НПВП - ассоциированная гепатопатия: проблема нимесулида
Статьи Опубликовано в журнале:«Научно-практическая ревматология»; № 4; 2003; стр. 87-91.
Каратеев А.Е., Насонова В.А.
ГУ ИР РАМН, Москва, Россия
Тяжелая патология печени, проявляющаяся выраженным цитолитическим синдромом, внутрипеченочным холестазом и острой печеночной недостаточностью, является редким серьезным осложнением, возникающим на фоне приема НПВП.
НПВП и их метаболиты могут оказать повреждающее действие на гепатоциты, однако это негативное влияние реализуется лишь при накоплении их в клетках в высокой, токсичной концентрации. При приеме НПВП в терапевтических дозах это возможно только в тех случаях, когда оказывают влияние дополнительные факторы - как эндогенные (генетическая предрасположенность, хронические заболевания гепатобилиарной системы, метаболические нарушения и др.), так и экзогенные - сопутствующий прием гепатотоксичных препаратов, энтеропатия, прием алкоголя и т.д., что приводит к нарушению элиминации НПВП или снижению активности ферментных систем гепатоцитов, отвечающих за их биотрансформацию.
В патогенезе гепатотоксичности НПВП могут принимать участие различные механизмы. Важнейшую роль может играть ингибирование ЦОГ-1, приводящее к снижению локального синтеза структурных (физиологических) простагландинов, и нарушение микроциркуляции, связанное с влиянием НПВП на систему простациклин - тромбоксан, а так же блокадой NO-синтетазы [5]. Одним из центральных звеньев патогенеза гепатопатии может являться вызванная НПВП блокада ферментных систем митохондрий гепатоцитов с разобщением процессов окислительного фосфорилирования, что приводит энергетическому голоду клеток и накоплению недоокисленных продуктов метаболизма. При этом запускается универсальный патофизиологический механизм повреждения, связанный с синтезом активных форм кислорода, свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов (оксидативный стресс) [16].
Ряд НПВП способны ингибировать активность фосфодиэстеразы IV. Это приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ, что может изменять активность ферментов гепатоцитов, ответственных за биотрансформацию молекул лекарственного препарата, и тем самым способствовать накоплению токсичных метаболитов НПВП [9].
Некоторые НПВП (в частности, сулиндак), обладают способностью образовывать объемные комплексы с желчными солями или желчными кислотами, что может приводить к затруднению их трансмембранного перемещения в желчные капилляры [10]. Комплексы НПВП с желчными кислотами, поступающие в кишечник с желчью, могут затем всасываться в подвздошной кишке и участвовать в энтеропеченочной рециркуляции. Этот механизм может приводить к прогрессирующему накоплению метаболитов НПВП в гепатоцитах.
В патогенезе поражения гепатоцитов обсуждается роль НПВП - энтеропатии. НПВП оказывают негативное влияние на эпителиальные клетки тонкого кишечника (ТК), повышая их проницаемость и способствуя бактериальной контаминации ТК, вызывающей вторичное локальное воспаление. Цитокины (в частности, TNF-α), вырабатываемые клетками, участвующими в воспалительном ответе, поступают гематогенным путем в печень, и могут провоцировать повреждение гепатоцитов [9].
Аномалии генов, кодирующих последовательность различных изоформ цитохрома Р450, так же оказывают важнейшее влияние на метаболизм и элиминацию различных лекарственных препаратов. Это может приводить к индивидуальным особенностям распределения препарата, в т.ч. к аномально высокому накоплению его в клетках. Имеются данные об особенностях биотрансформации НПВП в зависимости от гетеро - или гомозиготности по определенным аллелям генов, кодирующих изоформу Р450, ответственную за их метаболизм [33]. Генетические аномалии так же могут изменять чувствительность клеток печени к веществам, приводящим к образованию свободных радикалов или снижающих образование макроэргических соединений [1].
Факторами риска НПВП - ассоциированной гепатопатии могут являться хронические заболевания гепатобилиарной системы и гипоальбуминемия, т.к. НПВП в норме почти полностью связываются с альбуминами, а повышение их свободной фракции может увеличивать токсичность препаратов.
Не исключено, что важное значение в патогенезе НПВП - ассоциированных гепатотоксических реакций могут играть иммунопатологические механизмы, связанные с развитием локальных аллергических реакций (по типу гиперчувствительности). Роль гаптенов могут выполнять комплексы токсичных метаболитов НПВП и структурных белков гепатоцитов. Поражение печени, возникающее на фоне приема НПВП, относится к понятию «идиосинкразия», т.е. связано с индивидуальной чувствительностью конкретного организма, которую невозможно прогнозировать.
Частота и характер поражения печени на фоне приема НПВП
Небольшие, преходящие повышения концентрации печеночных ферментов отмечаются у существенной части больных, принимающих НПВП, однако они могут исчезать самостоятельно или после прекращения приема вызвавших их препаратов, и по сути не имеют существенного клинического значения. Гораздо важнее изучение случаев серьезных гепатопатий, сопровождающих значительными изменением функции печени и системными метаболическими расстройствами. Эта патология может приводить к смерти пациентов. Оценка частоты подобных тяжелых осложнений сводится к статистическому анализу информации, полученному из спонтанных сообщений врачей [3].
Суммарная оценка 5 крупных популяционных исследований (около 1 млн. пациентов), проведенных в США, в которых изучалась переносимость НПВП, показала, что частота гепатотоксических реакций невелика, и составляет 1 случай на 10 тысяч пациентов-лет [41]. По данным этого исследования, одним из наиболее гепатотоксичных препаратов оказался сулиндак, при приеме которого риск развития данной патологии был в 5-10 раз выше, чем у других НПВП.
Для российской медицинской практики большое значение имеют данные о гепатотоксичности наиболее широко используемого в нашей стране препарата из группы НПВП - диклофенака натрия. Этот препарат нередко вызывает выраженные изменения биохимических показателей крови, определяющих состояние печеночной ткани, и прежде всего это касается уровня аминотрасфераз (АЛТ, АСТ). Как было показано в исследовании CLASS, при 6-ти месячном применении диклофенака в дозе 150 мг/сутки трехкратное (и выше) повышение АЛТ отмечалось у 3.2%, а АСТ у 1.8% больных. Изменение уровня ферментов оценивалось так же в известном исследовании MELISSA (мелоксикам 7.5 мг/сутки vs. Диклофенак 100 мг/сутки). Переносимость препаратов оценивалась в течение 4-х недель у больных с ОА (4635 и 4688 больных соответственно). Повышение АЛТ и АСТ отмечалось у 9.3% и 4.2% больных на фоне приема диклофенака, и у 3.4% и 2.5% соответственно на фоне приема мелоксикама. При этом у 5 больных, принимавших диклофенак, негативное влияние на печень было расценено как серьезный побочный эффект (у 4-х отмечалось появление признаков нарушения функции печени, у 1 - значительное повышение ферментов), потребовавший прерывание терапии [35]. Интересно, что при проведении сходного по дизайну и количеству больных исследованию CELECT (мелоксикам vs. Пироксикам) существенного и значимого различия между исследуемыми группами по частоте повышения уровня печеночных ферментов выявлено не было [15].
В настоящее время накоплено большое количество данных о спонтанных случаях развития серьезных повреждений печени на фоне приема диклофенака, у части больных приводящих к летальному исходу. В 1995 г. FDA были представлены данные анализа 180 случаев гепатотоксичности этого препарата. Большинство больных были женщины пожилого возраста, у которых наиболее часто (68%) поражение печени носило гепатоцеллюлярный характер. При этом отмечалась достаточно четкая зависимость между длительностью терапии НПВП и развитием гепатотоксических реакций [8].
Гепатотоксичность нимесулида: существует ли проблема?
Селективные ЦОГ-2 ингибиторы так же могут вызывать серьезные гепатотоксические реакции. Так, в Бельгии был описан случай развития острого цитолитического гепатита с иммунологическими нарушениями (с выявлением антинуклеарных антител) на фоне приема мелоксикама [36]. В когортном исследовании переносимости мелоксикама, проведенном в Великобритании (всего 19087 пациентов) среди других нежелательных реакций так же был отмечен случай идиосинкразической патологии печени [26].
В литературе имеются описания нескольких случаев гепатотоксических реакций (преимущественно холестатического характера), возникших на фоне приема целекоксиба [5,17,29]. Влияние целекоксиба на печень явилось предметом специального обсуждения, при этом суммарный анализ показал, что гепатотоксичность этого препарата существенно ниже, чем других НПВП [25]. Имеется сообщение о случае развития холестатического гепатита на фоне приема рофекоксиба [21].
Однако наибольшее число случаев острого лекарственного гепатита, возникшего при использовании селективных ЦОГ-2 ингибиторов, связывается с приемом нимесулида. Поскольку данная проблема вызвала серьезную дискуссию среди врачей, исследователей и организаторов здравоохранения, представляется целесообразным отдельно обсудить вопрос о гепатотоксичности этого препарата.
Нимесулид - препарат из группы селективных ЦОГ-2 ингибиторов, был разработан швейцарской фирмой Helsinn Healthcare в начале 80-х годов и появился в аптечной сети в 1985 г. Нимесулид (химическое название N-(4-нитро-2-феноксифенил) метансульфонамид) представляет собой соединение с очень умеренно выраженными кислотными свойствами (pKa 6.5), основным отличием которого от других НПВП является наличие сульфонанилидной группы. Нимесулид обладает хорошей биодоступностью, быстро и полностью всасывается из ЖКТ при пероральном приеме. В плазме препарат на 95-99% связывается с альбумином. В организме нимесулид практически полностью метаболизируется в печени (лишь 1-3% препарата выводится в неизмененном виде с мочой). Важнейшим продуктом биотрансформации нимесулида является его окисленная форма (4-гидрокси-нимесулид), так же проявляющая способность оказывать противовоспалительный и анальгезирующий эффект. 4-гидрокси-нимесулид элиминируется с мочой и желчью (соответственно 80% и 20%). Нет данных, что продукты метаболизма нимесулида в норме способны связываться с желчными кислотами и участвовать в энтеропеченочной рециркуляции.
Нимесулид в терапевтической дозировке проявляет свойства обратимого ингибитора ЦОГ, причем преимущественно блокирует ЦОГ-2 (соотношение ингибирующей активности ЦОГ2/ЦОГ1 составляет in vitro около 0.19). Интересно, что терапевтический эффект этого препарата, помимо его влияния на ЦОГ-2 зависимый синтез простагландинов в очагах воспаления, может определяться рядом иных механизмов. Это блокада фосфодиэстеразы IV, способствующая снижению цитотоксического потенциала нейтрофилов и фагоцитарной активности макрофагов в очагах воспаления. Немаловажное значение так же имеет подавление активности металлопротеиназ, снижение синтеза активных форм кислорода клетками воспалительного ответа и др. [9,14,20,22]
Постмаркетинговые исследования эффективности и переносимости нимесулида проводились в 50 странах и включали более 90 тыс. пациентов [20]. Показана его эффективность как анальгетического, противовоспалительного и жаропонижающего средства, сходная или превышающая эффективность других «классических» НПВП. В России нимесулид используется в течение длительного времени во взрослой и детской практике. Хороший терапевтический эффект и благоприятный профиль переносимости, а так же большое количество удобных лекарственных форм (в частности, в виде гранулята для приготовления суспензии), определило широкое использование этого препарата в нашей стране.
Большая популярность нимесулида среди врачей и пациентов во многом определяется хорошей гастродуоденальной переносимостью. Так, сравнительное исследование влияния нимесулида и напроксена на ЖКТ показало достоверно меньшее число нежелательных эффектов, включавших развитие эрозивно-язвенных изменений слизистой желудка и ДПК на фоне приема нимесулида [11].
По результатам пилотного исследования, проведенного в России [2], использование этого препарата у больных с РЗ, имевших в анамнезе НПВП-индуцированные язвы или множественные эрозии, сопровождалось статистически значимым снижением риска развития рецидивов этой патологии по сравнению с диклофенаком.
Большое популяционное исследование, оценивающие длительный опыт применения нимесулида в Северной Италии, так же показало, что развитие серьезных гастродуоденальных осложнений на фоне его приема отмечалось примерно в 2 раза реже, чем при использовании других НПВП. Так, суммарно были проанализированы 10608 сообщений о побочных действиях лекарственных средств, произошедших за период с 1988 по 2000 гг. Всего 207 случаев нежелательных реакций были связаны с применением нимесулида. Из них лишь 10.4% были сообщениями о серьезных гастродуоденальных осложнениях, тогда как на фоне приема диклофенака 21.2%, кетопрофена - 21.7%, пироксикама -18.6% [13].
Первые сообщения о гепатотоксичности нимесулида относятся ко второй половине 90-х годов [12,34]. У ряда больных поражение печени носило тяжелый характер и проявлялось острой и фульминантной печеночной недостаточностью [27,42]. Имеется сообщение о случае, в котором традиционные методы лечения фульминантной печеночной недостаточности, возникшей на фоне нимесулида, оказались неэффективными, и единственным способом спасения пациента явилась трансплантация печени [32]. Документированы случаи летальных исходов, связанных с нимесулид - ассоциированной патологией печени [6,28].
В одной из публикаций были оценены 6 эпизодов развития острого гепатита, возникших на фоне приема нимесулида. Гистологически изменения характеризовались очаговым некрозом гепатоцитов и внутрипеченочным холестазом. Оценивая клинические, гистологические и лабораторные данные, авторы приходят к выводу, что нимесулид - ассоциированное повреждения гепатоцитов относится к идиосинкразическим реакциям, в патогенезе которых могут играть роль как метаболические, так и иммунологические нарушения [40].
По данным компании Helsinn Healthcare, за 15-ти летний период с 1985 (начало коммерческого использования нимесулида) по 2001 г., стали известны 195 сообщений о развитии гепатотоксических реакций. При этом 123 сообщения можно классифицировать как «серьезные» [30].
Весьма интересно, что до 1998 г. (т.е., за 13 лет применения препарата), по данным Rainsford K. [31], в медицинской литературе было представлено лишь 25 случаев гепатотоксичности нимесулида. Столь существенный рост числа наблюдений этой патологии за последующие 3 года вызывает удивление. Возможно предположить, что этот факт прежде всего указывает на обостренное внимание медицинской общественности к обозначившейся проблеме.
В настоящее время обсуждение гепатотоксичности нимесулида носит весьма активный характер. Так, в январе с.г. в BMJ [23] было опубликовано сообщение, посвященное проблеме использования нимесулида в педиатрической практике в Индии. Нимесулид местного производства используется в этой стране с 1994 г., производится многими индийскими компаниями и занимает одну из лидирующих позиций на фармакологическом рынке по уровню продаж. В виде капель и сиропа этот препарат используется у детей старше одного года, при этом он входит в состав многих комбинированных жаропонижающих и обезболивающих препаратов, используемых в детской практике. Сообщения о случаях развития тяжелых печеночных осложнений, в ряде случаев закончившихся гибелью детей, вызвало весьма эмоциональную реакцию у индийской общественности (при этом не только медицинской), и серьезную полемику в средствах массовой информации. Некоторые индийские врачи (их короткие сообщения представлены на сайте BMJ) весьма категорично требуют прекратить использование нимесулида в клинической практике («не дожидаться прекращения использования нимесулида - сделать это сейчас!»).
В марте 2002 Национальная Медицинская Ассоциация Финляндии приняла решение о приостановке продажи нимесулида в аптечной сети своей страны в связи с сообщениями о его гепатотоксичности, до выяснения реального состояния данной проблемы. Членам Европейского Союза было предложено так же приостановить использование нимесулида в клинической практике до определения соотношения польза/риск, связанного с лечением этим препаратом. В дальнейшем аналогичное решение (временно приостановить продажу из-за предосторожности) приняли контролирующие медицинские органы Испании. Хотя в Турции не было сообщений о серьезных нежелательных эффектах со стороны печени, возникших на фоне приема нимесулида, в этой стране так же было заявлено о необходимости временно приостановить продажу этого препарата. В начале с.г. аналогичное решение было принято в Израиле и Португалии (в этой стране запрещение касается только педиатрической практики). Контролирующие медицинские органы других стран не считают необходимым запрещать или ограничивать использование нимесулида. Необходимо отметить, что в настоящее время в ряде европейских стран нимесулид является одним из наиболее популярных НПВП. Так, например, в Италии он назначается врачами чаще, чем другие препараты этой группы [38].
Однако, если реально оценивать данную ситуацию, гепатотоксичность нимесулида не представляется столь существенной угрозой безопасности пациентов на популяционном уровне. По данным проспективных исследований, при кратковременном приеме нимесулида (от 15 до 30 дней) умеренное повышение аминотрасфераз (в 2 и более раз по сравнению с исходным уровнем) отмечается у 0.4% больных. При длительном (от 6 месяцев до года) приеме препарата частота выявления подобных изменений может достигать 1.5% [9]. Такие изменения сопоставимы с данными, полученными при использовании ибупрофена и целекоксиба, и существенно ниже, чем при приеме диклофенака.
Частота эпизодов серьезных осложнений со стороны печени, возникающих на фоне приема нимесулида, при суммарной оценке составляет 0.1 случай на 10 тыс. пациентов, что не выше, чем у других НПВП. Эти данные подтверждаются результатами анализа причин и характера нежелательных реакция на лекарственные препараты, проведенного в Северной Италии [13]. Можно сказать, что частота развития серьезного поражения печени на фоне приема нимесулида ниже, чем на фоне приема диклофенака и сулиндака. Более того, по мнению Rainsford K., многие сообщения об острых гепатотоксических реакциях нимесулида нуждаются в критическом анализе. Так, в некоторых случаях больные исходно имели патологию гепатобилиарной системы или тяжелые сопутствующие заболевания, а так же ранее принимали лекарственные препараты, обладающие потенциальным гепатотоксическим действием - такие, как диклофенак и аспирин.
Одно из последних исследований (его результаты опубликованы в июле 2003 г.), посвященных изучению популяционной частоты гепатотоксических реакций, связанных с приемом нимесулида и других НПВП, было проведено в Италии (Traversa G., et al.). За период с 1997 по 2001 гг. была оценена частота данных осложнений у 397537 больных, которым были выписаны НПВП (всего около 2 млн. назначений). Суммарная частота гепатопатий у больных, принимающих НПВП, составила 29.8 на 100 тыс. пациентов-лет. Относительный риск развития данной патологии был оценен как 1.4, по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП более 12 месяцев. Анализ частоты инцидентов гепатопатий, связанных с определенными НПВП, показал, что их частота на фоне приема нимесулида составила 35.3 на 100 тыс. человек-лет, что было ниже, чем на фоне приема диклофенака, кеторолака и ибупрофена (39.2, 66.8, 44.6 на 100 тыс. пациентов-лет соответственно) [38].
Комментируя полемику, связанную с вопросом о гепатотоксичности педиатрических форм нимесулида в Индии, Kulkarni S. [22] привел данные о постмаркетинговых исследованиях переносимости суспензии этого препарата (50 мг/мл), проведенных с участием более чем 600 педиатров этой страны. При этом не было зарегистрировано ни одного случая серьезных нежелательных эффектов, связанных с поражением печени. Представляется важным, что оценка нежелательных эффектов суспензий не может проводиться без тщательного анализа всех составляющих этой сложной лекарственной формы, включая исследование биохимических характеристик их основы. Это имеет особое значение при использовании комплексных препаратов (например, частым дополнительным ингредиентом является парацетамол).
Следует отметить, что за все время использования нимесулида в России, в отечественной медицинской литературе не было опубликовано ни одного сообщения о серьезных нежелательных эффектах, связанных с поражением печени.
Вообще, предложения прекратить использование нимесулида, обоснованные весьма редкими в популяционном масштабе случаями тяжелого повреждения печени, выглядят по меньшей мере странными, если учесть, что до настоящего времени практически во всех странах мира используется диклофенак и аспирин, гепатотоксичность которых существенно выше.
Центральным аспектом оценки практического значения гепатотоксичности нимесулида является соотношение риск/польза. При этом принципиальное значение имеет хорошая гастродуоденальная переносимость этого препарата. Известно, что тяжелые, угрожающие жизни пациентов осложнения со стороны ЖКТ (кровотечения и перфорации язв), возникают на фоне приема «классических» НПВП примерно у 1% больных в течение года. По мнению Hawkey C. [19], не менее половины всех желудочно-кишечных кровотечений связано с приемом НПВП. Во всем мире ежегодно погибают тысячи пациентов от гастродуоденальных осложнений, возникающих на фоне применения этих лекарств. Профилактика и лечение эрозивно-язвенных изменений верхних отделов ЖКТ, возникающих на фоне приема НПВП, требует огромных материальных затрат. Риск развития тяжелых гастродуоденальных осложнений НПВП (которые действительно являются частой, социально значимой патологией) может быть существенно снижен при широком применении нимесулида, и это имеет важнейшее значение для клинической практики. Полученная при этом польза значительно превышает возможный вред, связанный с редкими гепатотоксическим реакциями, возникающими на фоне приема нимесулида.
Выводы:
Список литературы
1. Гепатотоксичность является редким осложнением, возникающим на фоне приема НПВП. Частота развития тяжелого поражения печени, проявляющегося цитолитическим или холестатическим синдромом, и угрожающего жизни больных, составляет не более 1 на 10 тысяч пациентов.
2. Поражение печени, возникающее на фоне приема НПВП, носит характер метаболической или иммунологической идиосинкразии. Нет четких данных, позволяющих прогнозировать развитие подобного осложнения. Факторами риска может считаться женский пол, пожилой возраст, имеющаяся патология гепатобилиарной системы, тяжелые сопутствующие заболевания, способствующие ухудшению кровотока в печени, сочетанный прием с препаратами, влияющими на метаболизм НПВП, генетически обусловленные аномалии активности ферментов, определяющих биотрансформацию НПВП и их метаболитов, гипоальбуминемия, факт повышения АЛТ и АСТ при приеме НПВП в анамнезе.
3. Наибольшее число гепатотоксических реакций, возникающих на фоне приема НПВП, в настоящее время связано с приемом диклофенака натрия.
4. Сообщения о значительной гепатотоксичности нимесулида не подтверждаются теоретическими соображениями и практическими данными. Этот препарат является селективным ЦОГ-2 ингибитором, имеющим хороший анальгетический, противовоспалительный и жаропонижающий эффект и благоприятный профиль гастродуоденальной переносимости. Он используется в клинической практике более 17 лет в 50 странах мира. Химическая структура нимесулида, фармакологические и фармакокинетические свойства препарата и его основных метаболитов не позволяют прогнозировать его гепатотоксичность. Частота эпизодов тяжелого поражения печени, возникающего на фоне приема нимесулида, составляет около 1 случая на 100 тысяч пациентов, что сопоставимо (или ниже) с частотой подобных реакций, возникающих на фоне других НПВП. Польза от снижения риска развития тяжелых гастродуоденальных осложнений (которые являются частой, социально значимой патологией), на фоне приема нимесулида, значительно превышает возможный вред, связанный с редкими гепатотоксическим реакциями этого препарата
1. Лоуренс Д., Бенитт П. Клиническая фармакология, М., Медицина, 1991 (том 1)
2. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Научн. Практ. Ревматол., 2003, 1, 45-48
3. Муравьев Ю.В. Гепатотоксичны ли нестероидные противовоспалительные препараты? Научно-практическая ревматология, 2002, 4, 36-41.
4. Therapeutic role of selective COX-2 inhibitors. Под редакцией Vane J.R. и Botting R.M., Cambridge, 2001
5. Alegria P., Lebrei L., Chagas C. Celecoxib-induced cholestatic hepatotoxicy in a patient with cirrosis. Ann. Inter. Med., 2002, 137, 75 (abstract).
6. Andrade R., Lucena M., Fernandez M., et al. Fatal hepatitis associated with nimesulide (letter). J. Hepatol. 2000, 32, 174
7. Atchison C., West A., Balakumaran A. et al. Drug enterocyte adducts: possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats. Gastroenterology, 2000, 119, 1537-1547
8. Banks A., Zimmerman H., Isshak K., Harter J. Diclofenak-associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases report to the Food and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology, 1995, 22, 820-870
9. Boelsterli U. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf. 2002, 25, 633 - 648.
10. Bolder U., Trang N., Hagey L. et al. Sulindac is excreated into bile a canalicular bale salt pump and undergoes a cholehepatic circulation in rats. Gastroenterology, 1999, 117, 962971 (abstract).
11. Bjarnason I., Thjodleifsson B., Gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs: the effect of nimesulide compared with naproxen on the human gastrointestinal tract. Rheumatol., 1999, 38, 24-32.
12. Carniato A., Vaglia A. Hepatitis-like syndrome induced by nimesulide (case report). Infezioni Med., 1997, 4, 256 (abstract).
13. Conforti A., Leone R., Moretti U., Mozzo F., Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf., 2001, 24,1081-1090.
14. Davis R., Brogden R. Nimesulide. An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic prpperties, and therapeutic efficacy. Drugs, 1994, 48, 432-454
15. Dequerker J., Hawkey C., Kahan A., et al. Improvement in gastrointestinal tolerability of selective cyclooxyenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the Safety and Efficacy Large Scale Evaluation of COX inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthriis. Br.J.Rheumatol. 1998, 37, 946-951
16. Galati G., Tafazoli S., Sabzevari O., Chan T., O'Brien P. Idiosyncratic NSAID drug induced oxidative stress. Chem Biol Interact., 2002, 142, 25 - 41.
17. Grieco A., Miele L., Giorgi A., Civello I., Gasbarrini G. Acute cholestatic hepatitis associated with celecoxib. Ann Pharmacother. 2002, 36, 1887-1889 (abstract).
18. Hawkey C. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br.J. Rheumat., 1998, 37, 942 - 945.
19. Hawkey C. Cyclooxygenase inhibition: between the devil and deep blue see. GUT, 2002, 50, 1125-1130
20. HELSINN's, 2002, 12
21. Huster D., Schubert C., Berr F. et al. Rofecoxib-induced cholestatic hepatitis: treatment with molecular absorbent recycling system (MARS). J. Hepatol., 2002, 37, 413-414 (abstract).
22. Kulkarni S. On safety of nimesulide, a preferential COX-2 inhibitor. Curr. Sci., 2002, 83, 1442-1443
23. Kumar S. Drug linked to child deaths is still available in India. BMJ, 2003, 326, 70
24. Leite A., Sipahi A., Damiao A., et al. Protective effect of metronidazole on uncoupling mitochondrial oxidative phosphorylation induced by NSAID: a new mechanism. GUT, 2001,48, 163-167
25. Maddrey W., Maurath C., Verburg K., Geis G. The hepatic safety and tolerability of the novel cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib. Am. J. Ther., 2000, 153-158.
26. Martin R., Biswas P., Mann R. The incidence of adverse events and risk factors for upper gastrointestinal disorders associated with meloxicam use amongst 19.087 patients in general practice in England: cohort study. Br. J. Pharmacol., 2000, 50, 35-42 (abstract).
27. McCormick P., Kennedy F., Curry M., et al. COX 2 inhibitor and fulminant hepatic failure. Lancet, 1999, 353, 40-41.
28. Merlani G., Fox M., Oehen H., et al. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2001, 57, 321-326 (abstract).
29. Mohammed F., Smith A.D. Cholestatic hepatitis in association with celecoxib. Classification of drug associated liver dysfunction is questionable. BMJ, 2002, 325, 220.
30. Rainsford K. Relationship of nimesulide safety to its pharmacokinetics: assessment of adverse reactions. Rheumatology, 1999, 38, 4-10.
31. Rainsford K. An analysis from clinico-epidemiological data of the principal adverse events from the COX-2 selective NSAID, nimesulide, with particular reference to hepatic injury. Inflammo - pharmacology, 1998, 6, 203-221
32. Rodrigo L., de Francisco R., Perez-Pariente J., et al. Nimesulide-induced severe hemolytic anemia and acute liver failure leading to liver transplantation. Scand J Gastroenterol., 2002, 37, 1341 - 1343 (abstract).
33. Sanberg M., Yasar U., Stromberg P., et al. Oxidation of celecoxib by polymorphic cytocrome P4502C9 and alcohol dehydrogenase. Br. J. Pharmacol., 2002, 54, 423-429 (abstract).
34. Sbeit W., Krivoy N., Shiller M., et al. Nimesulide-induced acute hepatitis. Ann Pharmacother., 2001, 35, 1049-1052 (abstract).
35. Silverstein F., Faich G., Goldstein J., et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA, 2000, 284, 1247-1255
36. Staelkel P., Horsmans Y. Meloxicam - induced liver toxicity. Acta Gastroenterol. Belg. 1999, 62, 244-256 (abstract).
37. Tarazi E., Harter J., Zimmerman H., et al. Sulindac-associated hepatic injury: analysis of 91 cases reported to the drug administration. Gastroenterol., 1993, 104, 569-574
38. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R., et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ, 2003, 327, 18-22
39. Trechot P., Gilet P., Gay B., et al. Incident of hepatitis induced by non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAID). Ann. Rheum. Dis., 1996, 55, 936
40. Van Steenbergen W., Roskams T., Desmet V. Nimesulide-induced acute hepatitis: evidence from six cases. J. Hepatol. 1998, 29, 135-141 (abstract).
41. Walker A. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum., 1997, 40, 201-208.
42. Weiss P., Mouallem M., Bruck R., et al. Nimesulide-induced hepatitis and acute liver failure. Isr. Med. Ass. J., 1999, 1, 89-91 (abstract).
