Применение изопринозина для профилактики повторных респираторных инфекций у часто болеющих детей
Статьи Опубликовано в журнале:«ФАРМАТЕКА»; Клинический опыт; № 6; 2009; стр. 49-52.
Т.П. Маркова
ФГОУ "Институт повышения квалификации"
Федерального медико-биологического агентства России, Москва
Рассматриваются результаты применения иммуностимулятора с противовирусной активностью Изопринозин (инозин пранобекс) у часто болеющих детей с сопутствующими хроническими заболеваниями (ЧБД-ХЗ) рото- и носоглотки с частотой острых респираторных заболеваний (ОРЗ) 6 и более раз в год с целью профилактики ОРЗ. Основная и контрольная группы детей включали 30 и 50 пациентов соответственно. Применение Изопринозина в комплексном лечении после санации очагов хронической инфекции рото- и носоглотки повышало число ЧБД-ХЗ с хорошей эффективностью профилактики ОРЗ до 50 %, снижало частоту эпизодов ОРЗ в 3,0 раза, частоту обострений рецидивирующего бронхита в 2,3, а хронического фарингита - в 2,5 раза, уменьшало потребность в назначении антибиотиков, частоту клинических проявлений герпесвирусной инфекции по сравнению с контрольной группой.
Ключевые слова: часто болеющие дети, острые респираторные заболевания (ОРЗ), профилактика, инозин пранобекс, Изопринозин
В структуре общей заболевамости респираторные заболевания составляют у детей 50 %, а у взрослых - более 30 % с преобладанием острых респираторных инфекции (ОРЗ) [1]. Актуальность проблемы не вызывает сомнений из-за возможности развития в дальнейшем хронических неспецифических заболеваний легких и социальной значимости воздействия повторных респираторных инфекций на формирование организма ребенка.
Установлено, что 95 % ОРЗ вызываются вирусами, причем их полиморфизм, включая адено-, корона-вирусы, вирусы простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), вирус Эпштейн-Барр, ортомиксовирусы(грипп), парамиксовирусы(парагрипп), респираторно-синцитиальные вирусы, энтеро- и риновирусы, достаточно выражен. Более 200 вирусов могут вызывать ОРЗ, частота регистрации которых в России ежегодно достигает от 27 до 41 млн.
Частота выявления возбудителей в период подъема заболеваемости ОРЗ составляет: вирус гриппа А - 16,4 %; вирус гриппа В - 15,7 %; вирус парагриппа типов 1-3 - 4,3 %; аденовирус -16,4 %; респираторно-синцитиальный вирус - 6,4 %; ВПГ - 2,1 %; Mycoplasma pneumoniaе - 2,1 %; более двух вирусов - 33 %; вирус не идентифицирован - 3,6 %. Представленные данные отражают сложность проблемы профилактики респираторных инфекций.
В Москве ежегодно гриппом болеют около 2 млн человек. Суммарные экономические потери по больничным листам и лечению оцениваются в 40 млрд руб., составляя 80 % от всех затрат по инфекционным болезням.
В последние годы отмечается тенденция снижения заболеваемости гриппом при нарастании заболеваемости ОРЗ [10].
Особое место среди детей с повторными респираторными инфекциями занимают часто болеющие дети (ЧБД).
Альбицкий В.Ю. и Баранов А.А. (1986) предложили следующую классификацию ЧБД, основанную на частоте ОРЗ у детей различного возраста:
Изучение особенностей иммунной системы, возрастной динамики показателей позволило нам выделить среди ЧБД группу с сопутствующими хроническими заболеваниями (ЧБД-ХЗ):
Применение иммунотропных препаратов для профилактики ОРЗ изучается многими исследователями, большое внимание уделяется бактериальным лизатам [11-14].
Мы сочли целесообразным изучить возможности назначения иммуностимулятора с противовирусной активностью Изопринозин (инозин пранобекс) у ЧБД-ХЗ рото- и носоглотки с частотой ОРЗ 6 раз и более в год с целью профилактики ОРЗ.
Материал и методы
Всего было обследовано 80 ЧБД-ХЗ рото- и носоглотки с частотой ОРЗ 6 раз и более в год. Тридцать детей основной группы (средний возраст -9,3 ± 2,8 года; 14 мальчиков и 15 девочек) получали Изопринозин вне периода обострения, после санации очагов инфекции по 50 мг/кг веса за 3-4 приема в день в течение 10 дней, 3 курса с интервалом 10 дней. В тот же период наблюдали контрольную группу, включавшую 50 ЧБД-ХЗ рото-и носоглотки, не получавших иммунотропные препараты (26 мальчиков и 24 девочки, средний возраст 9,4 ± 2,8 года).
Группы были сходными по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, среди которых диагностированы: гипертрофия миндалин (40%), гипертрофия аденоидов (70%), хронический фарингит (43,3 %), синусит (33,3 %), тонзиллит (23,3%), ларинготрахеит (10%), рецидивирующий бронхит (13,3% случаев).
Группы были сходными по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, среди которых диагностированы: гипертрофия миндалин (40 %), гипертрофия аденоидов (70 %), хронический фарингит (43,3 %), синусит (33,3 %), тонзиллит (23,3 %), ларинготрахеит (10 %), рецидивирующий бронхит (13,3 % случаев).
Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови исследовали стандартным методом с помощью моноклональных антител (МАТ) фирмы Becton-Dickinsen, включая определение относительного и абсолютного количества CD3+-, CD4+-, CD8+- CD16+- CD19+- HLA-DR+-клеток. Также использовали МАТ с двойной меткой фирмы Becton-Dickinson (Simultest) для определения CD4+CD45RO+-, CD8+CD45+RO+-, CD3-HLA-DR+-,CD3+HLA-DR+-, CD3-CD16+- CD3+CD16+-клеток методом прямой иммунофлюоресценции [2]. Пробы анализировали на проточном цитометре Epics PROFILE-II (Cultronics). Для оценки иммунограммы использовали нормы, разработанные в ГНЦ “Институт иммунологии” [2].
Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов (А, М, G) определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини [2].
Исследование хемилюминесценции (спонтанная, индуцированная, индекс стимуляции) проведено по методике Porter [3].
Определение интерферонового статуса осуществлено по стандартной методике [4].
Определение инфицирования ЧБД-ХЗ Mycoplasma pneumoniae и Chlamidya pneumoniae, ВПГ-1 проведено по выявлению IgM-, IgG-антител методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных тест-систем и методом ПЦР-диагностики в мазках из зева и в слюне.
Микробный пейзаж определяли бактериологическим методом в мазках из зева.
На начало наблюдения все дети были консультированы оториноларингологом, педиатром, аллергологом -иммунологом. Санация очагов инфекции проведена по показаниям.
У детей с хроническим риносинуситом, фарингитом, тонзиллитом в период обострения оториноларингологом по месту жительства проведена местная санация, включая промывание с 3-летнего возраста лакун небных миндалин с применением растворов перманганата калия 1 : 5000, фурациллина, водных растворов хлорфиллипта, йодида калия. Для орошения слизистой оболочки небных миндалин и глотки применяли препараты с антибактериальной активностью Гексорал, Стопангин или Биопарокс, использованные в виде полосканий или впрыскивания в глотку 2 раза в день на протяжении 10 дней. При диагностике хронического синусита и риносинусита (катаральная форма) в комплекс лечения добавляли назальные деконгестанты по возрастным показаниям и в возрастных дозировках (Називин, Тизин) и муколитики с мукорегуляторным эффектом (Ринофлуимуцин, Мукопронт, Мукобене), элиминационную терапию (Аква Марис, Физиомер и т. д.). При высевании Candida albicans применен нистатин в возрастных дозах.
Антибиотики назначали в период обострения очагов инфекции при высевании из зева, носа или миндалин β-гемолитического стрептококка, гемолитического стафилококка, при хроническом синусите и риносинусите, при инфицировании М. pneumoniae и С. pneumoniae, подтвержденном ПЦР-диагностикой.
Изопринозин назначали вне периода обострения очагов хронической инфекции и эпизодов ОРЗ, поэтому эффективность лечения оценивали по количеству эпизодов ОРЗ и обострений сопутствующих заболеваний (профилактическое влияние препарата):
Результаты
В табл. 1 представлена микрофлора, высеваемая из зева обследованных ЧБД-ХЗ. При этом монокультура выделена у 40 % детей, 2 и более возбудителя - у 46,2 %, С. albicans - у 25 %, сочетанная бактериальная и грибковая флора - также у 25 %. Количество высеваемых возбудителей колебалось от 105 х КОЕ до 108 х КОЕ/мл. Преобладали микробные ассоциации Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus β и С. albicans.
Таблица 1.
Микрофлора, высеваемая из зева обследованных детей
| Возбудитель | Количество/% детей, у которых высевается возбудитель (из 80) |
| Стафилококк в т. ч.: -S. aureus -S. haemolyticus | 64/80 52/66 36/45 |
| Стрептококк в т. ч.: - S. haemolyticus β - Streptococcus viridens | 48/60 24/30 24/30 |
| Neisseria perflava | 28/35 |
| Corinebacterium pseudodiphtheriae | 12/15 |
| Klebsiella pneumoniae | 12/15 |
| Haemophylus influencae | 8/10 |
| C. albicans | 20/25 |
| Роста флоры не обнаружено | 8/10 |
| Микробная ассоциация: -S. aureus - S. haemolyticus β | 17/21,2 |
| Микробная ассоциация: -S. aureus - С. albicans | 20/25 |
У 50 % ЧБД-ХЗ определялись антителак М. pneumoniae (IgM в титре 1:8-1:32, IgG в титре 1:16-1:64). У 30 % детей определены антитела к С. pneumonia (IgM в титре 1: 8-1: 64; IgG в титре 1 : 16-1 : 128). У 40 и 20 % детей инфекция подтверждена в мазках из зева методом ПЦР-диагностики (М. pneumoniae и С. pneumoniae соответственно).
У 30 % детей инфекция была смешанной. Представленные данные указывают на персистенцию инфекции в носоглотке; подтверждение инфицирования S. haemoliticus (3, С. pneumoniae и М. pneumoniae является показанием к назначению антибактериальной терапии [6].
У 8 (10 %) ЧБД-ХЗ диагностирована сопутствующая рецидивирующая герпесвирусная инфекция, клинически проявлявшаяся после перенесенного ОРЗ специфическими высыпаниями в носогубной области (4-5 раз в год), у 13 детей наблюдался афтозный стоматит (число рецидивов - 2-3 раза в год). IgM-антитела к ВПГ-1 определяли у 30 % ЧБД-ХЗ в титрах 1: 300-1: 900 (норма - менее 1: 2700); IgG АТ -у 70 % детей в титрах 1: 8100-1: 24300 (норма - менее 1 : 8100). Методом ПЦР-диагностики ВПГ-1 определена в слюне у 40% ЧБД-ХЗ.
В табл. 2 представлены данные о влиянии Изопринозина на гематологические показатели у обследованных детей. Отмечается повышение относительного и абсолютного количества лимфоцитов после курса Изопринозина (р < 0,05), динамика остальных показателей не была достоверной. В общем анализе мочи и биохимическом анализе крови на начало обследования и после приема Изопринозина у пятерых детей отмечено транзиторное повышение уровней мочевой кислоты и аланиновой трансаминазы, которое нивелировалось самостоятельно через 10 дней.
Таблица 2.
Влияние Изопринозина на гематологические показатели у ЧБД-ХЗ
| Показатель | Получавшие Изопринозин (n = 30) | ||
| до лечения | после лечения | ||
| Лейкоциты, х 109/л | 5,9 ± 0,8 | 6,45 ±0,5 | |
| Нейтрофилы, % | 52,3 ± 3,2 | 55,4 ±1,9 | |
| Моноциты, % | 7,7 ± 0,9 | 8,2 ±1,2 | |
| Лимфоциты, % | 35,1 ±1,4 | 39,4 ±1,1 * | |
| Лимфоциты, х 109/л | 2,06 ±0,12 | 2,45 ±0,14* | |
| СОЭ, мм/ч | 7,5 ±1,2 | 7,4 ±0,8 | |
В табл. 3 представлено влияние Изопринозина на иммунологические показатели у ЧБД-ХЗ. Применение Изопринозина приводило к повышению относительного количества CD3+-клеток, иммунорегуляторного индекса (ИРИ), относительного и абсолютного количества CD4+-, CD3-CD16+-, CD3-CD16+- CD3+HLA-DR+-клеток, уровня сывороточных IgA и IgM, показателей спонтанной и индуцированной хемилюминесценции, индекса стимуляции, уровня интерферона (ИФН) в крови, синтеза ИФН α и ИФН γ клетками (р < 0,05). Через 6 месяцев положительная динамика показателей нивелировалась (р < 0,05).
Таблица 3.
Динамика иммунологических показателей при назначении Изопринозина ЧБД-ХЗ
| Показатель | Получавшие Изопринозин (п=30) | |||
| до лечения | после лечения | через 6 месяцев | ||
| СD3+-клетки | % | 58,2 ±1,7 | 65 ±1,4* | 60,3 ±1,2* |
| х 109/л | 1,24 ±0,23 | 1,59 ±0,28 | 1,27 ±0,25 | |
| СD4+-клетки | % | 31,4±1,6 | 36,1 ±1,8* | 32 ±1,1 * |
| х 109/л | 0,646 ±0,07 | 0,86 ±0,09* | 0,66 ± 0,11 | |
| СD8+-клетки | % | 21,4 ± 1,2 | 23,3 ± 0,8 | 22,5 ±1,1 |
| х 109/л | 0,46 ±0,07 | 0,58 ±0,09 | 0,48 ± 0,09 | |
| ИРИ | 1,32 ±0,2 | 1,54 ±0,3* | 1,36 ±0,4* | |
| CD3-CD16+-клетки | % | 8,5 ±1,2 | 17 ± 1,1 * | 9,1 ±1,2* |
| х 109/л | 0,17 ±0,06 | 0,41 ±0,07* | 0,21 ±0,08* | |
| CD3+CD16+-клетки | % | 4,3 ± 0,8 | 9,7 ±1,1 * | 4,2 ± 0,9 |
| х 109/л | 0,08 ±0,02 | 0,23 ±0,03* | 0,11 ± 0,03 * | |
| CD3+HLA-DR+-клетки | % | 16,4 ±2,3 | 19,6 ±1,8 | 16,5 ±2,3 |
| х 109/л | 0,34 ±0,04 | 0,49 ± 0,06 * | 0,33 ± 0,07 * | |
| СD19+-клетки | % | 26,2 ±1,5 | 27,6 ± 2,3 | 25,8 ±1,6 |
| X 109/л | 0,54 ±0,09 | 0,68 ± 0,1 | 0,55 ± 0,09 | |
| Сывороточные Ig, мг/мл | IgM | 0,96 ±0,1 | 1,49 ±0,12* | 0,98 ±0,12* |
| IgG | 10,2 ±1,7 | 12,9 ±0,9 | 10,8 ±1,1 | |
| IgA | 0,84 ±0,12 | 1,44 ±0,11 * | 0,89 ±0,08* | |
| Хемилюминесценция | ||||
| Спонтанная, mV/мин | 10,2 ±0,9 | 25 ±1,2* | 12,4 ±1,1 * | |
| Индуцированная, mV/мин | 196± 10,4 | 298 ±21 * | 204 ±9,6* | |
| Индекс стимуляции | 52,1 ±1,9 | 63,5 ±2,6* | 58,3 ± 2,1 * | |
| ИФН сывороточный | 2 ±0,1 | 4,5 ± 0,3 * | 2,2 ± 0,3 * | |
| Спонтанный синтез ИФН клетками | 2 ± 0 | 2,8 ± 0,1 * | 2,1 ±0* | |
| Вирус-индуцированный синтез ИФН α | 28,9 ±3,7 | 48,4 ± 4,2 * | 25,6 ±1,7* | |
| Митоген-индуцированный синтез ИФН γ | 30,3 ±2,8 | 40,4 ±1,2* | 26,6 ±1,9* | |
В табл. 4 представлен клинический эффект Изопринозина у ЧБД-ХЗ в сравнении с контрольной группой. Различие показателей эффективности между группами было статистически значимым.
Таблица 4.
Эффективность применения Изопринозина в комплексном лечении ЧБД-ХЗ
| Показатель | Контрольная группа через 6 месяцев наблюдения (n = 50) | ЧБД-ХЗ через 6 месяцев после курса Изопринозина (n = 30) |
| Хорошая, n (%) | 4 (13,3) | 16 (53,3) ** |
| Удовлетворительная, n (%) | 12 (40) | 11 (36,7) |
| Без эффекта, n (%) | 14 (46,7) | 3 (10) * |
| Частота ОРЗ 1 | 0,9 ± 0,2 | 0,3 ± 0,04 * |
| Частота обострений рецидивирующего бронхита 1 | 0,35 ± 0,07 | 0,15 ± 0,06 * |
| Частота обострений хронического фарингита 1 | 0,8 ± 0,1 | 0,35 ± 0,03 * |
| Потребность в назначении антибиотиков в месяц у одного больного, дни | 9,5 ± 1,3 | 5,6 ± 0,9 * |
** х2 > 3,8 при р < 0,05.
1 У 1 больного за один месяц в среднем.
У ЧБД-ХЗ с клиническими проявлениями герпесвирусной инфекции (специфические высыпания в носогубной области, случаи афтозного стоматита) за 6 месяцев после приема Изопринозина число рецидивов снизилось в 3 раза, IgM-антитела к ВПГ-1 в сыворотке не определялись, методом ПЦР-диагностики ВПГ-1 диагностировали в слюне у 10 % пациентов.
После санации очагов хронической инфекции с последующим приемом Изопринозина IgM-антитела к M. pneumoniaе и C. pneumoniaе не определялись, методом ПЦР-диагностики возбудители в мазках из зева не обнаружены.
Отмечено улучшение микробного пейзажа, снижение числа детей с высеванием микробных ассоциаций S. aureus с S. haemolyticus р и C. albicans. По данным Golebiowska-Wawrzy-niak M., Изопринозин снижает частоту рецидивирующих инфекций у детей с иммунодефицитами, при этом повышались количество CD3+-, CD4+-клеток и функциональная активность Т-клеток в реакции бласт-трансформации [7].
Jankowski A. и соавт. показали эффективность Изопринозина и климатотерапии у детей с повторными респираторными инфекциями [8]. Litzman J. и соавт. отметили повышение числа CD3+-, CD8+- CD4+-клеток после приема Изопринозина в течение 6 недель, при этом снижения частоты и продолжительности респираторных инфекций, длительности приема антибиотиков по сравнению с детьми, получавшими плацебо, не отмечено [9].
По нашим данным, при назначении Изопринозина ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 раз и более в год после санации очагов хронической инфекции наблюдается повышение относительного количества CD3+-клеток, ИРИ, относительного и абсолютного количества CD4+-, CD3-CD16+-, CD3-CD16+-CD3+HLA-DR+-клеток, уровней сывороточных IgA и IgM, показателей спонтанной и индуцированной хемилюминесценции, индекса стимуляции, уровня ИФН в крови, синтеза ИФН а и ИФН у клетками (р < 0,05). Через 6 месяцев положительная динамика показателей нивелировалась.
Применение Изопринозина в комплексном лечении после санации очагов хронической инфекции рото- и носоглотки повышало число ЧБД-ХЗ с хорошей эффективностью профилактики ОРЗ до 50 %, снижало частоту эпизодов ОРЗ в 3 раза, частоту обострений рецидивирующего бронхита в 2,3, а хронического фарингита - в 2,5 раза, уменьшало потребность в назначении антибиотиков, частоту клинических проявлений герпесвирусной инфекции по сравнению с контрольной группой.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Марушков В.И. Иммунокоррекция в комплексной терапии респираторных заболеваний // Сonsilium Medicum. Пульмонология. 2005. Т. 7. № 16.
2. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М., 1995. С. 162-167.
3. Porter CD, Parkar MG, Collins MK, et al. Superoxide production by normal and chronic granulomatous disease (CGD) patient-derived EBV-transformed B cell lines measured by chemiluminescence-based assays. J Immunol Methods 1992;155:151-57.
4. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., 1995.
5. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты, пути оздоровления. Саратов, 1986.
6. The Merck Mannual of diagnosis and therapy. Rahway N.Y. 1998.
7. Golebiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A, et al. Immunological and clibical study on therapeutic efficacy of inosine pranobex. Pol Merkur Lekarski 2005;19(111):379-82.
8. Jankowski A, Kowalik W, Szyska Z, et al. Isoprinosine and climatotherapy at the Czerniawa-Zdroj health resort in the treatment of children with recurrent respiratory tract infections. Pneumonol Pol 1989;57(3):192-95.
9. Litzman J, Lokaj J, Krejci M, et al. Eur J Pediatr 1999;158(1):32-37.
10. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия. М., 2006. 191 с.
11. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность бронхомунала в группе длительно и часто болеющих детей // Иммунология. 1999. № 6. С. 56-59.
12. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуляторов в группе длительно и часто болеющих детей. В кн.: Иммунокоррекция в педиатрии / Под ред. М.В. Костинова. М., 2001. С. 91-99.
13. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Бактериальные иммуномодуляторы // РМЖ. 2001. Т. 9. № 16-17. С. 703-06.
14. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Клинико-иммунологическое обоснование применения имудона у длительно и часто болеющих детей // Детский доктор. 2001. № 7. С. 2-4.
