Ноотроп Ноопепт: Высокая эффективность ноопепта на моделях клинической патологии

ВЫСОКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НООПЕПТА НА МОДЕЛЯХ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

Эффект Ноопепта был изучен на широком наборе экспериментальных моделей, имеющих черты сходства с клинической патологией и позволяющих выявить не только ноотропный эффект препарата, но и его нейропротективное действие.

1. Ноопепт эффективен на моделях генерализованной ишемии.

В условиях генерализованной ишемии мозга (клиническая смерть, вызванная 12 минутным пережатием сосудов, отходящих от сердца, с последующей реанимацией) продемонстрирована способность ГВС-111, вводимого после реанимации, снижать уровень послеоперационной смертности. Эти данные, полученные в Институте Реаниматологии РАМН, согласуются с результатами экспериментов, полученными в фирме Miwon (Южная Корея). В этом случае ишемию мозга вызывали двухсторонней перевязкой сонных артерий на мышах DDY, которым свойственно недоразвитие Виллизиева круга. Перевязка обеих внутренних сонных артерий вызывает у них выраженное нарушение памяти в тесте УРПИ. Ноопепт, вводимый внутривенно за 15 мин до обучения, полностью устранял мнестический дефицит, при этом он оказался эффективным на данной модели уже в дозе 0,02 либо 0,1 мг/ кг.

2. Ноопепт эффективен на моделях локальной ишемии.

Особый интерес представляют данные, полученные с использованием модели локальной ишемии, вызванной фотоиндуцированным тромбозом. Эта модель основана на том, что введение фоточувствительной краски Bengal rose в сочетании с фокусированным освещением черепа (длина волны 560 µM) ведёт к повреждению сосудистой стенки вследствие «кислородного взрыва», тромбированию сосудов с последующим образованием в коре головного мозга очага некроза. Показано, что при локализации поражения в префронтальной коре имеет место нарушение воспроизведения УРПИ, выработанного до ишемического воздействия. ГВС-111, вводимый в течение 9-ти дней после операции (0,5 мг/кг в вену или внутрибрюшинно) более, чем вдвое уменьшал объем зоны поражения фронтальной коры. Было показано, что такая терапия улучшает воспроизведение выработанного до операции УРПИ, а также улучшает обучаемость на фоне уже развившегося тромбоза.

Поскольку методика фотоиндуцированного тромбоза моделирует относительно маленький очаг в поверхностных отделах коры (до 3% от поверхности полушария), эффект препарата был изучен также на модели более обширного поражения мозга, вызванного окклюзией среднемозговой артерии (ОСМА) в сочетании с односторонней перевязкой левой сонной артерии. Эксперименты, выполненные на наркотизированных белых беспородных самцах крыс, показали, что у животных контрольной группы объем пораженного отдела мозга составлял 18,65%, В группе крыс, которым вводился Ноопепт в дозе 0,5 мг/кг (через15 минут, затем соответственно через 2, 24 и 48 часов после операции), эта цифра снижалась до 12,21% (p<0,05), что соответствует уменьшению объема поражения на 34,5 %. Таким образом, показано, что препарат Ноопепт проявляет нейропротективные свойства не только на модели малого ишемического инсульта, обусловленного фототромбозом, но и в условиях обширного ишемического поражения, возникающего при ОСМА в сочетании с перевязкой общей сонной артерией.

3. Ноопепт эффективен на модели геморрагического инсульта.

Известно, что наряду с наиболее распространенным, ишемическим инсультом, в клинических условиях иногда (до 25% от общего числа инсультов) возникают геморрагические инсульты.

В экспериментах на крысах, наркотизированных нембуталом, моделирование интрацеребральной посттравматической гематомы (ГИ) осуществляли механической деструкцией мозговой ткани в области внутренней капсулы и введением в место повреждения крови, взятой из-под языка (0,02 - 0,03 мл). Анализ неврологического статуса показал, что наличие слабых неврологических нарушений было выявлено у 85% животных в группе животные с ГИ, которым вводился физиологический раствор, и лишь у 24% крыс с ГИ, леченых Ноопептом (в дозе 0,5 мг/кг, однократно, через 4 часа после операции или повторно, в течение 14-ти дней). Препарат уменьшал также частоту развития тяжелых неврологических симптомов. При регистрации поведения животных в тесте УРПИ показан положительный мнемотропный эффект Ноопепта. Если в контрольной группе при воспроизведении рефлекса на 7-ые сутки после операции 92% животных помнили о нанесенном в темной камере болевом стимуле, а у животных после ГИ, леченых физиологическим раствором, только 30% помнило об этом . Ноопепт, вводимый однократно в дозе 0,5 мг/кг и повторно в той же дозе достоверно увеличивал количество обучившихся животных до 60 % и 67% соответственно. Ноопепт достоверно увеличивал латентный период захода в темную камеру. Если в группе контроля этот показатель составлял 160±18 сек, то в группе животных с ГИ, леченых физиологическим раствором он уменьшался до 60±15 сек, а у животных с ГИ, леченых Ноопептом, имело место достоверное увеличение латентного периода (до 135±15 сек), что свидетельствует о выраженном антиамнестическом эффекте препарата.

Важно подчеркнуть, что как в случае ишемического, так и в случае геморрагического инсультов Ноопепт вводился после повреждающего воздействия, при этом эффект препарата проявлялся не только в случае введения препарата через 60 минут после инсульта, но также если препарат вводился через 4 часа. Этот факт свидетельствует о достаточно широком « терапевтическом окне» для изученного препарата.

4. Ноопепт эффективен на модели травмы мозга

Экстирпация префронтального отдела коры головного мозга нарушает способность к воспроизведению выработанных до операции навыков УРПИ и УРАИ и дефициту угашения исследовательско-ориентировочной реакции. Ноопепт, вводимый в течение 9-ти дней после операции в дозе 0,5 мг/кг/день в/бр, ослаблял выраженность перечисленных проявлений когнитивного дефицита. Аналогичные данные были получены в том случае, когда в качестве повреждающего воздействия использовалась локальная компрессии префронтальной коры -воздействие, представляющее собой комбинацию ишемического и травматического воздействий .

5. Ноопепт ослабляет последствия перинатальных повреждений.

В цикле исследований, посвященных изучению возможности коррекции ноотропами перинатальной патологии, активность ГВС-111 продемонстрирована на потомстве крыс, матери которых подвергались во время беременности воздействию таких негативных факторов как пренатальная алкоголизация (введение крысам с 1-го по 20-ый день беременности 5000 мг/кг/день этанола), гипоксия (экспозиция самки на 15-ом дне беременности в течение 2 ч в барокамере на «высоте» 8500 м). Лечение крысят соединением ГВС-111 (0,1 мг/кг/день п/к) с 8-го по 20-ый день жизни нормализовало эмоциональный статус, корректировало обучаемость и память, усиливало угашение ИОР, нарушенные пренатальными повреждениями. Терапия ГВС-111 также повышает вероятность развития длительной гиппокампальной потенциации ( LTP), сниженную у потомства крыс, перенесшего пренатальную гипоксию. Полученные данные свидетельствуют о нормализующем влиянии ГВС-111 на нейрональную пластичность, рассматриваемую в качестве нейрофизиологической основы обучения.

6. Эффективность Ноопепта на моделях болезни Альцгеймера

Известно, что дефицит холинергической передачи является важным патогенетическим фактором нарушения когнитивных функций мозга при естественном старении, а также при таком нейродегенеративном заболевании как болезнь Альцгеймера (БА). В исследованиях, выполненных ранее, показано, что длительное введение блокатора холинергических рецепторов, скополамина, с его последующей резкой отменой ведет к развитию мнестического дефицита в сочетании с изменениями структуры и биохимизма липидных мембран, характерными для процессов патологического старения мозга. Используя эту модель в экспериментах с изучением УРПИ, мы показали, что ГВС-111, введенный на фоне развившихся амнестических нарушений, способствует восстановлению памяти у этих животных.

В качестве модели нейродегенеративной патологии при БА были использованы также животные с удаленными обонятельными луковицами, которые демонстрируют поведенческие, морфологические и биохимические признаки, сходные с БА. У животных, подвергшихся бульбэктомии, отмечено ухудшение когнитивных функций, гибель нейронов в коре головного мозга и гиппокампе - структурах, ответственных за формирование, хранение и воспроизведение памяти, на фоне повышения уровня мозгового ß-амилоида и нарушения иммунного статуса. Бульбэктомия воспроизводит также дефицит холинергической системы, который является одним из ведущих факторов нарушения памяти при БА. В опытах на бульбэктомированных мышах исследовалось влияние Ноопепта на пространственную память, тестируемую в водном лабиринте Морриса, и на титры аутоантител к молекулярным факторам, вовлеченным в патогенез БА, а именно к префибриллярным структурам ß-амилоида(25-35), нейроспецифическому белку S100b (Sigma,USA), а также профиламентам лизоцима лошади. Показано, что животные, подвергшиеся бульбэктомии, при тестировании в водном лабиринте не способны распознавать сектор, в котором при обучении находилась спасательная площадка, что указывает на нарушение пространственной памяти. Введение бульбэктомированным животным Ноопепта в дозе 0,01 мг/ кг в течение 3-х недель улучшает показатели пространственной памяти. Кроме того, что очень важно подчеркнуть, в результате терапии Ноопептом избирательно повышается титр антител к ß-амилоиду(25-35). Усиленная выработка антител к амилоиду может ослаблять его нейротоксический эффект.

Поскольку известно, что в патогенезе болезни Альцгеймера и синдрома Дауна задействован ряд общих факторов, в том числе - холинергический дефицит и неправильный фолдинг белков, ведущий к отложению амилоида, следует упомянуть, что в опытах на нейрональных культурах, приготовленных из мозга абортированных плодов с диагносцированным синдромом Дауна, также отмечена способность Ноопепта ослаблять нейротоксический эффект амилоида. Известные подходы к снижению нейротоксического эффекта ß-амилоида включают угнетение его генерации и/или увеличение клиренса. Ни один из этих путей не оказался достаточно эффективным. Активная иммунизация к амилоиду в клинических условиях оказалась чреватой выраженными воспалительными реакциями. Усиление под влиянием Ноопепта продукции специфических антител к ß-амилоиду, ослабляющее его нейротоксический эффект, может явиться перспективным путем терапии БА.

Предыдущий раздел | Оглавление | Следующий раздел

Комментарии