Лучевая терапия при раке легкого

Статьи Онкология

Опубликовано в сборнике Новое в терапии рака легкого (Москва, 2003) Михина З. П.

Рак легкого остается основной проблемой онкологии. По данным ВОЗ в 2001 году от рака легкого умерло 1002000 человек. Это число продолжает расти, особенно среди женщин.

Лучевая терапия, как и хирургия, является локорегионарным методом. В настоящее время уточнены ее пределы, стало возможным использование более агрессивных схем (ускоренное гиперфракционирование), новых технических методов (ЗД радиотерапия и внутриполостная брахиотерапия), а также современных радиационных программ в комбинации с хирургией или химиотерапией (XT).

Лучевая терапия при немелкоклеточном раке легкого.

Предоперационная лучевая терапия может увеличивать процент резектабельности у определенных пациентов, например, при раке в верхушке легкого (типа Панкоста). Много исследований второй фазы и некоторые данные III фазы объединяют радиацию с химиотерапией в предоперационном периоде. При этом наблюдается более высокая частота полных ответов, но также и увеличение токсичности. В настоящее время проводится большое количество исследований III фазы по изучению эффективности предоперационной химиолучевой терапии больных III стадии заболевания (1).

Послеоперационная лучевая терапия уменьшает частоту местных рецидивов, особенно при III стадии болезни, что показано исследованиями многих Центров по изучению рака легкого. Послеоперационная лучевая терапия должна планироваться в случае незавершенной резекции или наличии узлов в средостении, а также при нарушении капсулы узла.

В то же время не следует забывать, что положительный эффект послеоперационной лучевой терапии может нивелироваться отрицательным воздействием на нормальные ткани, которое возникает из-за большого объема облучения, высоких суммарных доз, особенностей кобальтового излучения. Должна использоваться современная радиационная техника, которая уменьшает риск серьезных отдаленных последствий. Это особенно важно, так как после операции наблюдается нарушение функции легкого и происходит длительное восстановление оставшегося легкого, особенно при наличии хронических изменений, связанных с курением (2, 3).

При раке легкого несколько прогностических факторов особенно значимы: связанные с опухолью (распространение опухоли, ее размер и вовлечение регионарных узлов), с самим больным (статус по Карновскому или по бальной системе ВОЗ, потеря в весе) и с характеристикой лучевого метода (доза, фракционирование и радиационная методика).

Лучевая терапия, применяемая до или после операции, а также в самостоятельном варианте в случае отказа от операции, основана на двух ключевых принципах: суммарная доза радиации и объем облучения. Они применимы к опухоли и нормальным тканям.

Дозы 70Гр требуются, чтобы контролировать опухоль с диаметром 3 см, но большинство опухолей легкого обычно имеет диаметр больше 3 см. Роль размера опухоли при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) хорошо иллюстрировалась отдельными наблюдениями. В исследовании (4) представлено 149 пациентов с I стадией рака легкого, которым по медицинским показаниям проводилась только лучевая терапия. Локальные рецидивы через 5 лет выявлены в 38 % случаев при опухолях меньше 3 см и в 68 % -при опухолях больше 5 см.

Использование более высоких доз облучения ограничивается толерантностью (переносимостью) нормальных тканей: остающееся легкое, сердце, спинной мозг, пищевод. Имеется несколько подходов для улучшения местного контроля и уменьшения метастатической болезни: увеличение физической дозы (конформальная пространственная лучевая терапия - 3D-CRT, эндобронхиальное облучение -brachytherapy, интраоперационная лучевая терапия), увеличение биологической дозы (гиперфракционирование, радиосенсибилизация) или объединение лекарств и излучения.

Эндобронхиальная брахитерапия.

При данной методике в пораженный бронх во время бронхоскопии вводится зонд, через который, в специальном помещении, используя высокодозный источник иридия, осуществляется облучение перибронхиальной опухоли. Метод может использоваться для обработки малых эндобронхиальных опухолей, особенно у пациентов с недостаточной функцией легкого, как локальный "буст" в дополнение к наружному облучению при больших опухолях, или с симптоматической целью для улучшения проходимости бронха.

В исследовании (5) авторы сочетали внешнее облучение в дозе 40Гр и эндобронхиальную брахитерапию в дозе 25Гр. При лечении 64 пациентов непосредственное излечение было достигнуто у 60 с 5-летней выживаемостью 72%. При маленьких опухолях легкого двухлетние результаты достигнуты у 29 из 34 (85,3%) пациентов (б), и у 44 из 73 (60,3%) больных (7).

Конформальная лучевая терапия (3D-CRT).

В основе лежит очень старая концепция, согласно которой с увеличением физической дозы будет уничтожаться большее количество клоногенных клеток. Однако это возможно, если увеличение дозы ограничено опухолью, при защите нормальных тканей (8). Методика 3D-CRT выполняет эти критерии, и интерес к этой технике был возобновлен после развития и внедрения способов отображения, компьютерных средств и радиотерапевтического оборудования. Разработанные системы планирования лучевой терапии позволяют получить трехмерное представление об объеме опухоли, который нужно обработать, и объеме нормальных тканей, которые будут сэкономлены, и дают возможность вычислить дозы облучения в каждом из этих объемов (9, 10).

Кроме того, для осуществления методики 3D-CRT необходимо использование линейных ускорителей, оборудованных коллиматором "мультилиф", делающих возможным изменение размеров и формы поля в течение сеансов облучения, с использованием фиксирующих устройств и проверкой точности укладок.

В исследованиях I - II фазы были показаны большие возможности этой технологии, при которой нормальные ткани, особенно легкие и сердце, были максимально исключены из зоны облучения. При этом на опухоль доза могла быть увеличена до 70, 90 и даже 100Гр, при сохранении доз в нормальных тканях в пределах принятых уровней переносимости (10).

Однако при планировании уменьшенного объема возникает проблема правильного распознавания первичного очага и пораженных лимфатических узлов средостения. Выбор облучаемого объема проводится по данным спиральной КТ грудной клетки, которая, как правило, осуществляется без контрастирования сосудов, что затрудняет определение лимфатических узлов, особенно метастатических. При наличии зон гиповентиляции, ателектазов, воспаления такие же трудности имеются и при определении границ первичной опухоли.

С первых шагов планирования лучевой терапии по принципу 3D-CRT необходимо иметь максимальную информацию о локо-регионарном процессе, привлекая для этого самые современные методы диагностики. В зарубежных источниках (11) предлагается проводить исследования в следующем объеме: первичная клиническая оценка (физикальное обследование, общий и биохимический анализы крови, рентгеновское исследование грудной клетки в двух проекциях, КТ грудной клетки, бронхоскопия, исследование мокроты в течение трех дней) и специальные методы.

К ним относят исследование верхней части живота по данным КТ или УЗИ, головного мозга -по КТ или МРТ, скелета - методом сканирования и рентгеновского исследования при положительном сканировании. Локо-регионарный процесс уточняется при медиастиноскопии, при позитронной эмиссионной томографии (PET) в случае выявления на КТ лимфатических узлов, подозрительных на метастатические (N2), или вовлечения соседних органов и сосудов (Т4). Пункция плевральной жидкости с последующей торакоскопией, если плевральная цитология отрицательная, и биопсия иглой любого подозрительного на метастаз очага - завершают диагностический комплекс.

По мнению авторов статьи процедуры медиастиноскопии и передней медиастинотомии являются безопасными и надежными, что подтвердилось за 40 лет клинической практики. Верхние и нижние пре- и паратрахеальные, бифуркационные, суб- и парааортальные узлы могут быть доступными для исследования почти в каждом случае.

Только уточненные данные о локо-регионарном процессе можно использовать при объемном планировании, особенно при проведении этапов, где решается вопрос о суммарных дозах в области первичной опухоли и средостения, с максимальным исключением непораженных критических органов (сердце, спинной мозг, пищевод, легочная ткань, крупные сосуды).

Вопрос о суммарных дозах радиации на область средостения, в сомнительных случаях поражения лимфатических узлов, требует дальнейшего изучения. Исследования (10) показали, что у больных с III стадией частота 2-летнего безрецидивного контроля со стороны первичной опухоли была только 40%, хотя дозы в указанном объеме достигали 70Гр, а в области узлов средостения, которое было облучено меньшими дозами, составила 92%.

Увеличение суммарной дозы, использующей стандартный радиационный режим (2Гр ежедневно, 5 раз в неделю), будет также увеличивать срок лечения. Если репопуляция (восстановление числа опухолевых клеток за счет деления) - важная проблема при лучевой терапии, то это увеличение суммарного времени уменьшит эффективность дополнительной подведенной дозы. Очень интересный подход - объединить 3D-CRT с гиперфракционным облучением, направленный на сохранение постоянного времени или даже уменьшение его длительности (12). Во второй фазе испытания показана возможность подведения к опухоли суммарно 80Гр за 5 недель лечения, выполняя облучение два раза в день по 1,6Гр за фракцию (13).

В настоящее время отдельные группы изучают возможность использовать даже более высокие дозы суммарной радиации и/или интегрировать 3D-CRT с химиотерапией.

Фракционирование.

Радиационные схемы учитывают два основных принципа: 1) различия в процессах репарации повреждений клеток в опухоли и нормальных тканях и 2) проблемы репопуляции опухоли.

Репарация влияет на отдаленные последствия, которые зависят от величины фракции. Использование отдельных малых фракций в день допускает увеличение суммарной дозы радиации без увеличения риска поздних повреждений (13).

Репопуляция опухоли будет вести к потере эффективности благодаря увеличению клоногенных клеток и это подразумевает, что срок лечения должен быть уменьшен. Механизм репопуляции хорошо иллюстрируется отрицательным действием на выживаемость более длительных курсов облучения. Исследования группы RTOG показали, что 2-летняя выживаемость снизилась с 33 % до 14 %, если сроки лечения были увеличены больше чем на 5 дней (14).

Лучшим является курс лучевой терапии по схеме CHART (непрерывная, гиперфракционированная, ускоренная радиационная терапия) (12).

При данной методике курс лечения осуществляется в течение 12 дней, по 1,5Гр три раза в день с минимальным интервалом между фракциями 6 часов, суммарной дозой 54Гр.

Рандомизированное исследование [12] включало 563 пациента, и сравнивались две схемы облучения: ускоренная с классической (60Гр за 6 недель). Выживаемость 2, 3, 4 и 5 лет были 21, 13, 8 и 7% после стандартного радиационного плана и 30, 18, 14 и 12% после схемы CHART. Это отличие было более выражено для плоскоклеточного рака легкого, с 3- и 5-летней выживаемостью 21% и 15% для схемы CHART и 11% и 7% для обычной схемы. Различия были высоко достоверны, связаны с улучшением в области первичной опухоли, но также и с уменьшением отдаленных метастазов. Острая токсичность была больше при схеме CHART: выраженная дисфагия отмечена в 49% случаев по сравнению с 19% после классической схемы. Через два года, 7% и 5% больных имели дисфагию, связанную с лучевой терапией при CHART и стандартной схеме, соответственно. Не было отмечено различий между другими видами токсичности в двух группах. Исследование схемы CHART подтвердило важность учета радиобиологических параметров при планировании лечения.

Химиотерапия и излучение.

При объединении лекарств и излучения преследуются несколько целей. Химиопрепарат может использоваться как радиосенсибилизирующий агент, часто при очень низких дозах, которые не являются цитотоксическими, или при более высоких дозах, которые могут быть цитотоксическими. По времени проведения каждого вида лечения различают два подхода:

одновременный и последовательный. При одновременном подходе, когда оба метода используются в течение того же самого временного интервала, увеличивается эффективность и токсичность лечения. Напротив, последовательный подход позволяет использовать каждый метод в максимальных дозах и допустимой токсичности, что и делалось до недавних лет.

Последовательный подход.

Отдельные испытания ясно показали пользу использования цисплатин-базирующейся химиотерапии перед радиационным курсом с учетом выживания. Во Французском испытании, 2-летнее выживание повысилось от 14 до 21 % при последовательном подходе, особенно при более длительном прослеживании (15). В ранних исследованиях это объяснялось так, что индукционная химиотерапия могла улучшать эффективность радиации благодаря ответу опухоли, что приводило к лучшей оксигенации остатка опухоли и/или меньшему количеству клоногенных клеток. Однако, тщательный анализ, проведенный позднее, ясно показал, что выживаемость улучшилась благодаря уменьшению отдаленных метастазов, без какого-либо отличия в местном контроле опухоли.

Одновременный подход.

Эффект радиосенсибилизации был в основном оценен для цисплатина и карбоплатина. Классическое исследование Европейской Организации Исследования и Лечения Рака (EORTC) сравнило еженедельное введение 30 мг/м² и ежедневное введение 6 мг/м² цисплатина перед облучением с одной лучевой терапией. Имелась лучшая 2-летняя выживаемость при ежедневном введении XT (26% против 13%) только благодаря лучшему локальному контролю (16). Данное исследование показало, что улучшение местного процесса может приводить к лучшей выживаемости, и что метастатическая болезнь - не единственная проблема, стоящая перед онкологом.

Более активная химиотерапия с достижением цитотоксического эффекта, использовалась в исследованиях II и III фазы, на основе цисплатина. Два испытания сравнивали одновременный подход с последовательным подходом. Оба показали лучшую выживаемость при одновременной химиолучевой терапии. Имелось также увеличение острой токсичности: гематологической и негематологической, включая выраженный эзофагит. Предполагается, что эзофагит будет фактором, ограничивающим использование схемы ускоренного гиперфракционирования (17, 18).

Новые лекарства (таксаны, гемцитабин и винорельбин) - очень мощные радиосенсибилизирующие препараты. В таблице 1 представлены данные по химиолучевой терапии НМРЛ, с использованием новых лекарственных препаратов (19-25).

Анализ таблицы 1 показал, что исследования включали небольшое количество больных, при этом особое внимание уделялось отработке доз новых химиопрепаратов с учетом токсичности при одновременном использовании с лучевым методом. Предварительно выявлена большая эффективность при химиолучевом лечении.

Таблица 1
Современное химиолучевое лечение при НМРЛ

Автор, больные, стадии, PS*	Препараты XT, дозы (mg/m2)	ЛТ (Гр): d/N/D** или D	Эффект#	Токсичность	Примечание
A. Forouzannia 22 IIIВ 0-1	Топотекан 0,2-0,5 ежедневно, за 30 мин. до ЛТ	2/25/50+ 2/5/10 (буст)	PR-4, MR-2 SD-9, PD-3	диарея, гематологи- ческая	II фаза топотекан 0,4 mg/m2
F. Carabantes 28 IIIB 0-1	CDDP+ VRL (100+ 25) хЗ (CDDP+ VRL) (60+ 15) x 2-3+ ЛТ	22 после XT с эффектом 65-70Гр	Ha XT: CR-26, PR-44% На ХТ+ ЛТ: 42 и 58%	Гемато- и нейро- токсичность	6 с SD и PD только ЛТ 65-70Гр
S. Cicenas 28 IIIA. B 0-2	GC ( 1, 250+ 70) x 2 цикла EC (120+ 70) x 2 цикла GC/EC x 3 + ЛТ	16 после XT с эффектом 42 Гр	Ha XT: CR-7, PR-50% На ХТ+ ЛТ: 31 и 69%	Умеренная, хорошо управляемая	8 c SD и PD только ЛТ, 70 Гр
W. Morzycki 60 III ст, 0-3	C+ Vbl (LDCT) (6 ежедн.+ 2/н) C+ VRL (FDCT) до и/или после	2/30/60+ LDCT ЛТ+ LDCT	CR 12% PR 47% MR 22% SD 10%		1 год - 54% 12,1 мес 1 год-71% 15,9 мес
Y. Chen 26 III ст. KPS 70%	РТХ (15-20х3/н.)	ЛТ	CR 14%, PR 86%	Эзофагит 67% Слабость 52% Пульмон. 2%
A. T. Skarin 29 III ст.	CAR+ DOC (AUC 6+ 75) х 2 CAR+ DOC+ ЛТ (AUC 2+ 10-40)	54Гр	На XT: PR-16%, На ХТ+ ЛТ: CR+ PR 40%	На XT: 100% гематологич. На ХТ-ЛТ: 20% эзофагит	11 из 15 с IIIА оперированы
G. A. Masters 23 III ст.	GEM+ CAR x 2 (1000+ AUC5) PTX+ VRL+ ЛТ (50/н+ 10-15/н)	45-66Гр	На XT: PR 26,7%, На ХТ+ ЛТ: PR 60%	На ХТ-ЛТ: 42% эзофагит 17% пульмон.	5 больных оперированы

* PS (KPS %) состояние больного, ** d/N/D разовая доза /число фракций /суммарная доза.
#Эффект: CR- полная регрессия, PR - частичная регрессия, MR - минимальная регрессия,
SD- стабилизация, PD - прогрессирование.
CDDP (С) - цисплатин, VRL - винорельбин, GEM (G) - гемцитабин, Е - этопозид,
Vbl - винбластин, CAR - карбоплатин, DOC - доцетаксел (таксотер), РТХ - паклитаксел (таксол).
LDCT - низкодозная химиотерапия, FDCT - полнодозная химиотерапия.
AUC - Area Under the Curve - площадь под фармакокинетической кривой.
Ежедн. - ежедневное введение препарата, /н - еженедельное введение препарата.

В работе (26) было показано, что при одновременной химиолучевой терапии, с использованием гемцитабина, паклитаксела или винорелбина, частота побочных реакций может быть снижена при уменьшении доз препаратов в два раза.

Значение видов химиопрепаратов убедительно показано в исследовании SWOG 9504 (27), которое сравнивалось с исследованием SWOG 9019, отличающимся лишь режимом "консолидации" - этопозид/цисплатин.

В исследовании SWOG 9504 83 пациента, с доказанной при медиастиноскопии IIIB стадией НМРЛ, были пролечены одновременно лучевой (по 2 Гр с первого дня, СОД 61 Гр) и химиотерапией (этопозид 50 мг/м 2 1-5 и 29-33 дни + цисплатин 50 мг/м² 1, 8, 29, 36 дни) с последующими 3 курсами "консолидации" доцетакселом (75-100 мг/м²). При увеличении среднего срока наблюдения до 28 мес. медиана выживаемости больных составила 27 мес. в исследовании SWOG 9504 против 15 мес. исследования SWOG 9019. Один, два, три года прожили 78, 54 и 40% против 58, 34 и 17%, соответственно.

Достигнутая медиана времени до прогрессирования (16 мес.) на 6 - 8 мес. превышала показатели, полученные в ранее проводимых кооперированных исследованиях. Интересно, что почти у трети больных с прогрессированием заболевания развивались метастазы в головной мозг. Эти наблюдения даже позволили некоторым исследователям высказать идею о необходимости профилактического облучения головного мозга у больных местно-распространенным НМРЛ, закончившим комбинированное лечение.

При разработке схем одновременной химиолучевой терапии необходимо стремиться использовать оба метода в полном объеме. Это возможно только при освоении методики трехмерной конформальной лучевой терапии, при сочетании с брахитерапией, интраоперационным облучением. Объединенный подход не может применяться во всех случаях распространенного рака легкого. Пациенты, включаемые в исследование с ХТ+ ЛТ, должны иметь очень хорошее состояние и возможность перенести это лечение.

Химиолучевая терапия при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ).

Высокая скорость роста опухоли и раннее метастатическое распространение объясняют недостаточные результаты, достигнутые в прошлом для этой формы рака при использовании хирургического или лучевого методов лечения, даже при локализованной форме опухоли. В настоящее время химиотерапия является основным системным методом лечения МРЛ, а ЛТ может добавляться к химиотерапии для улучшения локального контроля или профилактического облучения головного мозга.

При облучении грудной клетки основной задачей является предотвращение локального рецидива, увеличение безрецидивного интервала и, в конечном счете, улучшение выживаемости.

В исследовании (28) было показано, что при локализованном МРЛ местные рецидивы выявлялись в 82% после одной XT, в 33% - одной ЛТ и 28% - после объединенного подхода. Много рандомизированных исследований изучали роль ЛТ при МРЛ, но этот вопрос был решен только после публикации двух мета - исследований. В исследовании (29), основанном на опубликованных данных, локальная частота рецидива после облучения первичной опухоли понижалась от 65 до 40 %, что привело к увеличению на 6% двухлетней выживаемости (от 16 до 22 %). При мета анализе (30), основанном на индивидуальных данных 2140 пациентов, отмечено повышение 3-летней выживаемости от 8,9% после химиотерапии до 14,3%, после ЛТ+ ХТ, но при этом увеличилась токсичность.

В 1989 году были подведены итоги 15-летних исследований, проводимых в Онкологическом Научном Центре РАМН им. Н. Н. Блохина по химио- и химиолучевому лечению больных МРЛ (31, 32, 33). Особое внимание было уделено определению места лучевого метода в лечении 680 больных с локализованным и распространенным заболеванием. Были изучены непосредственная эффективность и токсичность одной химиотерапии, лучевого метода после индукционной XT и двух схем химиолучевой терапии (одновременной и перемежающейся). В таблице 2 представлены результаты непосредственного анализа.

Из таблицы следует, что самые высокие показатели ПР (полных регрессий опухоли) были при одновременной химиолучевой терапии у больных с локализованным и распространенным процессом.

Примечательно, что при химиолучевом лечении средние объемы опухолей, ответивших полной или частичной регрессией, не различались и составляли 94-100 см³. Для лучевой терапии, проводимой после химиотерапии, имел значение исходный объем опухоли: 57% ПР достигались при небольших опухолях (средний объем 11,5см³ ), ЧР (частичные регрессии) - при среднем объеме 56см³.

При анализе эффективности лучевой терапии в зависимости от суммарных очаговых доз, было показано, что наиболее низкие показатели ПР отмечались при СОД до 30 Гр (12,9%), с быстрым ростом частоты ПР при увеличении доз до 40 Гр (45,9%), после чего этот показатель оставался практически на одном уровне, несмотря на увеличение СОД до 66 Гр (50,8% после СОД 41 -50Гр и 39,3% после СОД 51 -66Гр).

Таблица 2
Частота ПР* при разных видах лечения МРЛ и острая токсичность

Вид лечения	Локализованная стадия	Распространенная стадия	Пневмониты	Эзофагиты
Химиотерапия (XT)	15/155 (9.7 ± 2.4)	11/128 (8.6 ± 2.5)	1,2%	0,6%
Лучевая терапия (ЛТ)	45/115 (39.0 ± 4.6)	13/83 (15.7 ± 4.0)	5,4%	35,6%
XT+ ЛТ	92/183 (50.3 ± 3.7)	23/59 (39.0 ± 6.4)	5,2%	38,0%

(ПР* - число больных с полным эффектом к общему числу оцененных и (%)

Для окончательного определения значения величины СОД проведен анализ частоты и сроков появления рецидивов в объеме облучения (Таблица 3).

Таблица 3
Сроки и частота выявления локо-регионарных рецидивов после ПР опухоли у больных с локализованным МРЛ

Вид лечения	Сроки выявления рецидива (в неделях)	Частота рецидивов: число больных с рецидивами и (%)
Химиотерапия Лучевая терапия Химиолучевая терапия	30,5 ± 4,1* 42,9 ± 5,2 50,1 ± 4,5*	8/13 (61.5) 19/44 (43.2) 23/87 (26.4)

Данные таблицы 3 свидетельствуют, что рецидивы после ПР опухоли на химиотерапию возникали достоверно раньше и чаще при сравнении с теми же показателями при химиолучевом лечении. В группе с лучевым методом рецидивы чаще выявлялись при СОД до 40Гр (11/25 - 44%). Однако при более высоких СОД (41-48Гр, 50-59, 60Гр и выше), не было выявлено достоверных различий в частоте рецидивов (21,6 - 28,0 -20,6%).

При изучении выживаемости лучшие результаты (по медианам) были получены при локализованной форме МРЛ, при минимальном поражении лимфатических узлов (N0-1), при химиолучевом лечении по сравнению с одной химиотерапией и у больных с полной регрессией процесса в результате первичного лечения. По нашим данным преимуществ в выживаемости в зависимости от какой-либо схемы ХТ-ЛТ (последовательная, одновременная протяженная или альтернирующая ускоренная) выявлено не было. Полученные данные позволили нам рекомендовать при локализованных формах мелкоклеточного рака легкого использовать 3-4 курса химиотерапии с последующим облучением локо-регионарной области в дозах 50-56Гр. Такой подход дает возможность применять оба метода в необходимо максимальных режимах, с учетом чувствительности опухоли к каждому из них.

При первично распространенном мелкоклеточном раке легкого основным видом лечения является химиотерапия, лучевая терапия имеет паллиативный характер у большинства больных. Только при высокой чувствительности опухоли к химиотерапии облучение грудной клетки и отдельных метастазов может способствовать сохранению стойкой ремиссии и увеличению продолжительности жизни у таких больных.

В последние десять лет цисплатин и этопозид стали стандартной схемой химиотерапии для локализованного МРЛ, заменив схемы САМ, CAV и другие, потому что они могут легко сочетаться с одновременной ЛТ. Кроме того, эти лекарства в эксперименте расширяют воздействие излучения на опухоль, но не на нормальную легочную ткань. Однако цисплатин увеличивает реакции слизистых глотки, пищевода и при одновременной ЛТ грудной клетки 3 степень эзофагита часто ограничивает возможности объединенного подхода лечения, особенно методики ускоренного облучения. (34, 35).

Радиобиологические характеристики МРЛ предполагают, что схема ускоренного гиперфракционирования (больше чем одна фракция подводится каждый день) может быть полезна для преодоления проблемы репопуляции клеток и способности клеток к репарации. Исследования международной группы (34) сравнили ежедневный план облучения с 1.8Гр, до суммарной дозы 45Гр, с ускоренным гиперфракционированным облучением (2 фракции по 1.5Гр каждый день в течение 3 недель, до суммарной дозы 45Гр). Цисплатин и этопозид вводились одновременно. Острая токсичность была выше с двумя фракциями в день, особенно острые эзофагиты, однако имелось четкое преимущество в выживаемости. Два года, три и пять лет прожили 40.8 %, 26.7 % и 20 %, соответственно в группе с одной фракцией в день и 46.6 %, 31 % и 28 % при двух фракциях. Облучение двумя фракциями в день вело к лучшему локо-региональному контролю, но частота локальных неудач (остаточной опухоли) осталась довольно высокой - 36%.

Таким образом, облучение грудной клетки -партнер в лечении локализованного МРЛ, но еще требует изучения ряд факторов, таких как вид лекарства, выбор времени начала ЛТ, схема, доза облучения и фракционирование.

Постлучевые изменения легких.

Если острая гематологическая и эзофагеальная токсичность могут препятствовать выполнению плана лечения, особенно при одновременном использовании двух методов (химио-и лучевого), не меньшей проблемой являются постлучевые изменения легочной ткани. Так в исследовании (36) при сравнении последовательной и альтернирующей схемы ХТ-ЛТ авторы были вынуждены прекратить набор больных в альтернирующую группу из-за появления высокой частоты пульмонитов (15 % против 2 %).

Сведения о повреждающем действии рентгеновских лучей на легкое были впервые систематизированы в 1926 году (37). До представления современных данных о механизмах лучевого повреждения коротко напомним об анатомо-функциональных особенностях легкого, как целого органа. Основная функция легкого - обеспечение поступления во внутреннюю среду организма кислорода и удаление из организма углекислоты (38).

Трахея и следующие за ней 16 генераций бронхов и бронхиол составляют зону, в которой отсутствует контакт между воздухом и легочным капиллярами (анатомическое мертвое пространство). Последующие три (17, 18, 19) генерации бронхиол относят к переходной зоне, где начинает осуществляться газообмен в малочисленных альвеолах (2%), расположенных на поверхности дыхательных бронхиол. Последние 4 генерации бронхиол (20, 21, 22, 23) представляют собой альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки, которые непосредственно переходят в альвеолы.

В трахее и бронхах основными типами клеток являются базальные, нейроэндокринные, слизистые, реснитчатые, реснитчато-слизистые. Эти отделы дыхательных путей содержат также подслизистые железы, имеющие слизистые, серозные клетки, клетки протоков и онкоциты.

Респираторные отделы легких (альвеолярные ходы, мешочки и альвеолы) выстланы непрерывным слоем эпителиальных клеток, называемых пневмоцитами, которые различаются размерами и формой. Преобладают мелкие, уплощенные пневмоциты I типа. Между этими клетками располагаются крупные пневмоциты II типа.

Пневмоциты II типа постоянно вырабатывают сурфактант, который представляет собой комплекс фосфолипидов, белков и полисахаридов. Он выделяется на поверхность альвеолярного эпителия, имеет толщину около 50 нм. Сурфактант снижает поверхностное натяжение альвеолярных стенок до нулевых величин. Он препятствует развитию ателектазов при выдохе, обеспечивает до 2/3 эластического сопротивления ткани легкого и стабильность структуры респираторной зоны, регулирует скорость абсорбции кислорода и интенсивность испарения воды с альвеолярной поверхности, очищает поверхность альвеол от попавших с дыханием инородных частиц и обладает бактериостатической активностью.

После облучения легкого наблюдается первый поразительно быстрый ответ - поражение альвеолярных клеток II типа и раннее уменьшение синтеза сурфактанта. Следствием этого является повышение поверхностного натяжения и спадение стенок альвеол (37, 39). Эти два события происходят в течение минут - часов, и не имеют признаков проявления по клиническим и радиографическим методам. Если провести биопсию легкого, то не будет обнаружено гистопатологических изменений и при обычной (световой) микроскопии, но ультраструктурные изменения выявляются с драматической частотой.

Лучевая терапия вызывает так же поражение капиллярного эндотелия, которое имеет самостоятельное значение для ранних и поздних эффектов. Последовательные ультраструктурные исследования выявили эпителиальные изменения альвеолярных капилляров через 5 дней после облучения, ведущие к образованию тромбоцитарных тромбов и обструкции просвета сосудов.

Если действие излучения чрезмерно (по дозам и объему), то одновременно поражаются эндотелиальные и эпителиальные клетки альвеол и их базальные мембраны. Это может препятствовать восстановлению тонкой трехмерной структуры альвеолярно-капиллярной единицы и вести к формированию рубца, даже если клеточные компоненты способны еще к регенерации.

Генетические нарушения в пневмоцитах II типа в виде хромосомных аберраций, возникающие в результате действия ионизирующего излучения, препятствуют их делению и адекватному восполнению погибших клеток, т. е. наступает истощение пролиферирующего пула клеток.

Таким образом, благоприятный исход повреждающего действия излучения на орган определяется восстановлением ткани в результате репопуляции паренхиматозных клеток, а неблагоприятный - прогрессированием артериокапиллярных изменений, вплоть до фиброза, которые приводят к истощению клеток паренхимы (40).

Указанные процессы протекают во времени и период от 1 до 3 мес. (латентный период) предшествует выявлению патологических и клинических симптомов.

Следует отметить, что увеличение числа фибробластов выявляется уже через 2 месяца от начала лучевого воздействия. При неблагоприятном исходе в сроки 3-6 мес. начинается поздняя фиброзная стадия. Она распознается по склерозу альвеолярной стенки, выраженному поражению эндотелия с потерей и замещением части капилляров, окончательному замещению альвеолярной полости и фиброзу, с потерей функции. Реканализация сосудов осуществляется месяцами и позднее выражается в уменьшении легочного кровотока, артериальной гипоксии, особенно при мышечных нагрузках, а также в изменении диффузии углекислого газа.

В литературе частота лучевых изменений легких оценивается в показателях от 0 до 100% случаев, что объясняется разным подходом в определении понятия "лучевой пульмонит", методами и временем его выявления (39, 40, 42).

На частоту пульмонитов влияют параметры, характеризующие условия облучения. Очень важными являются параметры, объединенные в понятия доза/время/объем. Выделяют пороговую дозу, при которой начинают выявляться клинико-рентгенологические пульмониты. В литературе можно встретить две пороговые величины, называемые толерантной дозой (ТД5, ТД50). Цифры обозначают частоту пульмонитов в процентах (5 или 50%), а значение (ТД) - дозы, при которой указанные осложнения будут определяться. Существенно, что опубликованные в литературе толерантные дозы для легкого, действительны при условиях фракционного (дробного) облучения с дневными дозами 180-200сГр, при объеме легкого, не превышающего 1/3, при среднем возрасте больных, с исключением детей и стариков, без дополнительных методов лечения (химиотерапия, операция), при исходно нормальной функции легких.

В научных и клинических исследованиях выделяют случаи ранних пульмонитов, определяемых сразу после окончания лучевой терапии, и последующие 3 месяца. При использовании химиотерапии (XT) и операции, как и при тотальном облучении легких, реакции могут возникать во время облучения.

Ранние повреждения легких могут быть с клиническими проявлениями или без них. Некоторые авторы учитывают только пульмониты с выраженной клинической симптоматикой, подлежащих стационарному лечению.

Первым методом диагностики является, как правило, рентгенологическое исследование грудной клетки. На снимках могут отмечаться разнообразные рентгенологические данные: инфильтраты, затемнение легочного рисунка, безвоздушные пространства. Плевральные выпоты обычно небольшие и совпадают с острым пневмонитом. Может быть радиационно-индуцированный перикардит. При выявлении изменений в легких следует использовать КТ или МРТ для подтверждения пневмонитов или фиброзов. Пневмониты должны соответствовать полям облучения и наивысшему дозному распределению в облучаемом отделе легкого. Коллатеральное поражение возможно в редких случаях при развитии аллергии к радиации или нарушении лимфатического оттока.

Исследования легочной функции включают легочные вентиляционные тесты, методы ядерной медицины для исследования кровотока, вентиляции, диффузионных возможностей (SPECT-однофотонная эмиссионая КТ, типа гаммакамеры) (41).

Используются также методы изучения альвеолярного содержимого, биопсийных анализов для определения содержания гидроксипролина. Для острой стадии лучевого пневмонита характерно наличие фибрина в альвеолярном экссудате, для хронических стадий - альвеолярный фиброз и субинтимальный склероз.

В сыворотке крови проводится определение сурфактанта апопротеина и коллагеназы. Указанные тесты позволяют выявить легочные изменения в более ранние сроки и у большего числа больных.

Дифференциальная диагностика должна проводиться между реакцией легкого (пневмонит, фиброз), рецидивами, метастазами, лимфангоитами, воспалительными процессами.

Как уже указывалось, рак легкого требует высоких доз, превышающих 60-70Гр, что находится за пределами переносимости для нормальной паренхимы легкого. Очень часто лучевой метод сочетается с химиотерапией в разной последовательности. При этом частота рентгенологически выявляемых пульмонитов может достигать 100%. На нашем материале (365 больных мелкоклеточным раком легкого) при регулярном обследовании, т. е. 1 раз в 1-1.5 мес., все изменения в легких фиксировались на 1-2 мес. раньше по сравнению с менее регулярным обследованием. При регулярном обследовании усиление легочного рисунка выявлялось в среднем через 1.6-2.0 мес., пневмосклероз: 2.4-2.9 мес., фиброз: 4.1-4.9 месяца. Фиброз в поздние сроки был зафиксирован у 68% больных с минимальным использованием XT и разовыми дозами облучения 2Гр. В группах с одновременной или последовательной химиолучевой терапией, с разовыми дозами 3-4Гр, фиброзы развились у 90% больных (33).

Несоответствия между клиническими симптомами и радиографическими данными хорошо иллюстрированы: от 5 до 15% клинических жалоб и в 5 раз больше радиографических изменений легочной ткани. Однако симптомов еще меньше, если фиброз по площади ограничен менее 50% одного легкого. Фиброзы ведут к уменьшению функции легких и сердечной недостаточности (42).

Кардинальный признак лучевого пневмонита — одышка. Респираторный дисстресс-синдром может быть при тяжелом поражении. Может наблюдаться продуктивный или непродуктивный кашель, реже мокрота с примесью крови. Лихорадка не характерна, но может быть и высокая температура при генерализации процесса. Боли в груди являются редкими.

При физикальном исследовании изменения минимальны, иногда влажные хрипы или шум трения плевры можно услышать над областью облучения. В серьезных случаях развивается тахипноэ. Может визуализироваться цианоз. Пациенты с фиброзом могут не иметь клинических симптомов, или иметь одышку различной степени выраженности.

С целью терапии радиационно-индуцированного пневмонита используются кортикостероиды, антибиотики и антикоагулянты. Терапия кортикостероидами наиболее важна (43). Кортикостероиды стимулируют синтез сурфактанта, назначение их уменьшает физиологические расстройства и смертность. Обычная практика - начинать прием преднизона в дозе 1 мг/кг веса больного, как только диагноз установлен. Если клиника усиливается, требуется повышение дозы. Обычно при указанных лечебных мероприятиях субъективное улучшение наступает довольно быстро, однако улучшение по рентгенологическим данным происходит значительно медленнее. Кортикостероиды назначают в течение нескольких недель, а потом постепенно и медленно снижают, так как резкая отмена стероидов обостряет симптомы пульмонита.

В отечественной литературе больше внимания уделяется лечебному эффекту комплекса лекарственных препаратов. В зависимости от степени тяжести патологического процесса назначаются кортикостероиды (20-40 мг преднизолона), антибиотики, противокашлевые ненаркотические и наркотические препараты, ингаляции ДМСО (15%-20% раствор), витамины, иммуномодуляторы, бронхолитики, антикоагулянты, а также дыхательная гимнастика и кислородотерапия (44).

В РОНЦ РАМН разработаны и активно применяются для лечения пульмонитов с клиническими симптомами переменные низкочастотные магнитные поля (МП), в самостоятельном варианте, или в сочетании с комплексом лекарственных препаратов (45).

Таким образом, современные представления по вопросу лечения неоперабельного рака легкого вселяют оптимизм. Новые подходы и технологии в лучевой терапии позволят сочетать самые активные схемы лекарственного и лучевого методов. При этом ожидается получить лучшие непосредственные и отдаленные результаты, без серьезного усиления ранней и поздней токсичности.

Список литературы к данной статье предоставляется по запросу.
Пожалуйста, представьтесь.

Новое в терапии рака легкого - Содержание

Комментарии