Современные возможности профилактики и лечения рекуррентных инфекций органов дыхания у детей
СтатьиН.А.Коровина, Л.В.Заплатникова, Л.М.Шамрай
ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава», Москва
Болезни органов дыхания по-прежнему занимают ведущее место в структуре патологии детского возраста и являются одной из наиболее актуальных проблем современной педиатрии. При этом наиболее часто обсуждаются различные аспекты диагностики, клинической картины и патогенеза рекуррентных респираторных инфекций в группе детей, которых в отечественной педиатрической практике принято называть часто болеющими (ЧБД) [1, 2, 7, 10, 12-14]. Следует отметить, что ЧБД - не нозологическая форма и не диагноз, а группа диспансерного наблюдения, в которую включают детей с более высоким, чем у сверстников, уровнем заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ). При этом в группе ЧБД должны наблюдаться только те пациенты, у которых рекуррентные инфекции возникают из-за транзиторных, корригируемых отклонений в защитных системах организма. Такой подход позволяет избежать диагностических ошибок, когда под маской ЧБД пропускаются такие патологические состояния, как аллергические заболевания респираторного тракта, хронические и рецидивирующие заболевания рото-носоглотки, пороки развития бронхолегочной системы и ЛОР-органов, первичные иммунодефициты, мукоцилиарная недостаточность, различные ферментопатии, гастроэзофагальный рефлюкс, цитопении и т.д. [7, 10, 14].
В целом группа ЧБД достаточно широко представлена в детской популяции. Так, по данным разных авторов, удельный вес ЧБД в разных возрастных категориях колеблется от 4-18% до 27-40%. При этом практически все исследователи отмечают, что наиболее высокий уровень ЧБД встречается среди детей дошкольного возраста [1, 7, 10, 14]. Результаты исследований на ограниченном контингенте были подтверждены и популяционными данными, полученными в ходе последней всеобщей диспансеризации детского населения. Так, было установлено, что если во всей детской популяции России группа ЧБД в целом составляет лишь 4,9%, то в группе детей в возрасте от 1 до 7 лет - более 15% [13].
Повышенный интерес к проблеме ЧБД объясняется не только многочисленностью контингента, подлежащего наблюдению, но и тем, что рекуррентные респираторные инфекции неблагоприятно влияют на состояние здоровья детей, приводят к значительным материальным потерям, отрицательно влияют на социальную адаптацию, ухудшают психо-эмоциональный климат в семье и качество жизни в целом [7, 10, 14]. Анализ данных литературы последнего десятилетия свидетельствует о том, что особое внимание при этом посвящено этиопатогенезу рекуррентных респираторных инфекций, особенностям иммунитета у ЧБД и вопросам их реабилитации. Так, в настоящее время детально изучаются особенности «позднего старта» иммунитета и нарушения цитокинового профиля в регуляции Th1/Th2, обсуждается физиологическая целесообразность повышенной восприимчивости детей первых лет жизни к возбудителям ОРИ и адекватность иммунного реагирования при этом, дискутируется роль герпес-вирусных и других инфекций в формировании ЧБД [2, 5, 8, 13, 14]. Особое место занимают исследования, изучающие возможность эффективной и безопасной иммунопрофилактики ОРИ для снижения респираторной заболеваемости у ЧБД. При этом не вызывает сомнений, что наиболее результативным методом иммунопрофилактики является вакцинация [10, 14]. Однако, к сожалению, возможности активной специфической иммунизации против респираторных инфекций ограничены. Так, на современном этапе вакцинация возможна лишь против гриппа, пневмококковой и гемофильной инфекций тип В (ХИБ). При этом нельзя не отметить тот факт, что в России лишь иммунизация против гриппа входит в Национальный календарь прививок. Официально разрешенная вакцинация против пневмококковой (Пневмо-23, Превенар) и гемофильной (Акт-хиб, Хиберикс) инфекции на практике проводится лишь в некоторых регионах страны. В то же время, учитывая, что наиболее уязвимым контингентом (по уровню заболеваемости, тяжести, риску развития осложнений и неблагоприятных исходов) для пневмококковой инфекции и ХИБ являются дети раннего и дошкольного возраста, иммунизация против указанных инфекций у них должна проводиться в обязательном порядке [10, 14].
В России для иммунизации против гриппа у детей разрешены как живые, так и инактивированные вакцины. При этом, независимо от типа, все современные гриппозные вакцины являются трехвалентными, так как содержат штаммы (или их антигены) всех 3 эпидемически актуальных вирусов гриппа - A(H1N1), A(H3N2) и В [6, 10]. Живые гриппозные вакцины в последние годы используются значительно реже. Данный тип вакцин применяется только у детей старше 3 лет. Значительно чаще в настоящее время используют инактивированные гриппозные вакцины, среди которых различают цельновирионные, расщепленные и субъединичные. Цельновирионные вакцины содержат весь набор антигенов актуальных штаммов вируса гриппа. Иммуногенность цельновирионных вакцин высокая, но из-за липидов вирусной оболочки, содержащихся в их составе, данные препараты достаточно реактогенны. В связи с этим цельновирионные гриппозные вакцины имеют существенные возрастные ограничения: их использование разрешено лишь у детей старше 7 лет и только в виде интраназального введения. В последние годы цельновирионные гриппозные вакцины у детей практически не используются. Расщепленные гриппозные вакцины (сплит-вакцины) содержат поверхностные (гемагглютинин, нейраминидаза) и внутренние антигены, благодаря чему препараты характеризуются высокой иммуногенностью. При этом высокая степень очистки от реактогенных липидов определяет их низкую реактогенность и хорошую переносимость. К расщепленным вакцинам относятся Ваксигрип, Бегривак, Флюарикс. Большинство сплит-вакцин разрешено для использования у детей, начиная с 6-месячного возраста. Субъединичные гриппозные вакцины содержат только поверхностные антигены (гемагглютинин, нейраминидаза), что определяет их высокую иммуногенность и хорошую переносимость. К субъединичным вакцинам относятся Гриппол, Инфлювак, Агриппал. Данные препараты, так же как и сплит-вакцины, разрешены для использования у детей с 6-месячного возраста. Следует подчеркнуть, что гриппозные вакцины обладают значимой профилактической эффективностью и при строгом соблюдении официальных рекомендаций по их применению характеризуются высоким профилем безопасности [6].
Учитывая ограниченный спектр вакцин против респираторных инфекций, для предупреждения этих заболеваний, особенно у ЧБД, широко используются средства неспецифической иммунопрофилактики. При этом интерес наиболее высок к так называемым иммуномодуляторам. Это связано с тем, что имеющиеся особенности иммунитета у детей раннего и дошкольного возраста (3 и 4-й критические периоды становления иммунитета), характеризуются сохранением первичного характера ответа на многие антигены и началом активного формирования структур местного иммунитета, например лимфоэпителиальной глоточной системы [4, 5, 7, 10, 13, 14]. При этом, несмотря на преимущественно первичный иммунный ответ, в В-лимфоцитах уже осуществляется переключение изотипа иммуноглобулинов с IgM на IgG. Однако синтез антител IgG2 и IgG4-изотипов еще запаздывает, с чем связывают повышенную чувствительность детей этого возраста к Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и другим инкапсулированным возбудителям, а также склонность к повторным инфекциям. Среди причин повышенной заболеваемости детей раннего возраста также дискутируется роль превалирования хелперной направленности вектора иммунного ответа и преобладание активности Т-хелперов типа 1 (Th1) над Т-хелперами типа 2 (Th2). При этом высказывается предположение о том, что переносимые в этот период ОРИ в онтогенетическом отношении имеют физиологическое значении для созревания иммунитета (своеобразная «тренировка» иммунитета), так как способствуют нормализации соотношения Th1/Th2 и переориентации первичного иммунного ответа на вторичный. Учитывая, что указанные процессы обусловлены эффектами определенных цитокинов, продуцируемых в ответ на инфекцию, становятся понятными ожидания исследователей от превентивного использования разных препаратов, модулирующих цитокиновый профиль (интерфероны и их индукторы, бактериальные иммуномодуляторы, производные пептидогликанов, мурамилдипептида и др.).
Следует отметить, что на практике для неспецифической иммунопрофилактики респираторных инфекций у ЧБД наиболее часто используют препараты интерферона, его индукторы и бактериальные иммуномодуляторы. Среди препаратов интерферона различают природные (интерферон человеческий лейкоцитарный, лейкинферон) и рекомбинантные (Виферон, Гриппферон). При этом в последние годы препараты I поколения (природные) используются все реже, так как предпочтение из-за более высокой эффективности и безопасности отдается их рекомбинантным аналогам. К индукторам интерферона относятся такие синтетические соединения, как тилорон (Амиксин), производные фенилтиометилиндол-3-карбоновой (Арбидол) и акридонуксусной (Циклоферон) кислот. Кроме того, индуктором эндогенного интерферона является анаферон, содержащий сверхмалые дозы аффинно очищенных антител к γ-интерферону. При выборе конкретного препарата необходимо обращать внимание не только на его фармакологическую активность, но и на возрастные ограничения. Так, Анаферон разрешен к применению, начиная с 6-месячного возраста, Арбидол может быть использован у детей старше 3 лет, в то время как Амиксин и Циклоферон имеют более жесткие возрастные ограничения: Циклоферон разрешен у детей старше 4 лет, а Амиксин - только у детей, достигших 8 лет [6].
Среди иммуномодуляторов бактериального происхождения различают высокоочищенные бактериолизаты (Бронхомунал, Бронховаксом, Имудон), мембранные фракции (Ликопид, Биостим) и рибосомально-протеогликановые комплексы (Рибомунил) [6]. Бактериальные иммуномодуляторы в зависимости от «точки приложения» обладают топическим (например, Имудон) или комбинированным (Рибомунил, Бронховаксом, Ликопид и др.) действием. Учитывая, что бактериолизаты и рибосомальные иммуномодуляторы не только активируют факторы неспецифической защиты (макрофаги, интерферон и др.), но и способствуют формированию специфического, преимущественно местного иммунитета слизистых оболочек, их относят к мукозальным вакцинам [5, 7, 8, 10, 14].
Результаты многочисленных публикаций убедительно свидетельствуют о высокой профилактической эффективности иммуномодуляторов при их рациональном использовании в комплексе реабилитационной терапии у ЧБД. Следует подчеркнуть, что иммунопрофилактика -это, несомненно, важное, но только одно из многочисленных звеньев в системе оздоровления детей с рекуррентными респираторными инфекциями (см. рисунок). Основой же реабилитационных программ ЧБД является выяснение причин и провоцирующих факторов повышенной заболеваемости и их устранение, нормализация режима дня и отдыха, адекватное питание, рациональная терапия сопутствующих заболеваний, санация хронических воспалительных очагов, общеукрепляющие мероприятия (закаливание, лечебная физкультура - ЛФК и др.) и т.д. [7, 10, 13, 14].
Принципы оздоровления и лечения ЧБД
В тех случаях, когда, несмотря на проводимые профилактические мероприятия, у ребенка все же развивается очередной эпизод респираторной инфекции, очень важно придерживаться принципов рациональной терапии. Лечение детей при этом складывается из режимных мероприятий, адекватной диеты, этиотропной и симптоматической терапии. Особо следует отметить недопустимость шаблонного использования антибиотиков. Применение антибактериальной терапии возможно лишь в тех случаях, когда для этого имеются достаточные основания (ангина, обострение хронического тонзиллита, гнойный отит, пневмония и др.). В противном случае широкое и бесконтрольное применение антибиотиков не только способствует селекции резистентных штаммов, но и приводит к серьезным дисбиотическим нарушениям у ребенка [9, 10, 15].
При клинических проявлениях острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) в качестве этиотропной терапии могут быть использованы интерфероны или их индукторы. При подозрении на грипп в качестве этиотропных средств могут быть использованы производные римантадина (Альгирем, Римантадин) или озельтамивир (Тамифлю) [6]. Целесообразно обратить внимание на то, что римантадин снижает эффективность противоэпилептических препаратов, поэтому его назначение ребенку, которому проводится противосудорожная терапия, может привести к провокации эпилептического припадка. Снижение эффективности римантадина отмечается при его одновременном приеме с адсорбентами, вяжущими и обволакивающими лекарственными средствами (за счет уменьшения всасывания римантадина), с аскорбиновой кислотой и другими препаратами, изменяющими рН мочи в кислую сторону (из-за усиления его выведения почками), а также с парацетамолом (за счет снижения его концентрации в плазме). Следует также отметить, что многие штаммы вирусов гриппа резистентны к препаратам римантадина. Кроме того, более редкое применение препаратов римантадина в последние годы объясняется и тем, что их эффект ограничен лишь формами гриппозной инфекции, которые вызваны вирусом гриппа А (особенно А2). В отличие от препаратов римантадина производные озельтамивира ингибируют все разновидности эпидемических штаммов вируса гриппа. При этом в течение ряда лет частота резистентных штаммов вируса гриппа к озельтамивиру была крайне низкой, что позволило Всемирной организации здравоохранения рекомендовать национальным органам здравоохранения создавать стратегические запасы препарата на случай начала новой пандемии. Однако в течение эпидсезона 2007-2008 гг. в ряде стран, в том числе и России, отмечено увеличение устойчивости вирусов гриппа к озельтамивиру [11].
Развитие бактериальных осложнений при ОРВИ является показанием для проведения антибиотикотерапии [10, 14, 15]. Однако нельзя не отметить, что на практике системная антибактериальная терапия при ОРВИ часто назначается шаблонно и нередко без веских на то оснований. При этом нерациональное использование системных антибиотиков приводит к развитию ряда неблагоприятных последствий [15]. Наиболее значимыми среди них являются потенцирование селекции антибиотикорезистентных штаммов и формирование дисбиотических нарушений. В то же время использование топической антибактериальной терапии фузафунгином, которая в последние годы все шире стала входить в педиатрическую практику, во многом позволяет снизить риск развития указанных осложнений. Кроме того, адекватная местная антибиотикотерапия способна приостановить воспаление и предотвратить развитие бактериальных осложнений. Следует также отметить, что топическое применение антибиотиков позволяет создать терапевтические концентрации препарата в месте поражения при минимальном риске развития системных побочных действий [3, 6, 9, 12].
В настоящее время одним из местных антибактериальных препаратов является фузафунгин (Биопарокс, Лаборатории Сервье, Франция), который получают из грибов рода Fusarium lateritium WR штамм 437. Биопарокс (фузафунгин) - антибиотик широкого спектра действия, обладающий бактериостатическим эффектом против большинства бактериальных возбудителей инфекций верхних и нижних дыхательных путей (пневмококк, пиогенный стрептококк, стафилококк, микоплазма пневмония) [6]. Установлено, что минимальная ингибирующая концентрация фузафунгина, при которой подавляется размножение более чем 90% штаммов основных пневмотропных грамположительных кокков (МИК90), не превышает 40 мг/л. При этом отмечено, что в большинстве случаев бактериостатическая активность фузафунгина проявляется даже при более низких уровнях. Так, для 97% исследованных штаммов пневмококков, стафилококков и стрептококков МИК90 фузафунгина составляет ≤32 мг/л. При этом для S.pneumoniae МИК фузафунгина составляет 14 мг/л, а для S. pyogenes и S. aureus -28 мг/л. Также показано, что только 7% стафилококков, имеющих KTG-MLS-фенотип (штаммы, устойчивые к аминогликозидам, природным и полусинтетическим пенициллинам, цефалоспоринам, макролидам, линкозамидам и стрептограмину В), резистентны к фузафунгину. Особо следует подчеркнуть, что длительное или повторное использование Биопарокса не приводит к усилению микробной антибиотикорезистентности (как прямой, так и перекрестной). Это позволило сделать вывод о том, что применение фузафунгина не потенцирует селекцию резистентных штаммов стафилококка [16-19].
Установлено, что фузафунгин обладает также бактериостатическим эффектом против M. pneumoniae. При этом эффективное подавление роста и размножения 90% штаммов данного пневмотропного возбудителя отмечается при концентрации фузафунгина 30 мг/л. Определенный практический интерес представляют данные M.German-Fattal (1989 г.), свидетельствующие о том, что фузафунгин, не обладая прямым антибактериальным действием против H. influenzae, активно ингибирует адгезию данного возбудителя к эпителиальным клеткам. Вероятно, именно с этим можно связать уменьшение колонизации H. influenzae на слизистых оболочках респираторного тракта при использовании Биопарокса. Нельзя не отметить также антигрибковый эффект фузафунгина в отношении Candida albicans [16-19].
Следует особо отметить, что терапевтическая эффективность Биопарокса обусловлена не только его антибактериальным действием. Установлено, что препарат обладает также и выраженным противовоспалительным эффектом [20-22]. Показано, что фузафунгин в терапевтических дозах достоверно снижает продукцию свободных радикалов, экспрессию молекул межклеточной адгезии и секрецию фактора некроза опухоли-а, не нарушая при этом процессы фагоцитоза. A.Ghaem и C.Harpey (1988 г.) в двойном слепом контролируемом плацебо исследовании показали, что 10-дневное использование Биопарокса достоверно снижает назальное сопротивление воздухоносных путей, а также реактивность слизистых оболочек носа на аллергены. Полученные терапевтические эффекты авторы связывают с противовоспалительным действием препарата [20-22].
Таким образом, Биопарокс обладает комбинированным механизмом действия. Клиническая эффективность препарата при лечении пациентов с респираторными инфекциями обусловлена как топической антибактериальной активностью, так и противовоспалительным действием. Благодаря комбинации фармакодинамических эффектов Биопарокс ингибирует колонизацию слизистых оболочек респираторного тракта пневмотропными бактериями, а также снижает интенсивность процессов воспаления. В результате этого уменьшаются гиперемия и отек слизистых оболочек, нормализуется функциональная активность мерцательного эпителия, что приводит к быстрому купированию таких симптомов, как насморк, заложенность носа, кашель, боли в горле и др. [20-22]. В педиатрической практике препарат наиболее часто применяют для лечения ОРЗ у пациентов с аденоидитами, ринофарингитами и синуситами. Так, в исследованиях, проведенных Г.А.Балясинской и М.Р.Богомильским (2002 г.), показаны высокая клинико-бактериологическая эффективность и хорошая переносимость препарата при лечении детей с синуситами и ринофарингитом. Кроме того, авторы отметили, что Биопарокс может с успехом использоваться у детей в постоперационном периоде после аденотомии и тонзилэктомии. В.П.Вавилова и соавт. (2002 г.) установили, что 7-дневный курс Биопарокса у ЧБД с обострением хронического аденоидита способствовал выраженному уменьшению воспаления в ткани носоглоточной миндалины и улучшению носового дыхания, а также сопровождался нормализацией микробного пейзажа носоглотки и показателей клеточного иммунитета. Авторы обращают внимание на отсутствие рецидивов заболевания у 83,3% детей в течение 3 мес после проведенного лечения и хорошую переносимость препарата. В.Н. Яблонева (2003 г.) также указывает на высокий терапевтический и профилактический потенциал препарата, который был отмечен при лечении 100 детей с неосложненными формами острого риносинусита. При этом было установлено, что использование Биопарокса не только способствовало быстрому клиническому улучшению (средние сроки выздоровления составили 5 дней), но и значительно сокращало частоту респираторных инфекций в последующие периоды наблюдения (в течение 2 лет).
Особый интерес представляют данные об эффективности Биопарокса при лечении острых респираторных заболеваний (ОРЗ) у ЧБД (программа «ЧИБИС», главный координатор - проф. ГА.Самсыгина) [12]. В исследование были включены 2609 детей из 42 городов и районных центров 37 регионов России. Полученные результаты показали высокую эффективность препарата при лечении ЧБД в период ОРЗ. Установлено, что в целом 7-дневная терапия Биопароксом позитивно влияла на все аспекты течения заболевания (выраженность симптомов, частота развития осложнений, объем проводимой терапии, сроки выздоровления). Так, к 10-му дню наблюдения выздоровление наступало у 88,1% детей основной группы, тогда как в контроле - только у 68,8%. При этом отмечено, что применение Биопарокса позволяло существенно сократить использование других лекарственных средств: системных антибиотиков в 3 раза, назальных деконгестантов - в 2 раза (р<0,01). Показано также, что при этом реже возникала необходимость в назначении муколитиков и жаропонижающих препаратов.
При детальном анализе особенностей течения респираторных инфекций у ЧБД отмечено позитивное влияние Биопарокса на динамику регресса отдельных клинических проявлений. В целом было установлено, что назначение препарата сопровождалось более быстрым купированием симптомов ОРЗ. Так, показано, что регресс таких симптомов ринита и ринофарингита, как заложенность носа, насморк, боль и першение в горле, был более значим в основной группе. При этом максимальные различия в интенсивности выраженности и темпах регресса указанных симптомов отмечали уже к 3-5-му дню лечения. Позитивная клиническая динамика на фоне терапии Биопароксом установлена также в случаях, когда у детей развивался бронхит. При этом динамика выраженности кашля на фоне терапии Биопароксом характеризовалась более быстрым его исчезновением. Отмечено, что в основной группе более быстро купировались и аускультативные изменения, которые к 7-му дню наблюдения у детей, получавших Биопарокс, выявляли в 2 раза реже, чем в контроле [12].
Особое место в программе «ЧИБИС» занимало изучение переносимости Биопарокса у ЧБД. Следует подчеркнуть, что отличная и хорошая переносимость препарата отмечена у подавляющего большинства детей (97,7%). При этом отличная переносимость была установлена в 64,6% случаев, в то время как аналогичная оценка при базисной терапии имела место лишь в 21,9% детей (р<0,0001). Удовлетворительно переносимость Биопарокса была оценена только в единичных случаях (2% пациентов), тогда как в контроле - в 14,8% случаев (р<0,001). Кроме того, особый интерес представляют данные о том, что при необходимости повторного использования препарата в последующие периоды наблюдения его высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость сохранялись. Таким образом представленные данные свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности и хорошей переносимости Биопарокса при лечении ОРЗ у ЧБД [12].
В заключение следует еще раз подчеркнуть, что на современном этапе имеются все возможности для эффективного предупреждения и лечения рекуррентных инфекций у ЧБД. В основе всей профилактической работы, направленной на реабилитацию ЧБД, лежат выяснение причин и провоцирующих факторов рекуррентных ОРЗ и их устранение, нормализация режима дня и отдыха, адекватное питание, санация хронических воспалительных очагов, закаливание, ЛФК и другие общеукрепляющие мероприятия, а также иммунопрофилактика респираторных инфекций. Для специфической иммунопрофилактики у ЧБД должны использоваться, как иммунизация против пневмокковой и ХИБ-инфекции в декретируемом возрасте, так и ежегодная противогриппозная вакцинация. Неспецифическую профилактику респираторных инфекций проводят с использованием иммуномодуляторов, подобранных с учетом индивидуальных особенностей ребенка. При этом все лечебно-профилактические мероприятия должны иметь комплексный характер, а их реализация быть планомерной и последовательной [7, 10, 14]. Важное значение в реабилитации ЧБД имеет и рациональное лечение в период ОРЗ или при обострении хронических инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта. При этом для эффективной и безопасной местной антибактериальной и противовоспалительной терапии может быть рекомендован Биопарокс.
ЛИТЕРАТУРА
1. Альбицкий В.Ю., Баранов А. А., Камаев И.А. Часто болеющие дети. Н. Новгород, 2003.
2. Боковой АГ. Роль герпесвирусных инфекций в формировании контингента часто болеющих детей. Дет. инф. 2007;3: 3-7.
3. Болезни уха, горла и носа в детском возрасте: Национальное руководство. Под ред. М.Р.Богомильского, В.Р.Чистяковой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
4. Вельтищев Ю.Е. Становление и развитие иммунной системы у детей, иммунная недостаточность. Нммунодиатезы. Рос вестн перинатол и педиатр. Прил. Лекция для врачей №21. 1998.
5. Гаращенко ТН, Володарская ВГ. Профилактика и лечение хронического тонзиллита у часто и длительно болеющих детей.Дет инф 2007; 1:56-60.
6. Государственный реестр лекарственных средств. М.: МЗ РФ, 2009.
7. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Чебуркин А.В., Захарова НН. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации. М.: Контимед, 2001.
8. Намазова Л.С., Ботвиньева В.В., Торшхоева РМ. и др. Лечение и профилактика острых респираторных инфекций у часто болеющих детей, проживающих в мегаполисах. Дет инф 2007; 2: 49-52.
9. Овчинников ЮМ, Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н. Рациональное местное лечение при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей. Ннф и антимикроб тер 2000; 6: 3-6.
10. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России и Международного фонда охраны здоровья матери и ребенка. М., 2002.
11. Распространение гриппа и ОРВН в мире и РФ в эпидсезоне 2007-2008 гг. Вакцинация. 2008; 5: 3-5.
12. Самсыгина ГА. Современная тактика лечения острых респираторных заболеваний у часто болеющих детей. Результаты программы «Чибис» М., 2005.
13. Самсыгина ГА. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии. Consilium Medicum 2004; 2:3-10.
14. Современные подходы к лечению и оздоровлению часто болеющих детей. Пособие для врачей. М: Международный фонд охраны матери и ребенка, 2005.
15. Таточенко В.К.Антибиотики при бактериальных заболеваниях дыхательных путей у детей. Респираторн инф 2000; 1: 3-5.
16. German-Fattal M. Bactericidal activity of fusafungine towards nosocomnial methicillin-resistant staphylococcal strains. Rhinology 1988; Suppl. 5: 29-36.
17. German-Fattal M. Actualites sur le spectre antimicrobien de la fusafungine. Annales dOtolaryngologie et Chirurgie Cervico-Faciale. 1994; 111:43-6.
18. German-Fattal M. Adherence of 'Haemophilus influenzae to human epithelial cells. Eur Resp 1989; 2(Suppl 18): 454.
19. Ghaem A, Harpey C. Evaluation de Iactivite anti-inflammatoire de Locabiotal pressurize par rhinomanometrie. Etude a double insu contre placebo. Rhinology 1988; (Suppl 5): 63-8.
20. Newman SR. Scintigraphic assessment of the oropharyngeal and nasal depositions of fusafungine from pressurized inhaler and from a novel pump spray device.] Pharm Pharmacol 1995; 47: 818-21.
21. Westrin KM. The anti-inflammatory effect of fusafungine, during experimentally induced rhinosinusitis in rabbits. Eur Arch Otorhinolaryngol 1998; 255:195-201.
22. White RR, Mattenberger L, Giessinger N, Clauser P. Fusafungine and inflammation. Rhinology 1988; Suppl. 5: 55-62.
