Фиксированные комбинации в управлении СД 2 типа: преимущества для пациента
Статьи Опубликовано в журнале:
« Диабет. Образ жизни » №2, 2015г.
М. А. ПРУДНИКОВА, врач-эндокринолог, кафедра эндокринологии и диабетологии
ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России
Начало нового тысячелетия ознаменовалось эпидемией неинфекционных заболеваний. Малоподвижный образ жизни и высококалорийный рацион питания привели к тому, что в сегодняшнем мире каждый четвертый страдает от избыточного веса или ожирения, и каждый 12 житель нашей планеты страдает сахарным диабетом (СД) 2 типа.
Неблагоприятный прогноз у больных с СД 2 типа в основном обусловлен развитием макро- и микрососудистых осложнений на фоне нарушения углеводного обмена. В исследовании ADVANCE было показано, что при превышении уровня HbA1c > 7% на 1% риск макрососудистых осложнений возрастает на 38%. Около 60% всех смертей пациентов с СД 2 типа обусловлены патологией сердечно-сосудистой системы, 10% вызваны цереброваскулярными расстройствами, при этом смертность среди пациентов с СД 2 типа выше аналогичного показателя в общей популяции в 2,3 раза.
Место фиксированных комбинаций в управлении сахарным диабетом 2 типа
Сложность эффективного управления СД 2 типа привела к необходимости интернационального сотрудничества, результатом которого стала разработка согласованного алгоритма по управлению СД 2 типа Американской и Европейской диабетической ассоциаций (ADA/EASD). С тех пор рекомендации ADA/EASD пересматривались и видоизменялись несколько раз, однако основной целью терапии продолжает оставаться достижение определенных для каждой категории пациентов показателей гликемического контроля.
Особенностью современного подхода к управлению СД 2 типа является уменьшение промежутка времени, необходимого для оценки эффективности текущей сахароснижающей терапии и принятия решения о добавлении второго/третьего препарата. В согласованном алгоритме ADA/EASD подчеркивается необходимость своевременного перехода на терапию комбинацией препаратов, если не удалось достигнуть целевых показателей гликемического контроля на фоне монотерапии метформином в течение 3 месяцев.
В российских «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (2013) изначально нет места монотерапии при HbA1c более 7,6%. В отечественных рекомендациях при показателе, превышающем этот уровень, рекомендовано сразу начинать лечение с рациональных комбинаций препаратов. При этом под рациональной комбинацией подразумевается использование препаратов, влияющих на разные звенья патогенеза СД 2 типа. Особого внимания заслуживает тот факт, что в любом сочетании препаратов рекомендуется использование метформина при условии отсутствия противопоказаний (рис. 1).
Рис. 1. Место комбинированной терапии в управлении СД 2 типа на примере отечественных
«Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 6-й выпуск
Если же на фоне монотерапии наблюдается длительная декомпенсация и переход на комбинированную терапию затягивается, в последующем добавление препарата с другим терапевтическим эффектом оказывается малоэффективным.
Дополнительным преимуществом одновременного назначения нескольких препаратов с различными механизмами действия является высокая эффективность каждого из них в дозах, далеких от максимальных, что значительно снижает риск побочных эффектов.
Основа для создания фиксированных комбинаций - патогенетический подход
Сахарный диабет 2 типа - гетерогенное заболевание со сложным генезом. К нарушению углеводного обмена при СД 2 типа приводят несколько ключевых дефектов: инсулинорезистентность, повышение продукции глюкозы печенью и нарушение секреторного ответа β-клеток на повышение уровня гликемии.
Под инсулинорезистентностью понимают нечувствительность периферических тканей (жировой, мышечной и печеночной) к действию инсулина, развивающуюся в основном в результате нарушения передачи инсулинового сигнала, а также нарушения активирования и передачи глюкозных транспортеров.
Снижение чувствительности к инсулину компенсируется повышением секреторной активности панкреатических β-клеток. Полученная таким образом гиперинсулинемия некоторое время способна поддерживать нормальные значения уровня глюкозы в крови, однако хроническая инсулинорезистентность и компенсаторная гиперпродукция инсулина вызывают истощение и, в конечном счете, гибель β-клеток.
Уменьшение массы функционирующих β-клеток закономерным образом приводит к ухудшению секреции инсулина. В первую очередь при СД 2 типа развивается нарушение ранней фазы секреции инсулина, которая ограничивает подъем уровня глюкозы в крови после еды.
Снижение чувствительности печеночной ткани к действию инсулина сопровождается снижением образования гликогена (соединения, в виде которого запасается глюкоза), увеличением его распада и повышением продукции глюкозы в печени.
Рациональными считаются такие комбинации лекарственных препаратов, которые воздействуют на разные звенья патогенеза заболевания. Так, например, для коррекции инсулинорезистентности и уменьшения продукции глюкозы в печени правильнее всего использовать метформин, а для улучшения собственной секреции инсулина -производные сульфонилмочевины (например, глибенкламид, рис. 2).
Рис. 2. Комплексное сахароснижающее действие фиксированной комбинации метформина с глибенкламидом
В предыдущей статье данного цикла мы подробно рассмотрели преимущества использования метформина на всех этапах лечения СД 2 типа.
Предпочтение, отдаваемое этому препарату, не является случайным, ведь помимо способности улучшать чувствительность периферических тканей к действию инсулина и снижать продукцию глюкозы в печени, метформин обладает способностью снижать аппетит, уменьшать количество глюкозы, всасываемой в кишечнике, увеличивать уровни циркулирующего ГПП-1 и достоверно снижать риск кардиоваскулярных осложнений сахарного диабета.
Глибенкламид, как и другие производные сульфонилмочевины, стимулирует выработку инсулина в β-клетках поджелудочной железы. В то же время глибенкламид обладает более выраженным сахаро-снижающим эффектом чем другие представители этой группы и является наиболее изученным препаратом этого класса. Кроме того, есть сведения что глибенкламид обладает антиаритмическим действием, что, вероятно, связано с его способностью закрывать АТФ-зависимые К+-каналы в кардиомиоцитах.
Стоит отметить, что ранее прием глибенкламида сопровождался высоким риском развития гипогликемии, что послужило поводом для создания микронизированной формы препарата, пик действия которой (через 30 минут) приходится на отрезок времени, следующий сразу после трапезы, а короткий период полувыведения (1,5-3,5 часа) уменьшает риск гипогликемии между приемами пищи.
В исследованиях с использованием микронизи-рованной формы глибенкламида не было зафиксировано увеличения частоты гипогликемий по сравнению с другими сахароснижающими препаратами, в отличие от простой, немикронизированной формы.
Инновационные технологии в производстве фиксированных комбинаций
Таким образом, комбинированная терапия метформином и микронизированным глибенкламидом влияет на различные механизмы развития СД 2 типа, благодаря чему обладает комплексным сахаросни-жающим действием с одновременной минимизацией побочных эффектов. Возможны ли дополнительные преимущества при сочетании двух настолько действенных компонентов в одной таблетке?
Несомненно, что и было показано в исследованиях с использованием препарата Глюкованс®, который представляет собой фиксированную комбинацию метформина в дозе 500 мг и глибенкламида в дозе 2,5 или 5 мг. Глюкованс® - это единственная фиксированная комбинация, в которой использована микронизированная форма глибенкламида. Структура таблетки Глюкованса® уникальна: в растворимом матриксе метформина равномерно распределены гранулы глибенкламида различного диаметра (рис. 3).
Рис. 3. Новые технологии в создании лекарственных форм - строение таблетки Глюкованса®
Так как глибенкламид используется для коррекции постпрандиальной гликемии, фиксированные комбинации, в состав которых он входит, необходимо принимать во время еды. Максимальная суточная доза препарата составляет 4 таблетки с составом 500/5, то есть 2000/20 в сутки.
В исследованиях было пока зано более выраженное сахароснижающее действие Глюкованса® не только в сравнении с монотерапией каждым из компонентов, но и в сравнении с комбинированной терапией метформином и глибенкламидом. Так, в одном из исследований при переводе с комбинированной терапии на фиксированную комбинацию среднее снижение уровня HbA1c составило -0,6% за 28 недель наблюдения.
Сильнее всего HbA1c снижался у пациентов с плохими показателями гликемического контроля (HbA1c > 8%) - в среднем на -1,3%, несмотря на среднее уменьшение суточной дозы глибенкламида.
Отчасти высокая эффективность препарата обусловлена высокой биодоступностью микронизированного глибенкламида, входящего в состав фиксированной комбинации. Кроме того, сокращение количества принимаемых таблеток значительно повышает приверженность пациентов к лечению, что также приводит к дополнительному снижению HbA1c.
Исходя из всего вышесказанного, следует закономерный вывод, что использование фиксированной комбинации микронизированного глибенкламида и метформина патогенетически оправдано и высокоэффективно.
В соответствии с существующими рекомендациями по лечению СД 2 типа переход на комбинированную терапию должен производится своевременно: при недостижении целевых показателей через 3 месяца монотерапии, на старте терапии при высоких показателях гликемии (HbA1c > 7,6%) и в случае поздней диагностики СД 2 типа, когда уже есть нарушения секреции инсулина.
При выборе Глюкованса® в качестве средства комбинированной терапии следует ожидать значительного снижения HbA1c, снижения риска побочных эффектов и повышения приверженности пациентов к лечению.
