Клиническое использование препарата Мальтофер
СтатьиПредыдущий раздел | Оглавление | Следующий раздел
Клиническое использование препарата Мальтофер®
4.1. Терапевтическая эффективность препарата Мальтофер®
Целью лечения железодефицитной анемии является введение в организм достаточного количества железа для нормализации уровня гемоглобина и восполнения дефицита запасов железа.
Лечение наиболее часто используемыми препаратами железа, например, сульфатом железа, вызывает побочные реакции у 10-40 % пациентов (Danielson с соавторами, 1996), Jacobs с соавторами, 2000.
Частота побочных эффектов зависит от дозы. Чаще всего нежелательные симптомы наблюдаются со стороны желудочно-кишечного тракта в виде диареи или запора. Симптомы дисфункции верхних отделов ЖКТ появляются обычно в течение 1 часа после приема лекарства и могут протекать как в легкой (тошнота или дискомфорт в эпигастральной области), так и в тяжелой форме - с болью в животе или рвотой. «Желудочно-кишечные» жалобы можно облегчить, если принимать железо вместе или сразу после еды. Хотя всасывание железа в этом случае, значительно снижается (см. Рис. 4-21, глава 4.4.). При устойчивой симптоматике рекомендуется уменьшить дозу, а, при необходимости, и кратность приема препарата (Danielson с соавторами, 1996).
Были проведены клинические испытания нескольких лекарственных форм полимальтозного комплекса гидроокиси железа (III) для перорального приема: Мальтофер® жевательные таблетки, содержащие 100 мг железа, Мальтофер® Фол жевательные таблетки, содержащие 100 мг железа и 350 мкг фолиевой кислоты, Мальтофер® капли и Мальтофер® сироп. В эти исследования были включены недоношенные младенцы, дети первого года жизни, дети других возрастов и взрослые, включая беременных женщин. Ниже изложены обобщенные данные об эффективности ГПК в исследованиях, проводимых у взрослых. Терапевтическая эффективность и безопасность ГПК в лечении железодефицитной анемии (ЖДА) во время беременности и у детей будет обсуждаться отдельно.
Jacobs P. с соавторами, 2000
У больных железодефицитной анемией восполнение уровня гемоглобина и запасов железа организма традиционно достигается с помощью назначения внутрь солей железа. Последние вызывают многочисленные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, в результате чего нарушается регулярность приема препарата.
Альтернативным средством лечения железодефицитной анемии является полимальтозный комплекс железа Fе(III)-ГПК). Результаты экспериментальных исследований на животных показали стимулирующее влияние глицерофосфата на всасывание железа из Fе(III)-ГПК.
Группой исследователей была изучена эффективность ферротерапии и регулярность приема препаратов железа у здоровых доноров. Практически здоровые доноры, регулярно сдающие кровь, являются идеальной группой для исследования, поскольку, несмотря на имеющиеся сниженные запасы железа, они, как правило, не имеют сопутствующих заболеваний.
Анализ переносимости проводился у 167 здоровых доноров (группа оценки безопасности), анализ эффективности - у 91 здорового донора (группа основного протокола).
Задачи исследования:
Все исследуемые были поделены на 4 группы, которым назначали:
В каждой группе исследуемых препарат, эквивалентный 100 мг элементарного железа, принимали два раза в день в течение 12 недель.
У исследуемых всех четырех групп уровень гемоглобин поднялся от исходного (10,710,9 г/л) до 11,7 - 12,3 г/л. Эффективность всех четырех схем лечения была равноценной, так как между группами не обнаружено значительной разницы в концентрации гемоглобина.
Рисунок 4-1
Эффективность лечения с применением препарата Мальтофер® . Между группами не обнаружено значительной разницы в концентрации гемоглобина. (Jacobs с соавторами, 2000).
Рисунок 4-2
Частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Эффективность всех четырех схем лечения была равноценной, так как между группами не обнаружено значительной разницы в концентрации гемоглобина. Эта величина варьировала между 8,6% и 17,5% в трех группах, получавших Fе(III)-ГПК. Поскольку дозировки ГлиФ были различными, обобщить все данные не представляется возможным. (Jacobs с соавторами, 2000).
Затем, результаты, полученные в трех группах, получавших Fе(III)-ГПК, были подвергнуты дальнейшему анализу.
Заместительная терапия дефицита железа с помощью Fе(III)-ГПК также эффективна, как и при использовании сульфата железа. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, а также частота прерывания лечения, наблюдаются значительно реже на фоне лечения Fе(III)-ГПК.
Langstaff с соавторами (1993)
В многоцентровое, двойное слепое, сравнительное исследование ГПК (препарат Мальтофер® ) со стандартным препаратом сульфата железа (II) (сульфат железа по Британской Фармакопее), в котором принимали участие врачи общей практики, было включено 126 больных железодефицитной анемией. Доза препарата Мальтофер® составляла 1 таблетка 2 раза в день во время еды (это соответствовало 200 мг элементарного железа в день), а сульфат железа назначался в дозе 200 мг три раза в день за 30 минут до еды (180 мг элементарного железа в день). Лечение проводилось в течение девяти недель. Назначение препарата в зависимости от приема пищи определялось тем, что на всасывание железа из препарата Мальтофер® прием пищи не влияет, в то время как абсорбция железа из сульфата железа уменьшается под воздействием пищи (см. Рис. 4-21, глава 4.4).
Данные, полученные у больных, закончивших исследование, продемонстрировали значительное повышение гемоглобина от исходного уровня в группах, получающих ГПК (р=0,01) и сульфат железа (р=0,004) в течение трех недель и последующий подъем в группе ГПК в период от трех до девяти недель (р<0,05). На любом визите значительные различия в уровне гемоглобина у больных обеих групп отсутствовали (см. Рис. 4-4).
Величина гематокрита изменялась аналогичным образом. Значительное увеличение количества эритроцитов, среднего количества гемоглобина в эритроците (MCH) среднеклеточной концентрации гемоглобина (MCHC) и среднего объема эритроцитов (MCV) наблюдалось в обеих группах.
Рисунок 4-3
Отказ от продолжения ферротерапии значительно выше при применении сульфата железа. (Jacobs с соавторами, 2000).
Рисунок 4-4
Сравнение эффективности ГПК и сульфата железа. Концентрация гемоглобина у включенных в исследование больных в период лечения (девять недель) (Langstaff с соавторами, 1993).
У пациентов, принимавших ГПК, частота побочных эффектов была значительно ниже, чем у получавших сульфат железа. Большинство побочных эффектов наблюдались со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако, гораздо меньше больных, принимающих препарат Мальтофер® , страдали от диспепсии и тошноты, по сравнению с теми, которые получали сульфат железа (р<0,05).
Для пациентов, которым не нужно быстро восполнять запасы железа, а также для наиболее восприимчивых к появлению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как беременные женщины и дети, Мальтофер® может оказаться самым подходящим препаратом для заместительной терапии, поскольку он обладает улучшенной переносимостью. Кроме того, у данного лекарства есть преимущество и с точки зрения безопасности его хранения в доме, где есть дети.
Mackintosh и Jacobs (1988)
Исследование проводилось у 46 здоровых добровольцев, выбранных из 717 человек, сдающих четыре и более единиц крови в год, и получающих лечение ГПК в течение 56 дней. От дальнейшей сдачи крови были отстранены 151 человек (21%), у которых концентрация гемоглобина была меньше 13,5 г/дл, а средний уровень ферритина сыворотки - 28 мкг/л. У оставшихся 566 доноров уровень гемоглобина был i13,5 г/дл и средний уровень ферритина сыворотки составлял 33 мкг/л. Для того, чтобы зафиксировать ответ на терапию железом, из этих 566 доноров 46 человек, с уровнем гемоглобина i13,5 г/дл, были поделены на две группы по 23 человека:
В каждой группе добровольцев рандомизировали и назначали в течение 56 дней:
Назначение препарата железа больным с дефицитом железа привело к значительному увеличению концентрации гемоглобина (р=0,03) и запасов железа, определяемых по уровню ферритина сыворотки (р=0,002), по сравнению с пациентами, получающими плацебо (группа №1b).
В контрольной группе (№2а, №2b) терапия железосодержащим препаратом или плацебо не оказали значительного эффекта.
Результаты данного исследования согласуются с данными предыдущих работ, обнаружившими обратную зависимость между уровнем ферритина сыворотки и степенью всасывания железа. Кроме того, восполнение железа с помощью ГПК позволяет поддерживать его адекватный баланс у постоянных доноров крови без серьезных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.
Tuomainen с соавторами
В двойном слепом исследовании, длившемся 6 месяцев, Tuomainen с соавторами сравнивали влияние сульфата железа, полимальтозного комплекса гидроокиси железа (III) и плацебо на способность липопротеинов плазмы к окислению после уменьшения в организме запасов железа в результате трехкратной сдачи крови за четырехмесячный период.
48 больных со сниженными запасами железа (ферритин J30 мкг/л) ежедневно получали либо сульфат железа (180 мг железа), либо ГПК (200 мг железа), либо плацебо.
И сульфат железа и ГПК вызвали значительное увеличение (р<0,05) уровня гемоглобина и ферритина эритроцитов при сравнении с плацебо. Гемоглобин увеличился на 2,2% и 1,0%, соответственно, на фоне приема ГПК и сульфата железа (см. Рис. 4-5).
Рисунок 4-5
Изменения уровня железа в организме. Изменения уровня железа после лечения ГПК, сульфатом железа или плацебо. В каждую группу входило по 15 мужчин.**: При сравнении ГПК и сульфата железа с плацебо: р<0,05 (Tuomainen с соавторами).
Основной находкой исследования стало увеличение восприимчивости липопротеинов низкой и очень низкой плотности, к вызываемому медью окислению в группе больных, принимающих сульфат железа.
Эти результаты более детально обсуждаются в следующей подглаве 4.2.
4.1.1. Лечение железодефицитной анемии во время беременности
В результате ежемесячных кровопотерь, вынашивания и рождения детей, более 51% женщин детородного возраста во всем мире имеют сниженные запасы железа или их отсутствие. Хотя менструальные потери железа уменьшаются во время беременности до нуля, тем не менее, дополнительное железо требуется для развития плода, плаценты и увеличенного объема крови матери (Breymann с соавторами, 1995). За весь период беременности это количество равно примерно 1.000 мг. Потребность в железе во время первого триместра относительно небольшая (0,8 мг в день), но она значительно возрастает (до 6,3 мг в день) во время второго и третьего триместров.
Рисунок 4-6
Потребности в железе организма женщины детородного возраста. (DeMaeyer с соавторами, 1989).
Часть этих увеличенных потребностей может покрываться за счет запасов железа и с помощью адаптационного увеличения количества всасываемого железа. Однако, когда запасы железа малы или их не существует, а с пищей поступает плохо усваиваемое железо, что часто наблюдается в развивающихся странах, необходимо дополнительное снабжение железом (DeMaeyer с соавторами, 1989).
Fenton с соавторами (1977) показали, что даже в развитых странах, запасы железа во время беременности значительно снижаются, если женщины не получают должного лечения (см. Рис. 4-7).
Рисунок 4-7
Запасы железа во время беременности. (Fenton с соавторами, 1977).
Во время лактации, отсутствие менструальных потерь частично замещается секрецией железа в грудное молоко, примерно 0,3 мг в день, в дополнение к основным потерям. Средняя потребность женщины в железе в течение первых 6 месяцев лактации оценивается примерно в 1,3 мг железа в день (DeMaeyer с соавторами, 1989).
Наличие железодефицитной анемии во время беременности связано со значительным риском как для матери, так и для плода. Увеличение тяжести анемии сопровождается более частым развитием у матери преэклампсии, пиелонефрита, послеродовой лихорадки и кровотечений во время родов. Кроме того, повышается риск аборта, преждевременных родов, плацентарной недостаточности и внутриутробной гибели плода. Классическое лечение анемии состоит в переливании крови и/или восполнении содержания железа (Breymann с соавторами, 1995).
Обсуждаемые ниже исследования проводились с препаратом Мальтофер® Фол жевательные таблетки, содержащими помимо железа так же фолиевую кислоту для лечения анемии во время беременности:
Geisser с соавторами (1987)
В этом сообщении приведены результаты открытого, параллельного, контролируемого исследования, в которое были включены 90 беременных женщин (срок беременности от трех до пяти месяцев), получавших в течение восьми недель 100 мг железа в день в виде препарата Мальтофер® Фол жевательные таблетки (100 мг Fe + 350 мкг фолиевой кислоты) или капсулы фумарата железа (100 мг Fе + 350 мкг фолиевой кислоты + витамин В12), или сульфат железа (150 мг Fe + 350 мкг фолиевой кислоты). В начале лечения, на 4-ой и 8-ой неделях лечения проводилось определение фолиевой кислоты, витамина В12, гематокрита, гемоглобина, количества эритроцитов, железа сыворотки, уровня трансферрина и ферритина. У всех трех групп беременных женщин отмечен одинаковый ответ на терапию препаратами железа. Не обнаружено различий между терапевтической эффективностью ГПК и простых солей железа. Сообщалось также о значительном (р<0,05) увеличении уровня фолиевой кислоты на фоне приема капсул фумарата железа, которое более отчетливо было заметно для препарата Мальтофер® Фол (см. Рис. 4-8).
Рисунок 4-8
Повышение уровня фолиевой кислоты. Уровень фолиевой кислоты повысился после приема, в течение восьми недель, следующих препаратов: Мальтофер® Фол жевательные таблетки (100 мг Fe + 350 мкг фолиевой кислоты; n=24), фумарат железа (II) в капсулах (100 мг Fе + 350 мкг фолиевой кислоты + витамин В12; n=24) и сульфат железа (II) (150 мг Fe + 350 мкг фолиевой кислоты; n=22). **: Заметно более высокий уровень фолиевой кислоты отмечался при приеме препарата Мальтофер® Фол, чем фумарата железа Фол (р<0,05). После терапии как препаратом Мальтофер® Фол, так и фумаратом железа Фол, уровень фолиевой кислоты был отчетливо выше, чем до лечения (р<0,05) (Geisser с соавторами, 1987).
Beruti (1978)
В другом исследовании, 30 беременных женщин (третий триместр беременности) в течение 30 дней получали 100 мг ГПК в таблетках, кроме того содержащих 0,50 мг фолиевой кислоты и 0,20 мг цианкобаламина. На 30 день значительно увеличились средние уровни гематокрита, гемоглобина, эритроцитов и фолиевой кислоты в плазме (р<0,01), по сравнению с исходными данными.
Лишь трое пациенток предъявляли жалобы на тошноту или боли в эпигастрии, но это не привело к отказу от лечения. Мальтофер® Фол оценили как высокоэффективный препарат железа, обладающий отличной переносимостью.
4.1.2. Лечение латентного дефицита железа и железодефицитной анемии у детей
Младенцам, детям и подросткам требуется дополнительное железо для образования эритроцитов и роста. Во время первых двух месяцев жизни отмечается заметное снижение концентрации гемоглобина с последовательным увеличением запасов железа. Эти запасы впоследствии мобилизуются для восполнения потерь железа и роста. К 4-6 месяцам жизни запасы железа уже значительно снижаются, и младенцам требуется значительно большее количество железа. Во время первого года жизни, ребенок утраивает вес своего тела и удваивает запасы железа. Соответственно, в этот период, потребности в железе значительно возрастают (см. Рис. 4-9 Dallman P.R., Nutritional anemia in infancy, 1988).
Рисунок 4-9
Содержание железа в организме ребенка в первый год жизни (Dallman P.R., 1988). (См. также подглаву 1.4.)
У младенцев и детей возможны следующие последствия недостатка железа и железодефицитной анемии (см. также главу 2.4.):
Поскольку головной мозг ребенка начинает развиваться с 9-ого месяца беременности, процесс этот продолжается и в первый год жизни, чрезвычайно важно избегать недостатка железа в этот период. Нужно отметить, что дефекты, вызываемые недостатком железа во время раннего детского возраста, могут быть необратимыми и иметь отсроченные последствия во взрослой жизни. Это становится еще более очевидным, если принимать во внимание то, что большая часть (80 %) железа, обнаруживаемого в головном мозге взрослого человека, откладывается в первую декаду жизни (Hallgren и Sourander, 1958). Другими словами: головной мозг детей очень чувствителен к недостатку железа.
Lozoff с соавторами (1991)
В этом исследовании изучалось долгосрочное влияние недостатка железа, возникающего в раннем детском возрасте. Данная клиническая работа стала продолжением предыдущей (Lozoff с соавторами, 1987), в которой авторы изучали умственное и психомоторное развитие 191 младенца в возрасте от 12 до 23 месяцев, страдающих от недостатка железа различной степени выраженности. Оценивался индекс умственного и психомоторного развития до и после лечения препаратами железом. Спустя 3 месяца, сумма баллов тестов умственного и моторного развития младенцев с железодефицитной анемией (36 %), чья анемия и недостаток железа были скорректированы, уже не была ниже, чем в контрольной группе. Значительно ниже нормальных показателей продолжали оставаться результаты тестов у большинства изначально анемичных младенцев (64 %), которые страдали от более тяжелой или хронической недостаточности железа. Сохраняющиеся низкие результаты предполагали, что, либо адекватная для коррекции анемии терапия железом была недостаточна для нормализации поведения и развития у многих младенцев, либо определенные патологические симптомы были длительно существующими, и зависели от давности и выраженности клинической симптоматики недостаточности железа в младенчестве.
Наиболее поразительные результаты были получены, когда Lozoff повторно обследовала этих же детей через 5 лет.
Дети были поделены на 4 группы, в зависимости от степени выраженности дефицита железа:
Группа № 1.
Дети с умеренно выраженной железодефицитной анемией в младенчестве.
Группа № 2.
Дети, у которых дефицит железа не удалось скорректировать с помощью лечения.
Группа № 3.
Дети, имевшие недостаток железа, скорректированный в младенчестве.
Группа № 4.
Дети с нормальным содержанием железа (группа-эталон для определения уровня умственного развития (в баллах)).
Рисунок 4-10
Различия результатов тестов, определяющих уровень развития пятилетних детей с умеренно выраженной железодефицитной анемией в младенчестве (группа №1) и детей, включенных в состав контрольных групп (группы №2-4). В группе пятилетних детей, страдавших в младенчестве (12-23 месяцев) умеренно выраженной железодефицитной анемией, определяли уровень развития при помощи тестов. Полученные результаты сравнивали с таковыми контрольной группы детей, имевших нормальные показатели Hb в младенчестве (группы №2, 3 и 4). Результаты практически всех тестов в изучаемой группе были хуже, чем в контрольных (Lozoff с соавторами, 1991). (См. также подглаву 1.4.)
Все результаты тестов, которые, главным образом, анализировали деятельность доминантного полушария головного мозга, продолжали оставаться на более низком уровне, чем в контрольной группе. Как обсуждалось в главе 2.4., это может быть следствием воздействия, оказываемого недостаточностью железа на доминантное полушарие.
Количество баллов, оценивающих визуально-слуховую память (центры которой расположены в правом полушарии) было единственным показателем, не отличающимся от такового контрольной группы.
В результате можно сделать основной вывод:
Чем сильнее у младенцев выражена анемия или дефицит железа, определяемый после лечения, тем больше отличаются результаты тестов у этих детей в возрасте 5 лет от результатов контрольной группы.
Рисунок 4-11
Различия результатов тестов, определяющих уровень развития пятилетних детей, в зависимости от уровня железа в организме перед и после лечения в младенчестве (группы№№ 1-3 сравнивались с группой контроля № 4). Изучение уровня развития проводилось в 4-х группах детей в возрасте 5-ти лет. В трех из них (группы №1, 2 и 3) отмечалась различная степень дефицита железа в младенчестве, по поводу которого проводилось лечение. Группу №4 (контрольную) составляли здоровые дети. Эти результаты свидетельствуют о том, что дефицит железа, независимо от его выраженности, и даже если он был впоследствии вылечен, оказывает отрицательное влияние на умственное и психомоторное развитие детей (Lozoff с соавторами, 1991).
Рисунок 4-12
До 30% детей, перенесших анемию в младенчестве, остаются на второй год обучения. (Lozoff с соавторами, 2000).
Lozoff с соавторами (2000)
Дальнейшие исследования показали, что до 30% детей, бывших анемичными в младенчестве, остаются на второй год обучения, уже будучи десятилетними (Lozoff с соавторами, 2000).
Учитывая тот факт, что низкие результаты тестов сохраняются в течение длительного времени, решительная попытка предотвратить младенческий дефицит железа является самым безопасным подходом к предупреждению длительных нарушений мозговой деятельности. На Международной Конференции по Недостаточности Железа и Поведенческому Развитию 1988, было сделано заключение, о том, что:
«Необходимо проводить профилактику и лечение недостаточности железа у всех детей» (Haas и Fairchild, 1989).
Нужно повышать осведомленность о возможной скрытой недостаточности железа для того, чтобы гарантировать как можно более раннее начало лечения этих младенцев, особенно, если учитывать медленный захват железа мозгом, о котором упоминалось в подглаве 1.4.1.
Для того, чтобы доказать эффективность ГПК в лечении железодефицитной анемии у детей, были проведены следующие исследования:
Schmidt с соавторами (1985)
Тридцать детей в возрасте от 24 до 81 месяца с недостаточностью железа были включены в двойное слепое исследование Мальтофер® сиропа или сульфата железа в форме сиропа. Оба препарата железа назначались в суточной дозе 4 мг железа/кг массы тела в течение 60 дней.
В обеих группах зафиксирован значительный подъем уровня гемоглобина, железа сыворотки и ферритина на 60-ый день (p<0,05). Различий в скорости прироста гемоглобина между двумя группами не было, но у 30% детей, получавших лечение сульфатом железа, отмечались темные пятна на зубах. В группе детей, получающих ГПК, подобного не наблюдалось.
Andrade с соавторами (1992)
113 детей в возрасте от 6 месяцев до четырех лет с недостаточностью железа (гемоглобин: 11 г/дл) в течение 90 дней получали лечение препаратом Мальтофер® капли (что соответствовало 2,5 мг железа/сутки), который принимался как с пищей, так и без нее.
Рисунок 4-13
Эффективность ферротерапии с применением препарата Мальтофер® не зависит от режима его приема. (Andrade с соавторами, 1992).
В обеих группах было одинаково выраженное, статистически значимое, увеличение количества эритроцитов, уровня гемоглобина и гематокрита (p<0,05). Препарат очень хорошо переносился.
Было сделано заключение, что эффективность лечения полимальтозным комплексом гидрооксида железа (III) не зависит от режима его приема.
С практической точки зрения, назначение Fe(III)-ГПK вместе с пищей, особенно у детей, облегчает прием лекарства, и таким образом, обеспечивает регулярный и длительный прием препарата.
Эти данные согласуются с результатами, полученными в исследовании Kaltwasser и Werner (1993) (см. Рис. 4-21 в главе 4.4.).
Ramos
В двойном слепом, параллельном, контролируемом исследовании, 30 младенцев в возрасте от 10 до 13 месяцев с железодефицитной анемией получали лечение препаратом Мальтофером® капли или сульфатом железа в каплях. В обеих группах отмечался одинаковый подъем среднего уровня гемоглобина и гематокрита.
Опубликованы дополнительные результаты открытых исследований препарата Мальтофер® капли, проведенных в Италии (Picchini с соавторами, 1987; D Amico с соавторами, 1986).
27 младенцев с железодефицитной анемией получали от 12,5 мг до 45 мг железа в сутки в течение 28 дней. Результаты показали значительное улучшение следующих параметров: количества эритроцитов, гемоглобина, гематокрита и концентрации железа сыворотки (p<0,01). Эти результаты еще более впечатляют, потому, что продолжительность лечения составила лишь 28 дней. О побочных эффектах не сообщалось.
Во втором исследовании, из 45 детей с железодефицитной анемией, развившейся вследствие инфекции, 36 детей ежедневно получали 3 мг железа/кг массы тела в течение 28 дней. Наблюдался статистически значимое увеличение уровня гемоглобина и гематокрита на 28 день (p<0,001). Остальные 9 детей получали или Мальтофер® таблетки (n=6) или Мальтофер® в дозах для единовременного приема (n=3). Лечение переносилось хорошо.
Предыдущий раздел | Оглавление | Следующий раздел
