построенных на принципах доказательной медицинской практики, которые позволяют из лавинообразного числа сообщений о результативности различного рода лечебных мероприятий выделить наиболее действенные и обоснованные для обязательного клинического применения. Широкое и своевременное назначение в клинической практике новых современных пре- и пробиотиков, прошедших сравнительные клинические исследования с высоким уровнем доказательности, существенно расширило возможности коррекции даже тяжелых форм дисбактериозов.
В то же время практические врачи плохо осведомлены о данном синдроме, недооценивают его последствия, нерационально проводят коррекцию дисбактериозов. Проблемы подбора наиболее целесообразных программ по-прежнему актуальны и стоят наиболее остро у детей, особенно раннего возраста.
Согласно современным представлениям дисбактериоз кишечника определяют как клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний и клинических ситуаций, который характеризуется изменением регуляции качественного и/или количественного состава нормофлоры, метаболическими и иммунологическими нарушениями [1].
В основе профилактики дисбактериозов лежит концепция комплексных факторов риска и предлагаемые варианты их коррекции. Алиментарные факторы относятся сегодня к факторам триггерного воздействия, так как могут повышать или снижать риск развития дисбактериоза. Ряд современных исследований указывает на то, что при диете, богатой жирами, увеличивается количество бактероидов, высокое содержание углеводов потенцирует концентрацию бифидобактерий, различия в содержании белков существенно не отражаются на составе микрофлоры. При полном голодании наблюдается резкий дефицит бифидобактерий, лактобацилл и повышение содержания стрептококков, бактерий кишечной группы. В связи с этим в стратегии профилактики дисбиотических нарушений большое внимание уделяется различным пищевым факторам, поскольку несбалансированное или недостаточное питание по тем или иным ингредиентам может быть причиной развития дисбактериозов.
Широкому эпидемиологическому распространению рассматриваемого клинико-лабораторного синдрома способствует частое применение традиционных системных антибактериальных средств, оказывающих ингибирующее влияние на синбиотические бактерии нормальной микрофлоры кишечника. Кроме того, на фоне приема антибиотиков эффективность функционирования слизистого фильтрационного барьера против бактерий и контаминирующих агентов значительно уменьшается. Под воздействием антибиотиков могут происходить трансформации в сторону увеличения в популяции нормальной транзиторной флоры отдельных видов, характеризующихся наличием факторов патогенности: увеличением адгезивности, высокой биохимической активностью и энтеротоксинопродукцией, множественной лекарственной устойчивостью [2-4].
Серьезные изменения биоценоза происходят в результате воспалительных заболеваний тонкой и толстой кишки как инфекционной, так и неинфекционной природы. В настоящее время доминирует точка зрения, согласно которой при воспалительных заболеваниях кишечника нарушаются внутрипросветные и тканевые протективные механизмы, приводящие к повреждению кишечного барьера с параллельным повышением проницаемости слизистой оболочки. Этот эффект связывают с усилением выработки провоспалительных цитокинов [фактор некроза опухоли-α, интерферона-γ, интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-12], отсутствующих в условиях естественной толерантности и усугубляющих прямые цитотоксические влияния, а также снижением синтеза антивоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11), что в конечном итоге приводит к агрессивному иммунному ответу на нормальную кишечную микрофлору и кардинальным образом изменяет микробный пейзаж [5].
Значительную роль играют транзиторные функциональные расстройства билиарной системы, а также ферментопатии и аллергическое поражение слизистой оболочки кишечника. Отмечено влияние возрастного фактора: у детей раннего возраста дисбактериоз развивается достаточно быстро, что связано с относительной ферментативной недостаточностью желудочно-кишечного тракта и незрелостью иммунной системы ребенка.
Есть убедительные данные, подтверждающие причинно-следственные связи между состоянием целостной симбионтной эндоэкосистемы организма и антропогенной трансформацией внешней среды. С точки зрения медицинской географии, ослабление последней осуществляется через определенную последовательность компенсаторно-приспособительных реакций, которые в детском возрасте достаточно лабильны, зависят от интенсивности техногенных токсикантов и продолжительности их действия. Имеются доказательства того, что в изучаемых микробиотопах (носоглотка, ротоглотка, толстая кишка, мочеполовая система) детей, проживающих в неблагоприятной эколого-биогеохимической зоне, отмечались серьезные нарушения микробной колонизации. Они проявлялись в снижении и изменении свойств симбиотических бактерий, модификации общей микробной обсемененности и появлении условно-патогенных микроорганизмов, несвойственных данному биотопу, сдвигом микробных сообществ в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий, что, бесспорно, требует разработки специальной программы коррекции и реабилитации [6].
Считается, что экопатогенные факторы реально способны инициировать ряд механизмов, обеспечивающих экспрессию генетически детерминированных атипичных свойств микроорганизмов, повышать уровень мутаций, приводить к созданию нового микроэкологического равновесия, не всегда отвечающего понятию симбиоза [3. 4, 7].
На этом фоне происходит дальнейшая закономерная дестабилизация, которая характеризуется изменением численности и состава бактериальных популяций в биоценотических нишах (не только желудочно-кишечного тракта, но и других открытых биологических систем: носоглотки, ротовой полости, кожи, мочеполовой системы). В этих условиях тем более важны полученные доказательства того, что грамотрицательные бактерии по сравнению с грамположительными являются более сильными иммуногенами для детского организма и более стойкими к антибактериальному действию не только окружающей среды, но и широкоспекторных антибиотиков [2]. Утверждается точка зрения, согласно которой при возникающем микроэкологическом дисбалансе происходит формирование штаммов персистирующих потенциально патогенных бактерий, способных не только нарушать нормальное течение физиологических процессов, но даже утяжелять течение хронического заболевания. Особого внимания заслуживает установленный факт формирования дефицита ряда микроорганизмов, прежде всего бифидобактерий и лактобацилл, в соответствующих экологических нишах, в результате чего вероятно значительное снижение естественных защитных систем организма, осуществляемых с помощью следующих механизмов: микрофлора и барьерный эффект, эпителий/слизь и иммунитет [8, 9]. Еще одной интересной и пока не совсем ясной является микробиологическая ситуация, при которой имеются выраженные изменения аэробной флоры при высокой плотности популяций бифидобактерий и лактобацилл. Разумеется, возникает вопрос, связано ли это со снижением функциональной активности защитной микрофлоры и какой практический вывод можно из этого сделать. С клинических позиций представляется необходимым, во-первых, оценивать антагонистические свойства симбиотических бактерий, во-вторых, использовать пробиотики, содержащие антагонистически активные штаммы бифидобактерий и лактобацилл [9].
В нарушениях микрофлоры участвует большое количество ключевых механизмов, которые представлены селективными мишенями для разных биологических методов воздействия. Одним из практических подходов восстановления регуляторных систем является использование микроорганизмов, известных под названием "пробиотик" [8, 10-16]. Согласно представлениям современной медицинской науки пробиотики - препараты на основе кишечных комменсалов, способных осуществлять биологический контроль в организме и обладать регуляторными, триггерными свойствами [12, 16, 17].
Наш интерес и знания о возможности использования пробиотиков значительно расширились. Накопленные наблюдения показывают, что пробиотики, поступающие в кишечник, изменяют не только состав, но и функцию его микрофлоры. Установлено, что многие из бактерий-пробиотиков осуществляют защиту организма двумя основными путями: за счет образования барьера, препятствующего прикреплению патогенных микроорганизмов к слизистой оболочке кишечника, и за счет модуляции защитных сил организма. Имеются данные о том, что Streptococcus thermophillus и Lactobacillus acidophilus тормозили адгезию и инвазию энтероинвазивной E. coli в клетках кишечного эпителия человека. На эпителиальных клетках, контактировавших с этими пробиотическими бактериями, наблюдали увеличение фосфорилирования актинина и окклюдина в области плотных соединений [18]. Lactobacillus rhamnosus GG предотвращала цитокининдуцированный апоптоз на модели клеток кишечного эпителия путем ингибирования активации проапоптатической р 38/мутагенактивирующей протеинкиназы [19].
| Свойства и методы изучения действия пробиотиков | |
| Свойства | Орган-мишень и метод |
| Специфичность | Определение источника (нормальная кишечная микрофлора) и места приложения |
| Устойчивость к рН | Создание модели действия соляной кислоты и желчи |
| Адгезия и колонизация | Создание нескольких моделей (культура клеток, сегменты кишки) |
| Конкурентное удаление | Исследование колонизации и адгезии у человека и конкурентного удаления in vitro |
| Регуляция иммунных функций | In vitro и в исследованиях у человека:
- контакт с иммунными клетками; - адгезия, связанная с иммунным ответом; - улучшение барьерной функции кишечника и проницаемости |
| Специфичность функций | Адгезия, иммунная функция, конкурентное удаление |
| Безопасность | Оценка безопасности до и после выпуска на рынок |
| Технологические свойства | Стабильность и активность в процессе производства |
| Сенсорная оценка | Хорошее восприятие продуктов функционального питания |
| Оценка эффективности | Клинические интервенционные исследования с продуктом или препаратом. Необходимо, по крайней мере, два независимых исследования для доказательства эффективности в исследуемой группе и безопасности для всех потребителей |
Стимулирование неспецифической иммунной системы оценивается на основании фагоцитарной активности естественных клеток-киллеров и индукции различных цитокинов, а реакции специфической иммунной системы - по содержанию иммуноглобулинов, концентрации В- и Т-лимфоцитов и некоторых цитокинов. Обе системы стимулируются разнообразными пробиотиками, например Lactobacillus casei [13]. Доказанная способность Lactobacillus casei DEFENSIS (Actimel®) понижать уровень CD4+-лимфоцитов и CD3+-клеток, ответственных за продукцию фактора некроза опухоли-α, и, следовательно, уменьшать продукцию TNF-α в культуре эпителиальных клеток от пациентов с болезнью Крона в стадии обострения подтверждает положительное воздействие пробиотика на естественные защитные механизмы кишечника [20]. В ряде других сообщений продемонстрировало потенцирование локального иммунитета: повышение уровня IgA в копрофильтратах у детей в период приема смеси, содержащей B. lactis.
Другое хорошо подтвержденное действие пробиотиков - это улучшение переваривания лактозы у лиц с нарушениями ее расщепления и всасывания. В ряде работ было установлено, что введение живых лактозопродуцирующих бактерий, таких как Str. thermophilus, L. bulgaricus и др., улучшает переваривание и всасывание лактозы [21]. Согласно имеющимся экспериментальным данным Lactobacillus casei DEFENSIS обеспечивает созревание и дифференцировку энтероцитов и секреторных клеток, что приводит к физиологической реакции с повышением активности ферментов щеточной каемки - лактазы, аминопептидазы и щелочной фосфатазы [22].
В рекомендательный перечень основных пробиотиков входят препараты, содержащие представителей только одного вида бактерий (монопробиотики), ассоциацию штаммов нескольких видов микроорганизмов (ассоциированные или поликомпонентные пробиотики), а также самоэлиминирующиеся антагонисты.
В научной литературе последних лет нашло отражение общее мнение о целесообразности применения пробиотиков в клинической практике, однако, по данным недавних метаанализов, препараты на основе лакто- и бифидобактерий не всегда оказывают позитивное действие на бактериальную экологию и метаболизм в толстой кишке. Под влиянием соляной кислоты, желудочного сока, желчных кислот, пищеварительных ферментов изменяется выживаемость экзогенных пробиотиков. Изучение этих вопросов показало, что для разных штаммов микроорганизмов степень выживания оценивается на уровне 20-40%, при этом наибольшую устойчивость к желудочному соку проявляют B. bifidum и L. bulgaricus.
Пока нет серьезных доказательств того, что экзогенные пробиотики могут колонизировать кишечник людей на уровне общей популяции, т.е. способны адгезироваться к поверхности кишечного эпителия или связываться с гликопротеинами слизи. Хотя в ряде сообщений высказывалось предположение о том, что бактериальные штаммы LGG и B. lactis обладают очень высокой способностью прикрепляться к стенке и колонизировать тонкую кишку [23]. Новые факты свидетельствуют о том, что L. acidophilus, L. casei и B. bifidum повышают секрецию слизи. Следует отметить, что продукция слизи противодействует влиянию других видов бактерий, которые могут нарушать целостность защитного барьера, разрушая кишечные гликопротеины и муцины. Следовательно, при выборе кандидатов в пробиотики важно учитывать их функциональное место, потому что именно в определенной экологической нише кишечные комменсалы максимально проявляют свою метаболическую активность, т.е. оказывают благоприятное воздействие на состояние здоровья человека.
Как бы то ни было, необходимо продолжать селекцию пробиотиков с нужными человеку свойствами (см. таблицу).
Большинство авторов, занимающихся изучением действия пробиотиков на организм, отмечают, что их ежедневное употребление повышает в образцах копрофильтратов популяционный уровень бактерий-комменсалов и снижает пролиферацию условно-патогенных микроорганизмов. Однако благодаря более поздним исследованиям были получены новые, достаточно неожиданные результаты, заслуживающие внимания практических врачей [24]. При создании экспериментальной модели для изучения штаммов коммерческих пробиотиков с оценкой пробиотических свойств колибактерина, лактобактерина, бифидина, бифидумбактерина in vivo установлено, что они способствовали формированию оптимального уровня кишечных комменсалов, тогда как степень контаминации толстой кишки условно-патогенными микроорганизмами оставалась без изменений. Безусловно, что данная ситуация диктует необходимость использования комплексных пробиотиков на основе штаммов, дополняющих друг друга по антагонистической активности. Стало очевидным, что по всем перечисленным позициям закономерна возможность критического пересмотра качества, функциональной активности, стабильности микроорганизмов, входящих в состав пробиотических препаратов.
Медицинская практика и научные разработки побуждают предъявлять к пробиотикам все более жесткие и дифференцированные требования, которые сводятся к следующему: микроорганизмы должны быть нормальными представителями микрофлоры человека с точной таксономической идентификацией, способными выживать при прохождении по желудочно-кишечному тракту, образовывать постоянные колонии в тонкой и толстой кишке, оказывать специфическое оздоравливающее действие на организм хозяина - стимулировать иммунный ответ, секрецию и выработку таких соединений, как жирные кислоты с короткой цепью, бактериоцины, либо воздействовать на основе других механизмов [17].
Следует напомнить об отдельных указаниях на то, что некоторые молочно-кислые бактерии и даже бифидобактерии способны выступать в качестве оппортунистических патогенов или сами вызывать дисбиотические нарушения в аэробной, микроаэрофильной и анаэробной кишечной микрофлоре. На основании полученных экспериментальных данных появились рекомендации: при выборе пробиотиков предварительно исследовать биосовместимость в условиях in vitro пробиотических микроорганизмов с индигенными штаммами лактобацилл того ребенка, которому предполагается проводить пробиотикотерапию или пробиотикопрофилактику. Предлагаемый прием, напоминающий по своей технологии метод определения чувствительности бактерий к антибиотикам, позволит отбирать наиболее эффективные пробиотики с минимальным потенциальным побочным эффектом на нормальную микрофлору человека [25].
В многочисленных клинических исследованиях были доказаны эффективность и хорошая переносимость пробиотиков, содержащих культуры бактерий, обладающих антагонистической активностью. Однако эта фармакологическая группа неоднородна. В настоящее время оптимальным препаратом из этой группы является Энтерол, в составе которого имеются живые биотерапевтические агенты - дрожжи Saccharomyces boulardii. Биологические свойства обусловлены выраженными конкурентными свойствами против широкого спектра патогенных и условно-патогенных бактерий (Clostridium difficili, Escherichia coli, Salmonella typhi, Shigella dysenteriae, Candida albicans, Candida pseudotropicalis, Candida krusei, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и др.), угнетением способности бактерий к образованию токсинов и их нейтрализацией, усилением неспецифической противоинфекционной защиты. Этот препарат за счет комплекса ферментов (лактазы, мальтазы и др.) существенно регулирует и стимулирует пищеварение, способствуя лучшему усвоению пищи. Кроме того, Энтерол высвобождает полиамины (спермин, спермидин), оказывающие местное трофическое действие на слизистую оболочку кишки. Повышение иммунологической защиты обусловлено стимуляцией лечебных дрожжей секреторного IgA. S. boulardii обладают естественной устойчивостью к антибиотикам, кислота желудка не переваривает S. boulardii [26, 27].
На Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в Монреале (2005 г.) пробиотику, в состав которого входит S. boulardii, были посвящены специальные заседания. Отмечено, что S. boulardii имеет широкий спектр метаболических и антимикробных влияний, в частности, он регулирует внутрипросветный уровень рН, повышает активность пищеварительных ферментов, обладает прямой противовирусной и противомикробной активностью. Препарат с успехом используется при инфекционных диареях разного генеза [28].
Хорошая переносимость Энтерола 250 подтверждена в многочисленных клинических исследованиях. Так, применение данного пробиотика убедительно доказало его широкий спектр антагонистической активности к условно-патогенным микроорганизмам, а также иммунокорригирующие свойства и трофический эффект у детей с хроническим гастродуоденитом и выявленными дисбиотическими нарушениями в толстой кишке [30]. Было показано, что включение Энтерола 250 в комплексную терапию детей первого года жизни с атопическим дерматитом позволяет не только нормализовать микроэкологию толстой кишки, но и получить хорошие клинические результаты. Достигнута быстрая нормализация стула, положительная весовая кривая, купирование метеоризма. Отмечена стимуляция клеточного звена иммунитета в виде увеличения числа CD3-, CD4-, СВ8-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров [30]. Указывается на подобный эффект и в отношении лечения диареи у онкологических больных, получавших химио- и лучевую терапию [31].
Энтерол 250 из расчета ½ пакета 2-3 раза в сутки рекомендуется использовать в качестве селективной стимуляции симбиотических бактерий при дисбактериозе кишечника у недоношенных новорожденных [32].
Многосторонний механизм действия и эффективность применения Энтерола 250 по отношению к Бифидумбактерину в комплексной терапии хеликобактерассоциированных гастродуоденитов у детей была продемонстирована в нашем исследовании. Больные были рандомизированы на 2 группы. В 1-й группе (n=23) лечение проводилось по схеме: висмут трикалия дицитрат 240 мг, амоксициллинсин 1000 мг, Фуразолидон 200 мг (ДФФ), Энтерол 250 мг 2 раза в день 7 дней и далее висмут трикалия дицитрат (D) 2 нед и Энтерол 3 нед. Больные 2-й группы (n=36) получали 7 дней ДФФ, далее D и коммерческие штаммы Бифидумбактерина 10 доз 3 раза в день 4 нед. Были получены следующие доказательства преимущества комплексной терапии с Энтеролом 250: данный пробиотик, назначенный больному с первого дня приема антихеликобактерных средств позволяет: защитить индигенную микрофлору, снизить риск развития более тяжелых дисбактериозов, провоцируемых ятрогенным вмешательством используемых антимикробных препаратов, и существенно влиять на эффективность тройной терапии с базисным препаратом висмута (показатель эрадикации по протоколу составил в 1-й группе 91,3% во 2-й группе -83,3%) [33].
Анализ проведенных наблюдений за детьми с дисбактериозом кишечника разной степени, получавших Энтерол 250, показал раннюю ликвидацию диспепсического и болевого синдрома, снижение метеоризма, нормализацию стула у 91% больных на 2-3-й день лечения. Доказано достоверное подавление роста стафилококков, грибов рода Candida с одновременным увеличением числа бифидо- и лактобактерий. У 12,9% детей с пищевой аллергией было отмечено значительное уменьшение кожных аллергических проявлений заболевания, отмечалось усиление неспецифической иммунной защиты [34].
Таким образом, детализированный анализ клинических исследований Энтерола 250 позволяет достоверно судить о высоком терапевтическом потенциале пробиотика. На наш взгляд, Энтерол 250 заслуживает самого серьезного отношения и может быть рекомендован для применения в широкой медицинской практике, в том числе и как одно из средств первого ряда эмпирической коррекции дисбактериозов толстой кишки.
Литература
1. Феклисова Л.В. Отраслевой стандарт и протокол ведения больных с дисбактериозом кишечника. Тезисы докладов научно-практического семинара "Индивидуальные подходы к проблеме дисбактериоза".М., 2003; 3-7.
2. Vollard Ej, Clasener H et al. Influence of amoxycillin erythromycin and roxitromycin on colonization resistance and appearance of secondary colonization in healthy volunteers. J Antimicrob Chemotherapy 1987; Suppl. 13: 131-8.
3. Beyer G, Heimer-Bau M et al. Impact of Moxifloxacin versus Claritromycin on normal oropharyngeal microflora. Eur J Clin Microbiol Inf Dis 2000; 7:548-50.
4. Mundy LM, Sahm DF, Gilmore M. Relationships between Enterococcal virulence and antimicrobial resistance. Clin Microbiol Rev 2000; 4: 513-22.
5. Бондаренко ВМ, Лиходед ВГ , Воробьев А.А. Иммунорегуляция численности грамотрицательной микрофлоры кишечника. Журн. микробиол. 2004; 4:90-3.
6. Урсова НИ. Особенности формирования хронической патологии у детей в экологически неблагоприятных условиях (факторы риска, лечение и реабилитация). Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М, 2001; 38 с.
7. Imazumi R, Hirata K, Zommara M et al. Effects of cultered mile products by Lactobacillus and Bifidobacterias species on secretion of the bile acids in hepatocytes and in rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokio) 1992; 4: 186-91.
8. Коршунов ВМ., Ефимов БА, Пикина А.П. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлоры кишечника. Журн. микробиол. 2000; 3: 86-91.
9. Ардатская М.Д., Дубинин А.В., Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения. Тер. арх. 2001; 2: 67-71.
10. Карпунина Т.И., Горовиц Э.С., Чиненкова А.Н., Перевалов А.Я. Повышение эффективности терапевтического действия пробиотиков. Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунол. 1998; 2: 104-7.
11. Лыкова Е.А. Микроэкологические и иммунобиологические нарушения и обоснование применения пробиотиков при инфекционной патологии у детей. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М, 2000; 44 с.
12. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 3: Пробиотики и функциональное питание. М.: ГРАНТЪ, 2001; 286 с.
13. Gorbach SL. Probiotics and gastrointestinal health. Am. G. Gastroenterol. 95: 1 Suppl, S2-4,Jan, 2000.
14. Hunter JO, Madden JA. А review of the role of the gut microflora in irritable bowel syndrome and the effect of probiotics. Br J Nutr 2002; 88 (suppl. 1): 67-72.
15. Marteau PR, de Vrese M, Cellier CJ, Schrezenmeir J. Protection from gastrointestinal diseases with use of probiotics. Am J Clin Nutr 2001; 73 (2 Suppl.): 430S-6S.
16. Rolfe RD. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health. J Nutr 2000; 130 (2S Suppl): 396S-402S.
17. Mercenier A, Pavan S, Pot B. Probiotics as biotherapeutic agent: present khuwledge and future prospects. Curr Pharm Des 2003; 9: 175-91
18. Resta-Lenert S, Barrett K. Live probiotics protect intestinal epithelial cells from the effects of infection with enteroinvasive Escherichia coli. Gut 2003; 52:988-97.
19. Yan F, Polk D. Probiotic bacterium prevents cytokine-induced apoptosis in intestinal epithelial cells.JBiol Chem 2002; 277:50957-65.
20. Borruel N, CarolM, Casellas F et al. Increased mucosal TNF-alpha production in Crohn's disease can be downregulated ex vivo by probiotic bacteria. Gut 2002 (accepted).
21. Langhendries JP, Detry J, Van Hees J et al. Effect of a fermented infant formula containing viable Bifidobacteria on the fecal flora composition and pH of healthy full-term infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 21: 177-81.
22. Thoreux K et al. Diet supplemented with yogurt or milk fermented by Lactobacillus casei DN-114 001 stimulates growth and brush-border enzyme activities in mouse small intestine. Digestion 1998; 59:349-59.
23. Saavedra J, Bauman N, Oung I et al. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus Thermophillus to infants in hospital for prevention of diarrhea and shedding of rotavirus. Lancet 1994; 344:1046-9.
24. Осипова И.Г. Экспериментально-клиническое изучение споровых пробиотиков. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М, 2006; 48 с.
25. Кузнецова Г.Г. Оценка дисбиотических отклонений в кишечной микрофлоре. Тезисы докладов научно-практического семинара "Индивидуальные подходы к проблеме дисбактериоза". М.,
2003; 19-2526. Altwegg M. La "biotherapie" dans la diarrhea. Der Informierte Arzt 13. - 1992.
27. Bergogne-Berezin E. Place des micro-organismes de substitution dans le controle des diarrhees et colites associees aux antibiotiques. Impact ecologique de l antibiotherapie. 1995; 24:145-56.
28. Белоусова Е.А. Всемирный конгресс по гастроэнтерологии (Монреаль, 2005). Фарматека. 2006; 1: 17-21.
29. Петухова И.Н., Иванова Л.Ф., Дмитриева Н.В. Комбинация Энтерола и бифидум- и лактобактерина в лечении диареи после химио- и лучевой терапии. Новое в онкологии. "К 50-летию РОНЦ". 2001; 24-31.
30. Udipi SA, Ghugre P, Antony U. Nutrition in pregnancy and lactation. J Indian Med Assoc 2000; 34 (3): 548-57.
31. Савво В.М. Лечение дисбактериоза у детей с применением препарата Энтерол-250. Материалы VIII конгресса педиатров России "Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее". М., 2002; 254.
32. Акоев Ю.С. Функциональные особенности недоношенных детей в раннем онтогенезе. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1999; 46 с.
33. Урсова Н.И., Соцкова Е.А., Миронова О.С. и др. Применение пробиотиков в комплексной терапии хеликобактерассоциированных гастродуоденитов у детей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы VI Международного симпозиума "Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori". 2003; т. XIII (3): 59.
34. Кузнецова М.А. Состояние толстой кишки у детей с аллергическими заболеваниями. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М, 2003; 22 с.
