Особенности и преимущества Ксеникала: Основные клинические исследования

Основные клинические исследования

Ключевые положения

• Рекомендованная доза Ксеникала - по 120 мг 3 раза в сутки. Более высокие дозы существенно не увеличивают положительный эффект, а более низкие не сопровождаются заметным улучшением переносимости
• Переносимость Ксеникала находится в обратной связи с количеством жира в пище
• Для получения эффекта Ксеникал следует принимать во время еды или в пределах до 1 часа после еды
• Через 1 год уменьшение массы тела при приеме Ксеникала по 120 мг 3 раза в сутки было на 70% более выраженным (-10.3%), чем при использовании диеты и плацебо (-6.2%)
• Более ¾ пациентов, принимавших Ксеникал и соблюдавших диету, через 1 год достигли клинически значимого уменьшения массы тела (более 5% от исходной массы тела)
• При приеме Ксеникала и соблюдении диеты через 1 или 2 года лечения более, чем на 10% от исходной массы тела похудело вдвое большее число больных, чем при соблюдении диеты и приеме плацебо
• Можно прогнозировать, что больные, строго соблюдающие полученные рекомендации (о чем можно судить по уменьшению массы тела более чем на 5% за 3 месяца), к концу 1-года лечения сильно уменьшат массу тела (на 14%)
• Через 2 года снижение массы тела при приеме Ксеникала и соблюдении диеты было значительно больше (8.1%), чем при приеме плацебо и соблюдении диеты (4.5%)
• После первоначального уменьшения массы тела пациенты, получавшие плацебо и диету, повторно прибавляли вдвое больше, чем пациенты, получавшие диету и Ксеникал
• Ксеникал в комбинации с диетой существенно снижает уровни общего холестерина и холестерина ЛНП и улучшает соотношение холестерина ЛНП/ЛВП
• Помимо действия, опосредованного уменьшением массы тела, Ксеникал оказывает дополнительный положительный эффект на уровни общего холестерина и холестерина ЛНП
• Ксеникал оказывает дополнительный (по отношению к действию диеты) положительный эффект на уменьшение артериального давления и снижение сердечно-сосудистого риска
• Лечение Ксеникалом существенно уменьшает окружность талии
• У больных сахарным диабетом 2 типа Ксеникал достоверно снижает концентрацию глюкозы в крови натощак, уровни гликированного гемоглобина А1с и потребность в пероральных сахароснижающих препаратах группы сульфонилмочевины
• Эффективность Ксеникала в комбинации с диетой превышает эффективность плацебо в комбинации с диетой в плане предотвращения развития и замедления прогрессирования сахарного диабета 2 типа
• Ксеникал повышает качество жизни больных ожирением.

Исследования по установлению дозы

Изученные дозы колебались от 30 до 480 мг/сутки; препарат принимали во время еды. Судя по фармакологическим критериям, доза 120 мг 3 раза в сутки приводила к оптимальному выведению жиров с каловыми массами (около 32%) (4).

Фекальную экскрецию жира количественно определяли у 169 добровольцев с нормальной массой тела и с ожирением, принимавших Ксеникал по 30 мг - 120 мг 3 раза в сутки в течение 9 - 10 дней. Исследование проводилось двойным слепым, плацебо-контролированным, рандомизированным методом. При приеме доз до 120 мг 3 раза в сутки кривая зависимости эффекта от дозы круто поднималась вверх, а при использовании более высоких доз выходила на плато. Средний максимальный процент выводимых жиров, по сравнению с потребленным с пищей количеством, составлял примерно 32%. Прием доз более 120 мг 3 раза в сутки не увеличивал этот процент.

В 12-недельном исследовании изучали дозы от 10 до 120 мг 3 раза в сутки(5). Было установлено, что единственной дозой, эффективной в отношении снижения массы тела, является 120 мг 3 раза в сутки. Это было подтверждено в крупном исследовании по установлению эффективной дозы, в котором у 676 больных ожирением изучали режимы дозирования от 30 до 240 мг 3 раза в сутки в течение 24 недель. По сравнению с плацебо, среднее уменьшение массы тела было достоверно более выраженным при приеме Ксеникала в дозах 60 мг (р<0.002), 120 мг (p<0.001) и 240 мг (р<0.001) 3 раза в сутки. Наибольшего похудания удалось достичь при использовании режима дозирования 120 мг 3 раза в сутки (9.8%), что подтвердило ранее полученные результаты. Переносимость дозы 120 мг 3 раза в сутки была такая же, как дозы 60 мг 3 раза в сутки, и лучше, нежели дозы 240 мг 3 раза в сутки. Поэтому для клинического применения была рекомендована доза Ксеникала 120 мг 3 раза в сутки.

Исследование влияния на массу тела

Снижение массы тела в группе Орлистата было достоверно большим по сравнению с группой плацебо (19, 20-28). У пациентов, находившихся на терапии Орлистатом в сочетании с гипокалорийной диетой, снижение массы тела составило от 4.7 до 10.3 кг, в то время как у пациентов, принимавших плацебо, снижение массы тела составило от 0.9 до 6.4 кг (p<0.05 при сравнении с плацебо) (19, 20-28). Значительного снижения массы тела (>5% от исходной) удалось добиться у 45.7-65.7% пациентов, принимавших Орлистат, и у 22.6-43.6% пациентов, принимавшими плацебо (17, 47-51, 55). Снижение массы тела тела более, чем на 10% наблюдалось у 26.2-38.9% пациентов, принимавших Орлистат и у 11.3-24.8% пациентов из группы плацебо (p<0.01) (29, 22-25). В крупных исследованиях XENDOS (XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects; Ксеникал для профилактики сахарного диабета у пациентов с ожирением) (29)] и X-PERT (Xenical Prospective Evaluation in Real practice Treatment; Оценка эффективности применения Ксеникала в условиях реальной клинической практики) (29), было показано, что в начале терапии Орлистатом снижение массы тела было более быстрым, при этом более половины от общей потери массы тела достигалось в течение 1-го года в первые 3 месяца терапии; в группе плацебо в исследованииXENDOS отмечалось аналогичное быстрое снижение массы тела в первый год терапии, за 3 месяца масса тела снизилась примерно на 6.2 кг от исходного уровня, сниженную массу тела удалось поддерживать в течение 1 года (29). Несмотря на такое быстрое снижение массы тела на начальных этапах в исследовании XENDOS, снижение веса, как в ближайшие, так и в отдаленные сроки, было значимо более выраженным в группе Орлистата по сравнению с группой плацебо (соответственно, 11.4 в сравнении с 7.5 кг через 1 год (р<0.001) и 6.9 и 4.1 кг через 4 года (р<0.001). (29). У пациентов, принимавших Орлистат, отмечалось достоверно большее снижение ИМТ по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (1.9 (28) и 2.3 кг/м² (28) по сравнению с 0.9 (28) и 1.0 кг/м² (22)) и уменьшение окружности талии (на 4.8-6.0 см по сравнению с 1.9-4.1 см) (20, 21-27). Эффективность терапии Орлистатом у пациентов с ожирением, находившихся на эукалорийной диете, в течение 2 лет детально описывались ранее (30). Пациентам, находившимся на эукалорийной диете в течение второго года терапии Орлистатом удалось поддерживать сниженный вес по сравнению с группой плацебо (23-26). У заметно большего процента пациентов, находившихся на терапии Орлистатом в течение 2 лет, отмечалось снижение массы тела на >5% от исходной (34.3% (24) и 57.1% (26)) и на >10% (18.6-34.1%) (23,24) по сравнению с группой плацебо (>5%: 24.1% (24) и 37.4% (26); >10%: 6.6-18.6% (23,24). Повторная прибавка массы тела была достоверно ниже (p<0.001) у пациентов, которые продолжали принимать Орлистат в течение 2 лет, по сравнению с пациентами, которые после повторной рандомизации в течение второго года принимали плацебо (23,26). В сравнительных исследованиях эффективности Орлистата и Сибутрамина, у пациентов на терапии Орлистатом отмечалось снижение массы тела и ИМТ, но снижение массы тела было большим при комбинации Орлистата и Сибутрамина по сравнению с монотерапией Орлистатом (31, 32,33). Результаты трех исследований, длительность которых составляла 12-52 недели, показали, что в группе, принимавших Орлистат, масса тела снизилась на 5.5-9.4 кг, в то время как у пациентов, принимавших Сибутрамин, масса тела снизилась на 8.3-11.7 кг (31,32,33). В двух исследованиях (32,33) в группе пациентов, принимавших Cибутрамин было достигнуто достоверно большее снижение массы тела по сравнению сисходной (p<0.05), чем в группе пациентов, принимавших Орлистат. В двух крупных постмаркетинговых исследованиях Орлистата было показано, что среднее снижение массы тела в конечной точке исследования (7 (35) и 12 (35) месяцев) у пациентов, завершивших исследование, составило 10.8-11.8 кг и было аналогичным вне зависимости от степени ограничения суточного калор (34,35). В обоих исследованиях у >84% пациентов масса тела снизилась на >5% и у >50% пациентов масса тела снизилась на >10% (34,35).

Исследование влияния на уровень артериального давления (АД)

На фоне терапии орлистатом отмечается уменьшение уровня АД показано в (19, 27, 31, 33). В двух исследованиях было отмечено значительно более выраженное снижение (p<0.05) систолического давления в группе терапии орлистатом по сравнению с плацебо (4.1 по сравнению с 0.5 мм.рт.ст (27) и 4.9 по сравнению с 3.4 мм.рт.ст. [XENDOS]. В исследовании XENDOS через 4 года отмечалось достоверное снижение диастолического давления (2.6 по сравнению с 1.9 мм.рт.ст.). (29) В одном исследовании отмечалось значительное снижение систолического и диастолического АД по сравнению с исходными показателями у пациентов, принимавших орлистат, по сравнению с пациентами, находившимися на терапии сибутрамином; у принимавших орлистат также отмечалось достоверно большее снижение систолического давления по сравнению с пациентами, принимавшими сибутрамин (p<0.05) (31).

В крупных постмаркетинговых исследованиях X-PERT (34) и XXL (35), уровень АД достоверно снижался (p<0.01) от исходного уровня через 7 (35) и 12 (34) месяцев терапии.

Исследование влияния на прогрессирование СД2

Терапия орлистатом в сочетании с изменением образа жизни приводила к замедлению прогрессирования в СД2 при сравнении с плацебо в сочетании с изменениями образа жизни в 4-летнем, рандомизированном, двойном слепом исследовании XENDOS (29, 37). В среднем в популяции (n=3277) к концу исследования, совокупная частота встречаемости в группах орлистата и плацебо, составила 6.2% и 9.0% (p=0.0032) (29), что соответствовало отношению риска 0.627 (95% ДИ 0.455, 0.863) или снижение на 37.3% риска развития СД2 у пациентов, принимавших орлистат, при сравнении с группой плацебо (29). Также было отмечено снижение прогрессирования в СД2 в подгруппе пациентов с исходно нарушенной глюкозотолерантностью (n=694) с 52% снижением совокупной частоты встречаемости СД2 в течение 4 лет (p=0.017) (29). Подсчеты совокупной частоты встречаемости СД2 показали снижение на 41% риска развития заболевания при терапии орлистатом по сравнению с плацебо (p=0.028) (29), и достоверное увеличение показателя до 45% у пациентов с исходно нарушенной глюкозотолерантностью (p=0.0024 по сравнению с плацебо) (29). При анализе подгрупп было показано, что прогрессирование в СД2 у пациентов с метаболическим синдромом, принимавших участие в исследовании XENDOS, было снижено на 36% при терапии орлистатом по сравнению с плацебо (p=0.03; постерный доклад).(28, 39).

Ключевые положения

• Ксеникал - первый из нового класса препаратов для лечения ожирения, селективно угнетающий желудочно-кишечные липазы ("блокатор жира")
• Ксеникал действует в пределах желудочно-кишечного тракта, примерно на 30% подавляя всасывание жиров, поступивших с пищей
• Ксеникал уменьшает всасывание и триглицеридов, и холестерина пищи
• Ксеникал не влияет на другие ферменты желудочно-кишечного тракта
• Лишь 1% перорально принятого Ксеникала подвергается всасыванию; всосавшийся препарат не обладает определяемым системным действием на липазы
• Метаболиты Ксеникала практически неактивны
• Ксеникал не взаимодействует с большинством препаратов, часто используемых у больных ожирением
• Токсикологические исследования на животных не выявили у Ксеникала канцерогенного, мутагенного, эмбриотоксического или тератогенного эффектов
• Ксеникал не способствует пролиферации эпителиальных клеток толстой кишки человека

Предыдущий раздел | В начало | Следующий раздел

Комментарии