Лазолван в лечении больных с продуктивным кашлем

Статьи

Опубликовано в журнале:
Справочник поликлинического врача | № 2 | 2011

И.Л.Клячкина
Кафедра пульмонологии РМАПО, Москва

Продуктивный кашель - один из наиболее часто встречающихся симптомов заболеваний органов дыхания. С помощью кашля удаляется избыток бронхиальной слизи (БС) из дыхательных путей. Следует отметить, что определение «продуктивный кашель» обозначает развитие гиперпродукции БС, при которой отмечается увеличение экспекторируемой мокроты. Например, основными клиническими симптомами хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) являются кашель с трудноотделяемой вязкой мокротой и одышка, причем продуктивный кашель появляется намного раньше, чем одышка. Эффективность кашля и его интенсивность зависят от реологических свойств БС - вязкости, эластичности и адгезивности. Неэффективный кашель (отсутствие экспекторации мокроты) часто является следствием значительно увеличенной вязкости БС.

Воздействие аэрополлютантов, в первую очередь табачного дыма, вызывает развитие воспаления слизистой оболочки дыхательных путей, сопровождающееся ее перестройкой (в частности, существенным увеличением количества бокаловидных клеток и площади их распространения вплоть до терминальных бронхиол) и гиперсекрецией вязкой БС. Сигаретный дым, так же как и другие аэрополлютанты, вызывают оксидативный стресс, который инактивирует различные антипротеазы, в том числе и a-антитрипсин.

Секретообразующие элементы слизистой оболочки бронхов начинают продуцировать большое количество липкой, вязкой слизи. Возрастание содержания нейтральных мукопротеинов приводит к увеличению фракции геля в бронхиальном секрете и, соответственно, повышению его вязкоэластических свойств и адгезивности (ухудшение реологических свойств БС).

Ухудшение реологии бронхиальной слизи (БС), развитие оксидативного стресса, непосредственное воздействие аэрополлютантов на реснитчатые клетки слизистой оболочки (метаплазия эпителиальных клеток) нарушают эффективность мукоцилиарного клиренса, блокируя его очистительную функцию. Повышение вязкости слизи, замедление скорости ее продвижения способствуют фиксации, более глубокому проникновению и колонизации респираторных микроорганизмов в толщу слизистой оболочки, ухудшающих еще больше мукоцилиарный клиренс.

Гиперпродукция слизи в сочетании с мукоцилиарной дисфункцией при прогрессировании заболевания может нарушать дренажную функцию бронхов и влиять на бронхиальную проходимость. С повышением вязкости бронхиального секрета его скорость движения замедляется (на 10-55%) или прекращается вовсе, причем в ночное время вязкость БС у больных ХОБЛ значительно выше, чем днем. Поэтому так часто больные жалуются на сильный кашель утром при пробуждении.

Терапия

Таким образом, в терапии продуктивного кашля (в том числе и при ХОБЛ) необходимы препараты, обладающие муколитической, мукокинетической и мукорегуляторной активностью, облегчающие экспекторацию патологически измененной БС, предотвращающие мукостаз и улучшающие мукоцилиарный клиренс. С облегчением отделения БС в бронхах устраняется и один из факторов, вызывающих бронхиальную обструкцию, а также уменьшается вероятность микробной колонизации/инфекции дыхательных путей (ДП). Кроме того, в связи с развитием оксидативного стресса становится очевидной необходимость применения антиоксидантов, оказывающих противовоспалительное действие на слизистую оболочку и, опосредованно, восстанавливающих мукоцилиарный клиренс.

Критерии эффективности муколитической терапии

Об эффективности муколитической терапии (критерии эффективности по Wettengel и соавт.) можно говорить, оценивая ее влияние на:

1. Самочувствие (улучшение качества жизни).
2. Симптомы (уменьшение или исчезновение одышки в покое или при нагрузке, уменьшение и облегчение кашля, изменение характера мокроты).
3. Некоторые показатели функции внешнего дыхания (характеризующие бронхиальную проходимость), такие как объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, функция жизненной емкости легких, индекс Тиффно, максимальные объемные скорости, а также концентрация газов в крови.

Все лекарственные средства (ЛС), влияющие на реологию БС и мукоцилиарный клиренс, можно разделить на 2 группы - прямого и непрямого действия (см. таблицу). Особенности механизмов действия наиболее часто и успешно применяемых ЛС - амброксола, ацетилцистеина и карбоцистеина требуют внимания врачей и правильного подбора препарата в каждом конкретном случае.

Среди существующего разнообразия препаратов, облегчающих отхаркивание, следует отметить группу синтетических муколитических препаратов. Особое место в этой группе занимает амброксол*. Амброксол представляет собой активный метаболит бромгексина, синтетического производного алкалоида вазицина. Амброксол был впервые синтезирован в 1978 г. компанией Берингер Ингельхайм и в России известен под названием Лазолван^®. Амброксол превосходит бромгексин по скорости наступления эффекта и клинической эффективности, так как является прямым метаболитом.

Лазолван^® обладает следующими важными свойствами:

- Муколитическое действие - Лазолван® потенцирует активность ферментов, способствующих разжижению бронхиального секрета путем расщепления кислых мукополисахаридов мокроты.
- Мукокинетическое действие - активизирует движение ресничек мерцательного эпителия бронхов, восстанавливая мукоцилиарный клиренс.
- Мукорегуляторное действие - нормализует функции измененных серозных и мукозных желез слизистой оболочки бронхов и активизирует продукцию серозного компонента БС. Это действие Лазолвана^® особенно важно для больных с хроническими заболеваниями легких, у которых наблюдается гипертрофия бронхиальных желез с образованием кист и уменьшением числа серозных клеток.

Очень важным свойством Лазолвана^® является его способность увеличивать количество сурфактанта, как усиливая его синтез в клетках Клара и альвеолярных пневмоцитах II типа, так и препятствуя его распаду. Сурфактант - поверхностноактивное вещество, которое препятствует спаданию альвеол во время выдоха путем уменьшения поверхностного натяжения на уровне границы жидкостьвоздух и защищает слизистую респираторного тракта. Также сурфактант способствует удалению инородных частиц из дыхательных путей, участвуя в мукоцилирном клиренсе. Он обладает бактерицидной активностью против грамположительных микроорганизмов и стимулирует функцию макрофагов, что способствует элиминации бактерий.

Сурфактант начинает вырабатываться на 20-24-й неделе эмбрионального развития плода, полностью система сурфактанта созревает к 35-36-й неделе внутриутробного развития и интенсивный выброс его происходит в момент родов.

Нарушение синтеза сурфактанта и ускоренное его разрушение могут происходить при различных патологических состояниях и лечебных манипуляциях: гипоксии, воспалительных процессах в легких, мелких бронхах и бронхиолах, злокачественных новообразованиях, воздействии табачного дыма, инфекции ДП (особенно грамотрицательной флорой, микоплазмой), сахарном диабете, длительном (4-6 ч) фторотановом наркозе, искусственной вентиляции легких, необходимости длительных ингаляций кислорода в высоких концентрациях, применении ингаляционной терапии с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов и др.

Исходя из этих положений, становится ясным, что применение Лазолвана® полезно при лечении больных ХОБЛ, бронхиальной астмы, постоянно получающих ингаляционную терапию, в том числе длительную терапию кислородом. У больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации, в том числе и неврологических, - на фоне ингаляций или инстилляций амброксола в ДП отмечается интенсивное и равномерное отделение мокроты в течение суток.

В ряде клинических исследований доказано, что только для двух препаратов доказана способность ускорять созревание легочной ткани плода при угрозе преждевременных родов. Это глюкокортикостероиды и Лазолван^®. Лазолван^®снижает частоту дистресс-синдрома новорожденных в 2-3 раза, но при этом несравненно более безопасен, чем глюкокортикостероиды. Следует отметить, что при рождении ребенка с дистресс-синдромом новорожденного Лазолван^® можно назначать ему с первых часов жизни или кормящей матери (амброксол проникает через плаценту и в материнское молоко).

Способность синтеза сурфактанта оказывается потенциально полезной и при лечении больных острым экссудативным средним отитом. Отмечено, что фосфолипиды, выстилающие поверхность слизистой оболочки евстахиевой трубы, по своей структуре близки к легочному сурфактанту. Эффективность Лазолвана^® в лечении этого заболевания доказана в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 435 взрослых и детей (Mira и соавт., 1997). Эффективность терапии обусловлена не только воздействием Лазолвана^® на синтез сурфактанта, но и его муколитическим действием.

Важное место в лечении инфекций органов дыхания (пневмонии, обострения ХОБЛ и др.) принадлежит антибактериальной терапии. Однако назначение этиотропной терапии далеко не всегда оказывает необходимо быстрый эффект. Антибиотики существенно повышают вязкость БС вследствие лизиса микробных тел, лейкоцитов и высвобождения ДНК. Чрезмерная вязкость БС затрудняет проникновение в нее антибиотиков.

Исследования

В нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что Лазолван^® приводит к увеличению скорости пассивной диффузии антибиотиков из плазмы крови в легочную ткань без изменений концентраций антибиотиков в плазме крови. Сочетанная терапия антибиотиков и Лазолвана^® у больных с различной инфекционной патологией дыхательной системы приводила к статистически достоверному повышению концентрации в бронхиальном секрете антибиотиков группы b-лактамов и макролидов, уменьшению выраженности кашля и улучшению отхождения мокроты по сравнению с пациентами, получавшими только антибиотики.

У детей с острой пневмонией комбинированная терапия Лазолвана® с b-лактамами или макролидами приводила к более ранней нормализации рентгенологической картины(79% по сравнению с 53%, p<0,01) и уменьшению кашля и хрипов в грудной клетке, чем у детей, получавших только антибактериальную терапию.

Синтетические муколитики (амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин) постоянно применяются при лечении больных, страдающих продуктивным кашлем с трудно отделяемой вязкой мокротой. Тем не менее продолжает оставаться спорным вопрос о необходимости их назначения, например, больным ХОБЛ. Отечественная Федеральная программа по лечению больных ХОБЛ рекомендует применение муколитиков при необходимости (при явлениях мукостаза) и во время обострений, и во время рецидивов заболевания. В то же время международные руководства по диагностике и лечению ХОБЛ (GOLD, руководство ATSERS) считают недоказанными рекомендации по применению муколитиков (доказательность Д), мотивируя это тем, что не были проведены рандомизированные многоцентровые плацебо-контролируемые исследования, подтверждающие их эффективность. Однако в этих же руководствах отмечается эффективность антиоксидантов (доказательность В) и рекомендуется их применение.

Классификация муколитических препаратов по их влиянию на бронхиальную секрецию (прямое или непрямое влияние) [модифицировано из Braga, Allegra]

Прямое действие	Препараты, разрушающие полимеры слизи	Тиолы	Цистеин
			Ацетилцистеин (NAC)
			Месна
		Ферменты	Трипсин
			а-Химотрипсин
			Стрептодорназа
			Стрептокиназа
			DNA-аза
		Другие агенты	Аскорбиновая кислота
			Гипертонический раствор
			Неорганические иодиды
Непрямое действие	Препараты, изменяющие биохимический состав и продукцию слизи		S-карбоксиметилцистеин
			Летостеин
			Собрерол
	Препараты, изменяющие адгезивность гелевого слоя		Бромгексин
			Амброксол
			Натрий этансульфат
			Натрий бикарбонат
	Препараты, влияющие на золевый слой и гидратацию		Вода
			Соли натрия
			Калиевые соли
	Летучие вещества и бальзамы		Пинены
			Терпены
	Препараты, стимулирующие гастропульмонарный рефлекс (рвотные)		Хлорид аммония
			Цитрат натрия
			Гвайфеназин
			Ипекакуана
	Препараты, изменяющие активность бронхиальных желез		р2-Адреногонисты
			Антихолинергические препараты
			Кортикостероиды
			Антигистаминные
			Антилейкотриены
	Другие препараты		Антибиотики
			Диуретики
			Другие

Опубликованные в последние годы метаанализы 23 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований продемонстрировали эффективность регулярного длительного (3-6-12 мес) приема муколитических препаратов (амброксола, ацетилцистеина, карбоцистеина). Так, было показано, что на фоне приема муколитиков снижается частота обострений на 0,79 на 1 пациента в год (различия с плацебо 29%), уменьшение их продолжительности (до 7 дней в год) и тяжести, особенно эффективно было применение муколитиков у больных с наиболее тяжелым течением ХОБЛ, частыми и длительными обострениями, требующими госпитализаций.

Например, в 6-месячном двойном слепом многоцентровом исследовании с участием 214 пациентов к моменту его завершения в группе, принимавшей Лазолван^® (75 мг/сут), обострения не возникли у 45,5% пациентов против 14,4% в группе плацебо. У пациентов основной группы за исследуемый период было также достоверно меньшее число дней нетрудоспособности (442) и приема антибиотиков (371) по сравнению с группой плацебо (соответственно 837 и 781). Аналогичные результаты получены и в многоцентровом открытом исследовании, включавшем 5635 амбулаторных пациентов.

Следует отметить, что у Лазолвана® отчетливо проявляется иммуномодулирующее действие. Амброксол способствует усилению местного иммунитета в легких.

Ряд авторов, проанализировавших успешность длительного назначения муколитиков, в частности Лазолвана^®, выдвигают предположение о том, что обострения ХОБЛ наиболее эффективно предупреждают препараты, обладающие к тому же и антиоксидантными свойствами. В то же время близкие к ним по структуре муколитики, не являющиеся антиоксидантами, по эффективности влияния на частоту обострений приближаются к плацебо.

Итак, хорошо известно, что баланс оксиданты/антиоксиданты играет большую роль в патогенезе ХОБЛ. Каждая затяжка сигареты несет с дымом 1,014 свободных радикалов.

Повреждающая роль свободных радикалов приводит к инактивации антипротеаз, в результате чего повышается активность а₁-антитрипсина и нейтрофильной эластазы, нарушается синтез эластина, являющегося структурной частью ресничек (уменьшается частота биений ресничек).

Увеличение антиоксидантной активности в легких может быть достигнуто тремя путями:

1) за счет увеличения количества и активности эндогенных антиоксидантных ферментов;
2) путем поставки неэнзиматических антиоксидантов (например, глутатиона);

или

3) в результате уменьшения количества и/или активности клеток воспаления.
Как показали многочисленные исследования, для амброксола характерно увеличение антиоксидантной защиты первым и третьим путями.

Ферментная антиоксидантная активность Лазолвана^® показана в многочисленных экспериментах in vitro и in vivo на животных моделях. Лазолван® подавляет перекисное окисление липидов и увеличивает антиоксидантную активность, которая является одним из механизмов, защищающим ткани легкого от повреждения.

Кроме того, Лазолван^® угнетает продукцию мононуклеарными клетками медиаторов воспаления интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли, стимулирует активность макрофагов. Ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов способно улучшать течение лейкоцитобусловленного легочного повреждения. В опытах in vitro показано ингибирующее действие амброксола на хемотаксис нейтрофилов.

Таким образом, у Лазолвана^®, кроме муколитических, выявлены отчетливые противовоспалительные и антиоксидантные свойства, обусловленные ингибированием свободнорадикальных процессов, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления, в том числе гистамина и серотонина, а также противоотечное действие.

Лазолван^® выпускается в различных формах (сироп для детей и взрослых, раствор для приема внутрь и ингаляций, таблетки), что позволяет подобрать форму соответствующую индивидуальным потребностям каждого пациента.

* Оригинальный препарат Лазолван® компании Бейрингер Ингельхайм. Все исследования, упоминаемые в статье, проводились с препаратом Лазолван®.

Комментарии