Современные противоопухолевые препараты в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III-IV стадии
Статьи ОнкологияОпубликовано в сборнике Новое в терапии рака легкого (Москва, 2003) А. Ф. Маренич, В. А. Горбунова
Рак легкого остается лидирующей причиной смерти от злокачественных новообразований в большинстве индустриально развитых стран (1). В мире в 1999 г. умерло 950 тысяч человек. В 2000 г. - 1,2 миллиона человек, а в 2010 по прогнозам ожидается около 3 миллионов смертей от рака легкого. В России от рака легкого умирает ежегодно около 60000 человек. НМРЛ составляет 75-80% от всего рака легкого.
Из первично выявленных, около 80% больных НМРЛ, уже имеют местнораспространенный или диссеминированный процесс, что не позволяет выполнить хирургическую операцию. Для лечения таких больных решающее значение приобретает химиотерапия, лучевая терапия или их сочетание.
До внедрения в клиническую практику производных платины, проводившиеся исследования не выявляли преимуществ химиотерапии по сравнению с адекватной симптоматической терапией у больных НМРЛ III-IV стадии, а зачастую проведение химиотерапии было сопряжено с ухудшением выживаемости и качества жизни этой категории больных. Это служило основанием для отказа от проведения лекарственного противоопухолевого лечения в пользу активной симптоматической терапии. Медиана выживаемости у больных распространенным процессом составляла 4-5 мес., 1-летняя выживаемость - 10%. (214, 215)
Появление в арсенале химиотерапии цисплатина, а затем и карбоплатина, непосредственная эффективность которых при НМРЛ составила около 20%, открыло реальные возможности лечения больных с III-IV ст, приводя к достоверному увеличению медианы выживаемости до 6,5 мес., 1-летней выживаемости до 25%.
Длительное время стандартным режимом при НМРЛ являлась схема цисплатин + этопозид, которая позволяла добиться объективного эффекта у 30% больных, а медиана выживаемости колебалась от 25 до 33 недель.
В последние 10 лет появились противоопухолевые препараты с уникальным механизмом действия и относительно высокой активностью (около 30%) при НМРЛ. К ним относятся в первую очередь Таксол, Таксотер, Навельбин, гемцитабин, иринотекан. Эти пять новых препаратов показали увеличение медианы выживаемости до 6-9 мес. и 1-летней выживаемости свыше 25% при использовании в монорежиме. В комбинациях с цисплатином они позволили увеличить 1-летнюю выживаемость до 40-50%. Без исключения каждый из этих препаратов в комбинации с цисплатином улучшает эффективность одного цисплатина. (216)
Основными изучаемыми вопросами в последние годы являются следующие: 1) Имеет ли какой-либо режим преимущество перед другими? 2) Какое дальнейшее продвижение стандартной двойной комбинации? 3) Какова роль новой "таргетной" стратегии?
Таксол (паклитаксел) в монорежиме при НМРЛ III-IV ст.
Таксол был одним из первых противоопухолевых препаратов нового поколения, изученных при НМРЛ, и оказавшийся весьма эффективным.
Точкой приложения его в клетке является тубулин, при этом тормозится процесс деполимеризации, вызывая нарушение митоза и гибель клеток.
По результатам II фазы клинических исследований, проведенных в Национальном институте рака США (NCI) был рекомендован режим 200-250 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии с интервалом в 21 день. В дальнейшем были изучены различные режимы Таксола при лечении НМРЛ. В таблице 1 представлены результаты лечения, дозы и режимы I-II фазы изучения Таксола при НМРЛ.
Таблица 1.
Результаты I-II фазы изучения Таксола в монорежиме при НМРЛ.
|
Исследование |
Режим лечения |
Кол-во больных |
ОЭ (%) |
1-летняя выжив. (%) |
Токсичность 3-4ст (% больных) |
|
1-часовая инфузия |
|||||
|
Hainsworth 1995 (2) |
135 мг/м2, |
17 (59% ранее леченные) |
12 |
н. д. |
Лейкопения 4 |
|
200 мг/м2, |
42 (48% ранее леченные) |
31 |
33 |
Лейкопения 11,5 |
|
|
3-часовая инфузия |
|||||
|
Akerley 1997 (3) |
175 мг/м2, 1 раз в нед. х 6 недель |
25 |
56 |
53 |
Аллергия 4 |
|
Millward 1996 (4) |
175 мг/м2, |
51 |
10 |
40 |
н. д. |
|
Furuse 1995 (5) |
210 мг/м2, |
60 |
32 |
- |
Нейтропения 75 |
|
Gatzemeier 1995 (6) |
225 мг/м2, |
60 |
24 |
35 |
Алопеция 82 |
|
24-часовая инфузия |
|||||
|
Chang 1993 (7) |
250 мг/м2, |
24 |
21 |
42 |
Нейтропения 83 |
|
Voravud 1995 (8) |
200 мг/м2, |
19 |
26 |
н. д. |
Алопеция 91 |
н. д. - Нет данных
Оптимальная продолжительность инфузии Таксола была предметом изучения многих исследований. Было показано, что короткие инфузии по непосредственной эффективности и отдаленным результатам сопоставимы с длительными инфузиями (9-12), кроме того, они реже вызывали угнетение кроветворения (13, 14). Короткие инфузии удобнее использовать в комбинированной химиотерапии, они более адаптированы к стандартам клинических исследований и клинической практике, в том числе и амбулаторной.
С середины 90-х годов возрос интерес к еженедельным коротким инфузиям Таксола Таксол является фазово-специфическим цитостатиком, так как, стимулируя сборку микротрубочек и подавляя их деполимеризацию блокирует опухолевые клетки в G2/M фазах клеточного цикла. Еженедельное введение Таксола;
способствует увеличению числа клеток, находящихся в G2/M фазах, что способствует гибели большого количества опухолевых клеток. Стратегия интенсификации дозового режима при еженедельном введении Таксола обеспечивает доставку в клетки опухоли большего количества препарата за единицу времени, что способствует гибели большего количества клеток и увеличивает время до возобновления роста опухоли. Такая интенсификация дозового режима может усилить цитостатический эффект больше, чем просто увеличение разовой дозы препарата. Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика усиливает антиангиогенный эффект и воздействие на апоптоз опухолевых клеток (15, 16).
При еженедельных введениях Таксола в разовых дозах ниже стандартных, максимальные (пиковые) концентрации препарата ниже, чем при введении стандартных доз 1 раз в 3 недели, при этом курсовые дозы препарата оказываются выше стандартных. Более низкие концентрации цитостатика ведут к снижению частоты и тяжести таких осложнений как нейтропения, артралгия, миалгия, нейропатия, качество жизни пациентов улучшается (17, 18).
Akerley с соавторами (3) опубликовал в 1995 данные по еженедельному применению Таксола у больных НМРЛ. Таксол вводили в дозе 175 мг/м2 (3 час. инф.) еженедельно, в течение 6 недель, с последующим 2х-недельным интервалом. Общий эффект составил 56% (полных ремиссий не отмечено). На первом цикле интенсивность дозы была 145 мг/м2 (83% от расчетной). В циклах со 2-го по 5-й интенсивность дозы составила 75%, 58%, 50%, 50% от расчетной соответственно. Снижение дозы на первом цикле было связано с нейтропенией, в то время как при последующих циклах дозу редуцировали из-за сенсорной нейропатии.
Еженедельное назначение Таксола в дозе 145 мг/м2 позволило почти в 2 раза увеличить интенсивность дозы по сравнению с режимом 225 мг/м2 1 раз в 3 недели, при этом он был хорошо переносим и реже отмечалось угнетение кроветворения. В настоящее время режимы еженедельного введения Таксола используются в составе лекарственных комбинаций, показывая хорошую переносимость и высокую активность. Удается также снизить дозу дексаметазона, применяемого в качестве премедикации.
Таксотер (доцетаксел) в монорежиме при НМРЛ III-IV ст.
Таксотер или доцетаксел - препарат, обладающий активностью при многих злокачественных опухолях, включая НМРЛ.
В ходе I фазы исследования Таксотер изучали в нескольких режимах со стандартной эскалацией доз. Наиболее эффективным оказался режим однократной 1 часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели. Основным видом дозолимитирующей токсичности при использовании доз от 75 до 100 мг/м2 была нейтропения (39). В последующих исследованиях было показано, что наиболее часто выраженная нейтропения наблюдалась у больных с нарушенной функцией печени. Необычным проявлением токсичности был синдром задержки жидкости. Проведение премедикации и постмедикации кортикостероидами позволило уменьшить частоту и выраженность этого осложнения. Периферическая нейропатия встречалась реже, чем при использовании Таксола. В отдельных случаях развивалась реакция гиперчувствительности в виде отека или бронхоспазма.
В многочисленных исследованиях по II фазе изучали режим однократной инфузии Таксотера в монорежиме (Таблица 2).
Таблица 2.
Активность Таксотера в монорежиме у ранее нелеченных больных НМРЛ III-IV ст.
|
Исследование |
Режим лечения (мг/м2) |
Кол-во больных |
ОЭ(%) |
|
Francis 1994 (40) |
Таксотер 100 Цикл 21 день |
29 |
28 |
|
Miller 1994 (41) |
Таксотер 75 Цикл 21 день |
20 |
25 |
|
Fossella 1994 (42) |
Таксотер 100 Цикл 21 день |
41 |
32 |
|
Cerny 1994 (43) |
Таксотер 100 Цикл 21 день |
42 |
21 |
|
Burris 1993 (44) |
Таксотер 100 Цикл 21 день |
48 |
27 |
|
Kunitoh 1996 (45) |
Таксотер 60 Цикл 21 день |
75 |
19 |
Была продемонстрирована достаточно высокая эффективность - от 19 до 32%. Медиана выживаемости колебалась от 7 до 13 мес.
Интересным представляется тот факт, что показатели эффективности и выживаемости были практически одинаковыми в двух исследованиях, проведенных в одном институте, но с использованием различных доз (100 мг/м2 и 75 мг/м2) (40, 41). Хотя группы больных были небольшими, результаты исследований показывают, что меньшие дозы столь же эффективны, но менее токсичны. Это обстоятельство может быть использовано при разработке комбинированных режимов химиотерапии.
Таксотер также изучался у больных, ранее получавших цисплатин-содержащие режимы (44, 45). Продемонстрированная эффективность 17% была весьма значима, потому что ранее ни один препарат в монорежиме не показал эффективности более 10% во второй линии.
Навельбин (винорельбин) в монорежиме при НМРЛ III-IV стадии.
Навельбин (винорельбин) - полусинтетический винкаалкалоид, как и другие препараты из этой группы, является ингибитором полимеризации тубулина. При этом, обладая высокой
противоопухолевой активностью, оказывает меньшее повреждающее действие на нормальные ткани.
Выраженная противоопухолевая активность Навельбина отмечалась в предклинических, а также, в клинических исследованиях по I фазе у больных НМРЛ. При проведении II фазы клинических испытаний Навельбин вводили в виде коротких инфузии еженедельно. Доза Навельбина 25 - 30 мг/м2 один раз в неделю без интервалов в течение 2-3 мес. до токсичности была признана оптимальной. Дозолимитирующей токсичностью являлась нейтропения (3-4 степени в 21% циклов) (49), при этом отмечен низкий уровень других побочных эффектов, таких как инфекции, алопеция, тошнота/рвота и периферическая нейропатия.
Данные нескольких исследований по II фазе клинического изучения Навельбина в монорежиме при НМРЛ III-IV стадии представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Результаты II фазы изучения Навельбина в монорежиме при НМРЛ III-IV ст.
|
Исследование |
Доза мг/м2/нед |
Кол-во больных |
ОЭ (%) |
Медиана выживаемости (нед) |
1 -летняя выжив. (%) |
|
Furuse 1996 (49) |
25 |
103 |
31,1 |
52,4 |
н. д.
|
|
Бесова 1997 (50) |
25-30 |
76 |
30,2 |
36 |
н. д.
|
|
Veronesi 1996 (51) |
25 |
31 |
19,4 |
45 |
35,5 |
|
Julien 2000 (52) |
25-30 |
120 |
22,5 |
24 |
31 |
|
Jassem 2001 (53) |
25 |
38 |
12 |
34,4 |
н. д.
|
Н. д. - нет данных
В представленных исследованиях эффективность колеблется от 12,0 до 31,1 % (в среднем 23%), выживаемость составляет 24 - 52,4 недели.
Активность Навельбина в настоящее время подтверждена результатами нескольких клинических исследований по III фазе, в которые было включено более 200 больных. Медиана выживаемости составила около 7,5 мес в большинстве исследований (49, 54-59). Более того, интересно отметить, что в одном ретроспективном исследовании 6,6% из 120 больных прожили более 18 мес. (52)
Шестилетнее наблюдение в большом европейском исследовании по III фазе (59) показало, что комбинация Навельбин + цисплатин является одной из наиболее эффективных у больных в хорошем общем состоянии (Performance Status 0-1), однако у ослабленных больных с PS 2 добавление цисплатина очень мало влияло на улучшение общего состояния. Монотерапия Навельбином в другом рукаве продемонстрировала схожие результаты по выживаемости, что и полихимиотерапия, но с меньшими побочными эффектами, что делает ее предпочтительнее для первой линии у больных с PS 2.
Общее состояние больных является существенным прогностическим фактором для эффективности лечения вне зависимости от режима химиотерапии.
Наш собственный опыт применения Навельбина в монорежиме основан на лечении 31 больного НМРЛ в рамках международного мультицентрового протокола по II-й фазе клинического изучения препарата в 1992-93 гг. В исследование включались больные IIIВ - IV ст. НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапии, с PS О - 2 и морфологически подтверждённым дагнозом. Навельбин назначался в дозе 25 мг/м2 в 1, 8, 15, 22-й дни. Продолжительность цикла лечения - 28 дней. Полных регрессий опухоли отмечено не было. Частичная ремиссия была отмечена у 19,4% больных, кроме того, у 48,4% больных - стабилизация процесса. Медиана выживаемости составила 45 недель и 1-летняя выживаемость - 35,5%. Основным видом токсичности являлась нейтропения (3-4 ст. -22,6%), анемия (4-3 ст. - 9,6%) и периферическая нейропатия (1-2 ст. - 3,2%).
Таблица 4
Результаты II фазы изучения гемцитабина в монорежиме при НМРЛ III-IV ст.
|
Исследование |
Режим лечения |
Кол-во больных |
Эффективность |
Токсичность 3-4 ст. |
||
|
ПР (%) |
ЧР (%) |
ОЭ (%) |
||||
|
Анемия -5 |
||||||
|
Anderson 1994 |
800-1000 мг/м2 |
79 |
0 |
20 |
20 |
|
|
Gatzemeier 1996 |
1250 мг/м2 |
151 |
1,9 |
19,9 |
21,8 |
Анемия -5 |
|
Begbie 1995 |
1250 мг/м2 |
29 |
0 |
21 |
21 |
н. д. |
|
Abratt 1994 |
1000-1250 мг/м2 |
76 |
2,6 |
17,1 |
19,7 |
н. д. |
|
Fukuoka 1996 |
1000-1250 мг/м2 |
73 |
0 |
26 |
26 |
Анемия -20 |
|
Yokoyama 1996 |
1000-1250 мг/м2 |
64 |
0 |
21 |
21 |
Анемия -13 |
Н. д. - нет данных
Гемцитабин (Гемзар) в монорежиме при НМРЛ III-IV ст.
Гемцитабин - новый аналог дезоксицитидина, от которого отличается лишь парой атомов фтора. Обладает уникальным механизмом действия, поскольку все метаболиты гемцитабина - гемцитабин трифосфат, гемцитабин дифосфат, гемцитабин монофосфат - на разных этапах своего метаболизма оказывают повреждающее действие на различные мишени в опухолевой клетке.
Многообещающая противоопухолевая активность Гемзара наблюдалась в экспериментальных исследованиях, а также при проведении 1 фазы клинических испытаний у больных НМРЛ. По результатам 1 фазы доза гемцитабина 1250 мг/м2 в/в один раз в неделю в 1, 8, 15 дни с интервалом 2 недели между курсами была признана оптимальной. Дозолимитирующей токсичностью являлась миелосупрессия и тромбоцитопения (60-61).
Сводные данные нескольких исследований по II фазе клинических испытаний гемцитабина в монорежиме при НМРЛ III-IV ст представлены в таблице 4.
Из таблицы видно, что в 6 представленных исследованиях при использовании Гемзара в дозах от 800 до 1250 мг/м2 эффективность колеблется от 19,7 до 26%, причем в двух исследованиях были отмечены полные регрессии опухоли. Медиана выживаемости в этих исследованиях составляет 7 - 9,4 мес. Частота нейтропении 3-4 ст. отмечена у 22 - 32%, анемии у 5 - 20%, тромбоцитопении у 1 - 4% больных. В число других побочных эффектов, не оценивавшихся по критериям ВОЗ, входили:
общее недомогание, сонливость, боли в животе, отеки. Отеки (периферические и генерализованные) наблюдались у 28,6 - 58% больных. Частота гриппоподобных симптомов (лихорадка, слабость, анорексия, головная боль, кашель, озноб, миалгия) составляла 35,7 - 64%. Отмена лечения из-за побочных эффектов по приведенным данным потребовалась в 1,2 -8,3% случаев.
Активность Гемзара была изучена в рандомизированном исследовании, в котором группа больных, получавших химиотерапию, сравнивалась с группой больных, получавших активную симптоматическую терапию (Best Supportive Care) (68) (Таблица 5).
Таблица 5.
Эффективность Гемзара по сравнению с BSC у больных с НМРЛ III-IV ст.
|
Вид лечения |
Число больных |
Улучшение качества жизни (%) |
Улучшение, отмеченное по шкале самим больным (%) |
ОЭ (%) |
Медиана выживаемости |
|
|
ко 2 мес |
к 4 мес |
|||||
|
Гемзар 1000 мг/м2 в 1, 8, 15 дни, каждые 28 дней |
150 |
37 |
44 |
33,3 |
17 |
25,5 нед |
|
Best Supportive Care |
149 |
35 |
26 |
12, 7 |
-
|
24,4 нед |
Как видно из таблицы 5, Гемзар обеспечивает значительное симптоматическое улучшение у больных с распространенным НМРЛ. Два рандомизированных исследования (69, 70) были опубликованы в 1997 году и посвящены сравнительной оценке монотерапии Гемзаром со стандартной комбинацией этопозид + цисплатин (ЕР) у ранее нелеченных больных с III-IV ст. НМРЛ (Таблица 6).
Таблица 6
Сравнительная эффективность Гемзара и комбинации этопозид + цисплатин (ЕР) у больных с НМРЛ III-IV ст.
|
Исследование |
Режим лечения (мг/м2) |
Кол-во больных |
ОЭ (%) |
Медиана выживаемости |
Токсичность 3-4 ст. |
|
Perng 1997 (69) |
Гемзар 1250 1, 8, 15 дни |
25 |
19,2 |
37 нед |
Лейкопения 3,7% |
|
Цисплатин 80 в 1 день + Этопозид 80 1, 8, 15 дни |
25 |
20,8 |
49 нед |
Лейкопения 30,7% |
|
|
Manegold 1997 (70) |
Гемзар 1000 1, 8, 15 дни |
69 |
18,2 |
6,6 мес |
Лейкопения 4% |
|
Цисплатин 100 1 день + Этопозид 100 1, 2, 3 дни |
69 |
5,3 |
7,6 мес |
Лейкопения 24% |
При сравнении данных, приведенных в таблице 6 видно, что Гемзар по своей противоопухолевой активности сравним со стандартным режимом ЕР, обладая при этом меньшей токсичностью. В 1996-м году, в рамках международного мультицентрового исследования по II-й фазе, нами проведено лечение Гемзаром в монорежиме 11 больных НМРЛ. В исследование включались больные НМРЛ IIIB -IV ст., ранее не получавшие химиотерапии, с морфологической верификацией диагноза и PS 0-2. Гемзар назначался в дозе 1250 мг/м2, в 1, 8, 15-й дни. Цикл повторялся каждые 28 дней. Объективный эффект (частичная регрессия опухоли) отмечен у 18,2% больных. Контроль роста опухоли (частичная регрессия + стабилизация) - у 27,3% больных. При этом отмечалась весьма умеренная токсичность (3-4 степень нейтропении и анемии - у 9,1%), что позволило у большинства больных проводить лечение в амбулаторных условиях.
Кампто (иринотекан, СРТ-11) в монорежиме при НМРЛ III-IV ст.
Кампто - полусинтетическое производное камптотецина, оригинальный механизм противоопухолевого действия которого заключается в ингибировании ядерного фермента топоизомеразы I. Цитотоксическим действием обладает метаболит Кампто SN-38.
По результатам исследований по I фазе к применению были рекомендованы 2 основных режима Кампто. Большинство исследователей рекомендуют режим однократного введения препарата внутривенно каждые 3 недели в дозе 350 мг/м2 (78, 79). Разработана также методика еженедельного введения Кампто в дозе 125 мг/м2/нед х 4 раза (152, 153) каждые 6 недель. Длительность инфузии 30-90 минут.
Лимитирующими побочными эффектами при применении Кампто являются отсроченная диарея и нейтропения. Кроме того, отмечаются тошнота, рвота, холинергический синдром и
астения. Эффективность Кампто в монорежиме у нелеченных больных НМРЛ III-IV стадии колеблется в пределах 11-36%, длительность ремиссии 2-4 месяца, и медиана выживаемости достигает 42 недель (80, 81). Результаты нескольких исследований по II фазе изучения Кампто при НМРЛ представлены в таблице 7.
Таблица 7.
Эффективность Кампто в монорежиме при НМРЛ IIIB-IV ст. II фаза изучения.
|
Исследование |
Режим лечения (мг/м2) |
Число больных |
ОЭ (%) |
|
Fukuoka 1992 (82) |
Кампто 100 еженедельно х 4 нед. |
72 |
32 |
|
Douillard 1995 (80) |
Кампто 350 1 раз в 3 нед. |
11 |
36,3 |
|
Depierre 1994 (81) |
Кампто 350 1 раз в 3 нед. |
27 |
11,1 |
|
Nakai 1991 (83) |
Кампто 200 1 раз в 3-4 нед. |
35 |
20 |
|
Negoro 1991 (84) |
Кампто 100 еженедельно х 4 нед. |
67 |
34,3 |
Алимта (пеметрексед, МТА, LY231514) при НМРЛ III-IV ст.
Алимта - многоцелевой антифолат, механизм действия которого заключается в нарушении метаболизма фолиевой кислоты за счет блокирования нескольких участвующих в нем ферментов - тимидилатсинтетазы (154), дегидрофолатредуктазы и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазы (156). В результате этого нарушается синтез пуринов и тимидина, необходимых для синтеза ДНК (155).
По результатам I фазы к дальнейшему изучению рекомендован режим Алимты в дозе 600 мг/м2 десятиминутной инфузией 1 раз в 3 недели. Дозолимитирующей токсичностью режима были нейтропения, Тромбоцитопения и слабость. Оказалось, что токсичность препарата повышается у больных с исходно высоким уровнем гомоцистеина в сыворотке крови, который может являться маркером дефицита фолатов в организме. Назначение фолиевой кислоты и витамина В 12 улучшает переносимость Алимты (158, 159, 160), в связи с чем с 1999 г. всем больным, получающим алимту, назначается фолиевая кислота и витамин В12, что позволило снизить частоту тяжелых токсических реакций. Потенциально это может увеличить терапевтический индекс препарата. В ходе I фазы объективные эффекты наблюдались у больных раком толстой кишки, НМРЛ, раком поджелудочной железы.
При НМРЛ проведено несколько исследований по изучению Алимты в монотерапии в качестве I линии лечения. Объективный эффект в этих исследованиях составил 14 и 23%, медиана времени до прогрессирования - 4,5 и 3,8 мес., медиана выживаемости - 9,8 и 9,6 мес. (157). Наиболее частым и серьезным видом токсичности была гематологическая нейтропения 3-4 ст. у 27-36% больных. Кожная сыпь 3-4 ст. наблюдалась у 32-39% больных, ее удавалось купировать и предупреждать назначением дексаметазона. Другие виды токсичности - стоматит, диарея, рвота. Как показали исследования с другими антифолатами транзиторное повышение трансаминаз являлось характерным и не лимитирующим.
Активность препарата оказалась сравнимой с эффективностью таких новых цитостатиков, как Навельбин, Таксол, Таксотер, Гемзар. Первоначальное изучение комбинации Алимты и цисплатина в рамках I фазы у больных с мезотелиомой показало эффективность у 46% больных, а комбинации с карбоплатином у 40% больных. Эти исследования продвинули изучение данных комбинаций при других опухолях.
Современные схемы комбинированной химиотерапии НМРЛ III-IV стадии.
Тот факт, что новые цитостатики в монотерапии при НМРЛ оказались весьма эффективными, хорошо переносимыми, а также обладают различными механизмами действия, послужил причиной изучения их в различных режимах комбинированной химиотерапии при НМРЛ.
В предклинических исследованиях был доказан синергизм между производными платины и большинством препаратов нового поколения. Естественно, комбинации этих препаратов с цисплатином или карбоплатином были одними из первых режимов комбинированной химиотерапии, подвергшихся клиническому изучению.
Таксол (паклитаксел) в комбинации с производными платины при НМРЛ III-IV ст.
Активность Таксола и цисплатина при НМРЛ, доказанный экспериментально их синергизм, различный спектр токсичности (за исключением нейротоксичности) сделали эту комбинацию очень привлекательной. В ходе I-II фазы клинического изучения комбинации Таксол + цисплатин (ТР) у больных с НМРЛ общая эффективность была в пределах 25-56% (19-25) (Таблица 8). Медиана выживаемости колебалась от 7,5 до 14 месяцев (26).
Таблица 8
Таксол + цисплатин при НМРЛ IIIB-IV ст. (I-II фаза).
|
Исследование |
Режим таксола |
Режим цисплатина |
Кол-во больных |
ОЭ (%) |
|
Belli 1995 (19) |
135-225 мг/м2 в 1й день, интервал 21 день |
100 мг/м2 в 1й день, интервал 21 день |
29 |
38 |
|
Gelmon 1996 (20) |
110-140 мг/м2 в 1й день, интервал 14 дней |
60 мг/м2 в 1й день, интервал 14 дней |
16 |
56 |
|
Georgiadis 1995 (21) |
110-140 мг/м2 (96 ч) в 1й день |
60-80 мг/м2 в 1й день |
25 |
56 |
|
Pirker 1995 (22) |
175 мг/м2 (3 ч) в 1й день, интервал 21 день |
50 мг/м2 в 1й день, интервал 21 день |
20 |
35 |
|
Rowinsky 1991 (71) |
170-200 мг/м2 (24 ч) в 1й день, интервал 21 день |
50-75 мг/м2 в 1й день, интервал 21 день |
49 (30% ранее леченных) |
25 |
|
Rowinsky 1993 (23) |
135-300 мг/м2 (24 ч) в 1й день, интервал 21 день |
50-100 мг/м2 в 1й день, интервал 21 день |
32 (31% ранее леченных) |
31 |
|
Sorensen 1997 (24) |
110 мг/м2 (3 ч) в 1й день, интервал 14 дней |
60 мг/м2 в 1й день, интервал 14 дней |
42 |
43 |
|
Von Pawel 1996 (25) |
175 мг/м2 (3 ч) в 1й день, интервал 21 день |
75 мг/м2 в 1й день, интервал 21 день |
75 |
42 |
В 1995-96 гг. проведено рандомизированное исследование по II фазе, в которое включено 414 больных. Целью его было сравнить эффективность комбинации ТР (Таксол 175 мг/м2 3-час. инфузия и цисплатин 80 мг/м2 интервал 21 день) с цисплатином (100 мг/м2 интервал 21 день)
Комбинация ТР оказалась эффективнее цисплатина в монорежиме (ОЭ 26% и 17%, соответственно). При этом, достоверно увеличивалось время до прогрессирования при использовании комбинации ТР (4,1 мес против 2,7 мес). Однако, отдаленные результаты в обеих группах существенно не отличались (медиана выживаемости 8,1 и 8,6 мес., соответственно) (28).
При сравнении эффективности комбинации ТР со стандартной схемой этопозид + цисплатин (ЕР) (29) в исследовании ECOG 5592, эффективность режима ТР была существенно выше, чем в группе ЕР (таблица 9).
Таблица 9
Рандомизированное исследование по сравнению комбинации Таксол + цисплатин со стандартным режимом лечения ЕР (ECOG 5592).
|
Режим лечения, дозы (мг/м2) |
Кол-во больных |
Эффект (%) |
Мед. времени |
Медиана выжив. |
1-лет. выжив. |
||
|
ПР |
ОЭ |
Стаб. |
|||||
|
Таксол 250 (24 час. инф.) в 1 -й день |
169 |
2 |
30 |
45 |
4,9 |
10,0 |
40 |
|
Таксол 135 (24 час. инф.) в 1-й день |
174 |
2 |
26 |
48 |
4,3 |
9,3 |
36 |
|
Этопозид 100 1, 2, 3 дни |
177 |
1 |
14 |
53 |
2,7 |
7,4 |
32 |
Выживаемость в группах, содержащих Таксол, по сравнению с группой ЕР, оказалась также достоверно лучше. Качество жизни, оцененное в этом исследовании, было лучше в группе ТР как по переносимости лечения, так и по уменьшению симптомов болезни.
На основании этого исследования ECOG предложила заменить комбинацию ЕР на ТР в качестве нового стандарта лечения НМРЛ.
Комбинация Таксол + карбоплатин была оценена в многочисленных исследованиях по I-II фазе у больных с НМРЛ III-IV ст. (Таблица 10).
Таблица 10.
Комбинация Таксол + карбоплатин у больных с распространенным НМРЛ. Результаты I-II фазы исследования.
|
Исследование |
Доза Таксола (время инф) |
Доза карбоплатина |
Интервал |
Кол-во больных |
ОЭ |
Стаб. |
|
DeVore 1997 (30) |
175-200 мг/м2 (1ч) |
AUC6 |
28 дней |
63 |
16 (25%) |
н. д. |
|
Greco 1997 (31) |
225 мг/м2 (1ч) |
AUC6 |
21 день |
94 |
33 (35%) |
32 (34%) |
|
Hainsworth 1996 (32) |
225 мг/м2 (Зч) |
AUC6 |
21 день |
100 |
36 (36%) |
33 (33%) |
|
Kosmidis 1996 (33) |
175 мг/м2 (Зч) |
AUC7 |
21 день |
21 |
7 (33%) |
10 (48%) |
|
Natale 1996 (34) |
150-250 мг/м2 (Зч) |
AUC6 |
21 день |
42 |
26 (62%) |
н. д. |
|
Schutte 1996 (35) |
200 мг/м2 (Зч) |
AUC5 |
28 дней |
25 |
13 (52%) |
3 (12%) |
|
Ukena 1997 (36) |
90-150 мг/м2 (24ч) |
AUC2 |
7 дней |
12 |
6 (50%) |
3 (25%) |
Н. д. - Нет данных
Таксол использовали в дозе от 90 до 250 мг/м2 и вводили в виде 1-, 3- или 24-часовой инфузии, карбоплатин рассчитывали по AUC от 2 до 7 (30-36). Эффективность комбинации колебалась от 25% до 62%, составляя в среднем примерно 40%.
Комбинация Таксол + карбоплатин оказалась лучше переносимой по сравнению с режимом Таксол + цисплатин, поскольку сопровождалась значительно меньшей нейро- и нефротоксичностью, меньшей эметогенностью и угнетением тромбопоэза.
Таксотер в комбинации с производными платины при НМРЛ III-IV ст.
Существует несколько предпосылок для изучения Таксотера в комбинированной химиотерапии. Активность препарата в монотерапии очевидна. Эффективность Таксотера после цисплатина подтверждает отсутствие перекрестной резистентности между ними и делает последний особенно привлекательным для изучения его в комбинации с Таксотером.
Результаты нескольких клинических исследований по II фазе изучения комбинации Таксотер+ цисплатин в качестве первой линии химиотерапии распространенного НМРЛ продемонстрировали ее высокую активность. Полученные данные по общей эффективности и выживаемости были сопоставимы в разных исследованиях. Общий эффект колебался между 32% и 52% и медиана выживаемости во всех этих исследованиях была около 10 месяцев. (Таблица 11) Дозолимитирующей токсичностью во всех исследованиях являлась нейтропения.
Таблица 11.
Результаты II фазы клинических исследований комбинации доцетаксел + цисплатин у ранее нелеченных больных при НМРЛ IIIB-IV ст.
|
Исследование |
Режим лечения (мг/м2) |
Кол-во больных |
ОЭ (%) |
Время до прогресс. (мес) |
Медиана выжив. (мес) |
1 -летняя выжив. (%) |
|
Belani 1999 |
доцетаксел 75 |
47 |
32 |
4 |
11 |
н. д. |
|
Zalcberg 1998 |
доцетаксел 75 |
47 |
39 |
4 |
10 |
33 |
|
Le Chevalier 1998 |
доцетаксел 75 |
51 |
33 |
4 |
8 |
35 |
|
Geargonlias 1998 |
доцетаксел 100 |
53 |
45 |
8 |
11 |
48 |
|
Cole 1995 |
доцетаксел 65-85 |
33 |
52 |
- |
10 |
н. д. |
В нашей клинике с 1995-го по 2000-й год проведено лечение 67 больных НМРЛ III-IV ст. с использованием комбинации таксанов (Таксол/Таксотер) и производных платины (цисплатин/карбоплатин). Из них 25 больных получали режим Таксол 175 мг/м2 + карбоплатин AUC=6 однократно, каждые 3 недели. Общий эффект составил 33,3%, из них 4,7% - полные регрессии опухоли.
Режим Таксол 175 г/м2 + цисплатин 80 мг/м2 каждые 3 недели, получили 17 больных. Общий эффект составил 43,8%, при этом отмечено 6,3% полных регрессий опухоли.
Комбинацию Таксотер 75 мг/м2 + карбоплатин AUC=6 каждые 3 недели получили 9 больных; общий эффект (только частичные регрессии) составил 22,2%
Таксотер 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 каждые 3 недели, получили 16 больных. Общий эффект составил 37,5%, из них 6,3% - полные регрессии опухоли.
Кроме того, контроль роста опухоли (общий эффект + стабилизация) в представленных группах составил 71,4%, 81,3%, 55,5%, 68,8% соответственно. Основным видом токсичности во всех группах была нейтропения (3-4-я степень - 23,3%, 36,8%, 25,6% и 32% соотв.). Кроме того, в группах, содержащих цисплатин, чаще отмечались нейро- и нефротоксичность и астения.
Комбинация Навельбина с производными платины при НМРЛ III-IV ст.
Depierre с соавторами (85) в 1994 г. опубликовал результаты рандомизированного исследования по сравнительной оценке эффективности и токсичности комбинации Навельбин + цисплатин (NP) и Навельбина в монорежиме. Показано очевидное преимущество комбинированного режима NP по сравнению с Навельбином (ОЭ 48% и 17% соответственно). При этом отмечена вполне удовлетворительная переносимость комбинации NP, хотя токсичность ее была заметно выше, чем при монохимиотерапии Навельбином: тошнота и рвота наблюдалась у 23% против 5%, нейтропения у 89% против 64%, нейротоксичность 2-3 степени отмечена у 18% и 7% больных, соответственно.
Wozniac с соавторами (86) в 1998 г. в материалах ASCO привел данные по сравнению эффективности комбинации NP и монохимиотерапии цисплатином (Р). Результаты исследования показали достоверное увеличение как непосредственного эффекта, так и улучшение отдаленных результатов. Однолетняя выживаемость в группе NP была 36% против 20% в группе Р (86).
Данные нескольких исследований по II фазе клинического изучения комбинации Навельбин + цисплатин (NP) представлены в таблице 12.
Таблица 12.
II фаза изучения комбинации Навельбин + цисплатин у ранее нелеченных больных НМРЛ III-IV ст.
|
Исследование |
Режим лечения (мг/м2) |
Кол-во больных |
Эффективность |
Медиана выживаемости |
|
|
ПР |
ОЭ |
||||
|
Gebbia 1994 (87) |
Навельбин 25 в 1, 8 дни |
30 |
0 |
46 |
42 нед |
|
Cuevas 1996 (88) |
Навельбин 25 в 1, 8, 15 дни |
20 |
5 |
35 |
н. д. |
|
Terrasa 1996 (89) |
Навельбин 25 в 1, 8 дни |
41 |
4,9 |
41,5 |
8,4 мес |
|
Adam 1995 (90) |
Навельбин 30 в 1, 8 дни |
126 |
0 |
42 |
н. д. |
|
Piazza 1994 (91) |
Навельбин 25 1 раз в неделю |
62 |
0 |
52 |
7 мес |
Н. д. - Нет данных
В нашей клинике комбинацию Навельбин + цисплатин в рамках различных научных программ получили 44 больных НМРЛ III-IV ст., ранее не получавшие химиотерапии. Навельбин вводился в дозе 25 мг/м2 в 1, 8, 15, 22-й дни и цисплатин 100 мг/м2 в 1-й день. Цикл лечения -28 дней. Общий эффект лечения отмечен у 43,2% больных, из них - у 2,3% - полная регрессия опухоли. Кроме того, у 22,7% отмечена стабилизация процесса. Медиана выживаемости составила 46 недель, и однолетняя выживаемость - 38,6%. Основным видом токсичности являлась нейтропения (3-4 степень - 77,2%), анемия (3-4 ст. - у 22,7%), нейротоксичность (1-2 ст. - у 4,5% больных).
Использование Навельбина с карбоплатином вместо цисплатина позволяет снизить негематологическую токсичность (нейро- и нефротоксичность) не уменьшая при этом общую эффективность.
Данные по II фазе изучения комбинации Навельбина и карбоплатина представлены в таблице 13.
Таблица 13.
II фаза клинического изучения комбинации Навельбина и карбоплатина при НМРЛ III-IV ст.
|
Исследование |
Режим лечения (мг/м2) |
Кол-во больных |
ОЭ (%) |
|
Santomaggio 1994 (92) |
Навельбин 25 в 1, 8 дни |
34 |
38 |
|
Masotti 1995 (93) |
Навельбин 25 в 1, 8 дни |
55 |
36 |
Комбинация Гемзар + цисплатин при НМРЛ III-IV ст.
Sandler с соавторами (94) в 1999 г. опубликовали результаты рандомизированного исследования по сравнению цисплатина (Р) в монорежиме и комбинации Гемзар + цисплатин (GP) у 522 пациентов с III - IV ст. НМРЛ. Эффективность лечения и отдаленные результаты представлены в таблице 14.
Таблица 14
Сравнение эффективности комбинации Гемзар + цисплатин и цисплатина в монорежиме у нелеченных больных НМРЛ III-IV ст.
|
Режим лечения (мг/м2) |
Число больных |
ОЭ (%) |
Медиана длительности эффекта (мес) |
Медиана выживаемости (мес) |
|
Цисплатин 100 в 1 й день, |
262 |
11,1 |
3,7 |
7,6 |
|
Цисплатин 100 в 1 и день |
260 |
30,4 |
5,6 |
9,1 |
Комбинация GP оказалась почти в 3 раза эффективней, чем монотерапия Р (30,4% и 11,1% соответственно). Медиана длительности эффекта и медиана выживаемости также статистически достоверно были больше в группе, получающей GP.
Сравнение комбинации GP с Гемзаром в монорежиме у больных НМРЛ IV ст. (95) также показало преимущество комбинированной химиотерапии по непосредственному эффекту, однако, без достоверного улучшения отдаленных результатов (Таблица 15).
Таблица 15.
Рандомизированное исследование комбинации Гемзар + цисплатин по сравнению с одним гемцитабином у больных НМРЛ IV ст.
|
Режим лечения (мг/м2) |
Количество больных |
Общий эффект (%) |
Медиана времени до прогрессирования |
|
Гемзар 1000 в 1, 8, 15 дни, |
35 |
6 |
3,5 |
|
Гемзар 1000 в 1, 8, 15 дни |
37 |
24 |
6,7 |
Данные нескольких исследований с использованием различных режимов по II фазе клинического изучения комбинации Гемзар + цисплатин (GP) представлены в таблице 16.
Таблица 16.
II фаза изучения комбинации Гемзар + цисплатин у ранее нелеченных больных НМРЛ III-IV ст.
|
Исследование |
Режим лечения (мг/м2) |
Кол-во больных (n) |
Эффект (%) |
Медиана выжив. (мес) |
Токсичность 3-4 ст (%) |
|
|
ПР |
ЧР |
|||||
|
Abratt 1997 (96) |
Гемзар 1000 1, 8, 15 дни |
50 |
4 |
48 |
13 |
Анемия-13 |
|
Crino 1997 (97) |
Гемзар 1000 1, 8, 15 дни |
48 |
2 |
52 |
14,2 |
Анемия-25 |
|
Einhorn 1997 (98) |
Гемзар 1000 1, 8, 15 дни |
27 |
0 |
37 |
8,4 |
н. д. |
|
Shepherd 1997 (99) |
Гемзар 1500 1, 8, 15 дни |
37 |
0 |
29 |
- |
Анемия-28 |
|
Cardenal 1997 (100) |
Гемзар 1200 1, 8, 15 дни |
40 |
0 |
47,5 |
10,4 |
Анемия-21 |
|
Palmisano 2001 (101) |
Гемзар 1250 1, 8 дни |
33 |
0 |
39 |
9,8 |
Анемия - 12 |
|
Marinis 2001 (102) |
Гемзар 2000 1, 15 дни |
14 |
0 |
43 |
- |
Нейтропения-7,1 |
Н. д. - Нет данных
Как видно из таблицы 16, разовая доза Гемзара варьировала от 1000 до 1500 мг/м2 при еженедельном режиме с продолжительностью цикла 28 дней. Цисплатин в дозе 80-100 мг/м2 вводился 1 раз в месяц. Объективное улучшение было отмечено у 29-54% больных, причем в 2-х исследованиях были зарегистрированы полные регрессии опухоли. Наиболее клинически значимыми токсическими эффектами в этих исследованиях были гематологические анемия, нейтропения, тромбоцитопения. Однако, как правило, они были обратимыми и показатели успевали восстановиться к очередному введению цисплатина. Наиболее частой причиной пропуска дозы Гемзара были нейтропения и анемия (96, 99). Отмена лечения из-за побочных эффектов, которая приведена в 2-х исследованиях, составила 3,7 и 7,5%. Частота случаев снижения или пропуска дозы Гемзара возрастала с количеством проведенных циклов лечения и на 6-м цикле достигала почти 50%.
Было выполнено шесть исследований по II фазе, посвященных определению влияния режима введения Гемзара и цисплатина на эффективность комбинированной химиотерапии у больных с распространенным НМРЛ. Во всех исследованиях Гемзар вводили в дозе 1000-1500 мг/м2 в 1, 8, 15 дни каждые 4 недели. Цисплатин применяли однократно в дозе 100 мг/м2 в 1, 2 или 15 дни, либо еженедельно в дозе 30 мг/м2 в 1, 8, 15 дни. Характеристика больных, эффективность и отдаленные результаты представлены в таблице 17.
Таблица 17.
Влияние режима введения Гемзара и цисплатина на эффективность и выживаемость при проведении комбинированной химиотерапии у больных с распространенным НМРЛ (103).
|
Цисплатин, день введения |
1 |
2 |
15 |
15 |
1, 8, 15 |
1, 8, 15 |
|
Кол-во больных |
30 |
48 |
53 |
60 |
40 |
48 |
|
PS 90-100% |
43% |
67% |
66% |
90% |
87% |
44% |
|
Стадия III/IV (%) |
17/83 |
46/54 |
62/38 |
68/32 |
15/85 |
15/85 |
|
ОЭ (%) |
33 |
54 |
52 |
37 |
31 |
28 |
|
Медиана выжив. (мес) |
9,9 |
15,4 |
13 |
10,2 |
9,1 |
8,4 |
|
1-летняя выжив (%) |
40 |
59 |
55 |
40 |
34 |
30 |
Полученные данные были проанализированы с учетом влияния прогностических факторов. В результате было показано, что введение цисплатина во 2-й или 15-й дни цикла сочетается с наибольшей эффективностью и лучшей выживаемостью.
В последующем в рамках III фазы клинических испытаний, были проведены рандомизированные исследования по сравнительной оценке режима GP со стандартным режимом лечения ЕР (104) (Таблица 18).
Таблица 18.
Сравнение эффективности комбинации Гемзар + цисплатин с комбинацией ЕР при НМРЛ III-IV ст.
|
Исследование |
Режим лечения |
Число больных |
ОЭ (%) |
Медиана выжив. (мес.) |
|
Cardenal 1999 (104) |
Гемзар 1250 мг/м2 в 1, 8 дни |
69 |
40,6 |
8,7 |
|
Вепезид 100 мг/м2 в 1, 2, 3 дни |
64 |
21,9 |
7,2 |
Комбинация GP превосходила по эффективности комбинацию ЕР (40,6% и 21,9% соответственно, р=0,02). Большая эффективность сочеталась с достоверным увеличением времени до прогрессирования заболевания (6,9 мес. и 4,3 мес. соответственно, р=0,01). Причем, ухудшения качества жизни не наблюдалось. Статистически достоверной разницы в выживаемости в 2-х группах отмечено не было (8,7 мес. и 7,2 мес. соответственно, р=0,18).
Наш опыт применения комбинации Гемзар + цисплатин базируется на лечении 20 больных НМРЛ IIIB-IV ст., ранее не получавших химиотерапии. Гемзар назначался в дозе 1250 мг/м2 в 1, 8-й дни и цисплатин - в дозе 75 мг/м2 в 1-й день. Общая эффективность лечения составила 33,3%, при этом полных регрессий опухоли отмечено не было. Контроль роста опухоли составил 86,6%. Нейтропения (3-4 степени) отмечена у 20% больных, анемия - у 13,4% и Тромбоцитопения - у 13,4% больных.
Комбинация иринотекана с цисплатином при НМРЛ III-IV ст.
После получения данных о синергизме иринотекана и цисплатина в эксперименте, данная комбинация была изучена в клинических исследованиях у больных с распространенным
НМРЛ. Использовались разнообразные режимы лечения (Таблица 19).
Таблица 19.
II фаза клинического изучения комбинации иринотекан + цисплатин при НМРЛ III-IV ст.
|
Исследование |
Режим лечения (мг/м2) |
Кол-во больных |
ОЭ (%) |
Медиана выживаемости (мес). |
|
Masuda 1998 (105) |
Иринотекан 60 в 1, 8, 15 дни |
64 |
52 |
10,2 |
|
Jagasia 1999 (106) |
Иринотекан 65 в 1, 8, 15, 21 дни |
50 |
42 |
11,6 |
|
Hino 2002 (110) |
Иринотекан 60 в 1, 8, 15 дни |
39 |
33 |
12,7 |
Наибольшая эффективность 52% была достигнута в исследовании Masuda с соавторами. Медиана выживаемости составила 10,2 мес. (11,3 мес. при IIIB ст. и 8,8 мес. при IV ст.). Самыми частыми побочным эффектами были нейтропения (4 степень - 38% больных), анемия (3-4 степень - 35% больных), тошнота и рвота (3-4 степень - 35% больных) и диарея (3-4 степень - 19% больных). Во время первого курса лечения лишь 52% больных смогли получить все 3 запланированные дозы иринотекана. Высокая эффективность этого режима лечения послужила поводом для проведения III фазы изучения комбинации иринотекан + цисплатин по сравнению со стандартной в Японии комбинацией цисплатин + виндезин и с иринотеканом в монорежиме. Режимы лечения и результаты представлены в таблице 20. Всего в исследование включено 398 больных с IIIB-IV ст. НМРЛ.
Таблица 20.
III фаза изучения комбинации иринотекана и цисплатина при НМРЛ III-IV ст.
|
Исследование |
Режим лечения (мг/м2) |
ОЭ (%) |
Медиана выжив. (мес.) |
|
Masuda 1999 (107) |
цисплатин 80 в 1 день |
43 |
11,6 |
|
цисплатин 80 в 1 день |
31 |
10,9 |
|
|
иринотекан 100 в 1, 8, 15 дни |
21 |
10,6 |
Общая эффективность у больных, получавших иринотекан + цисплатин (43%), была выше, чем в группе виндезин + цисплатин (31%) или иринотекан в монорежиме (21%). Вместе с тем, медиана выживаемости во всех трех группах оказалась примерно одинаковой: 11,6 мес., 10,9 мес., 10,6 мес. соответственно. В подгруппе больных с IV стадией заболевания выживаемость у пациентов, получавших иринотекан с цисплатином, была несколько выше, чем в двух других группах - 12,4 мес., 8,7 мес., и 9,7 мес. соответственно. Аналогичные результаты были получены еще в одном исследовании по III фазе, при сравнении комбинаций иринотекан + цисплатин и виндезин + цисплатин (108).
При изучении альтернативного режима с еженедельным введением цисплатина в дозе 30 мг/м2 х 4 в сочетании с иринотеканом в дозе 65 мг/м2 х 4 и продолжительностью цикла 6 недель, общий эффект составил 42%, а медиана выживаемости - 11,6 мес (106). Важно отметить, что нейтропения 3-4 степени, и фебрильная нейтропения при еженедельном введении цисплатина отмечалась реже, чем при однократном введении - у 26% больных против 46,1% и у 4% против 11,5%, при этом интенсивность дозы иринотекана составила 89%. Таким образом, комбинация иринотекан + цисплатин в еженедельном режиме весьма перспективна в качестве химиотерапии первой линии у больных НМРЛ III-IV ст.
Алимта + цисплатин в химиотерапии НМРЛ III-IV ст.
Оригинальный механизм действия, данные предклинических исследований, показавшие синергидный и аддитивный эффект Алимты с другими противоопухолевыми препаратами, дали основание для изучения ее в комбинированной химиотерапии.
Для изучения комбинации Алимта + цисплатин по II фазе был предложен режим - Алимта 500 мг/м2 в 1-й день, цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день с интервалом в 21 день (157). В исследование включен 31 больной IIIB и IV стадии НМРЛ. Эффективность лечения составила 42%. Кроме того, у 55% больных отмечалась стабилизация опухолевого процесса. Переносимость режима была удовлетворительной, частота побочных эффектов была сопоставима с токсичностью Алимты в монорежиме.
В целом, режим характеризуется как активный, хорошо переносимый, удобный для амбулаторной практики, требующий дальнейшего изучения.
Сравнительная оценка двухкомпонентных платиносодержаших режимов при НМРЛ III-IV ст.
В последние годы проводятся исследования с целью уточнения преимущества какой-либо из двухкомпонентных комбинаций с новыми препаратами. Одно из них Tax 326.
Ill фаза рандомизированного исследования показала значительное преимущество в выживаемости при применении комбинации Таксотер + цисплатин в сравнении с комбинацией Навельбин + цисплатин в качестве первой линии терапии распространенного НМРЛ (76). В исследование включено 1200 больных НМРЛ с IIIB-IV стадией, которые были рандомизированы в 3 группы (Таблица 21).
Таблица 21.
Рандомизированное сравнительное исследование трех режимов химиотерапии при НМРЛ III-IV ст. (TAX-326).
|
Режим лечения |
Кол-во больных |
ОЭ (%) |
Медиана выжив. (мес) |
1-летняя выжив. (%) |
2-летняя выжив. (%) |
|
Таксотер 75 мг/м2 |
408 |
31,6 |
10,9 |
47 |
21 |
|
Таксотер 75 мг/м2 |
406 |
23,9 |
9,1 |
38 |
16 |
|
Навельбин 25 мг/м2 1, 8, 15, 22 дни |
404 |
24,5 |
10 |
42 |
14 |
Основным критерием оценки эффективности лечения была выживаемость, второстепенными критериями оценки были - клиническая эффективность, время до прогрессирования заболевания, продолжительность клинического эффекта, качество жизни, переносимость и безопасность лечения. Значительное улучшение показателя 2-летней выживаемости достигнуто при использовании режима Таксотер + цисплатин по сравнению с режимом Навельбин + цисплатин (21% против 14%, соответственно; р=0,0233). Группа Таксотер + карбоплатин и Навельбин + цисплатин были приблизительно одинаковыми по эффективности и отдаленным результатам.
Все 3 группы были схожи по профилю токсичности, за исключением выраженной анемии, которая значительно чаще отмечалась в группе с Навельбином (2,1%, 3,9%, 9,4% циклов соответственно) и выраженной тромбоцитопении, которая несколько чаще отмечалась в группе Таксотер + карбоплатин (0,6%, 2,2%, 1,0% циклов соответственно).
Результаты другого исследования ECOG были опубликованы на конгрессе ASCO 2000. Они посвящены выбору наиболее эффективных платиносодержащих режимов комбинированной химиотерапии при НМРЛ по результатам лечения 1163 больных (109) (Таблица 22). Из таблицы 22 видно, что из четырех изученных режимов Таксол + цисплатин , Гемзар + цисплатин являются наиболее эффективными. Однако, анализируя полученный материал, авторы пришли к выводу, что общая непосредственная эффективность и отдаленные результаты всех четырех режимов оказались практически одинаковыми. При этом, предпочтение при выборе режима лечения отдается схеме, в зависимости от спектра токсичности и имеющихся противопоказаний к назначению препаратов, входящих в режим лечения.
Таблица 22.
Результаты рандомизированного исследования 4-х схем комбинированной химиотерапии при НМРЛ III-IV ст. (ECOG 1594)
|
Схема лечения |
Число больных |
ОЭ (%) |
Медиана выживаем. |
1-летняя выживаем. |
2-летняя выживаем. |
Время до прогрессир. |
|
Таксол + Цисплатин |
292 |
21 |
7,9 |
31 |
10,5 |
3,5 |
|
Гемзар + Цисплатин |
288 |
21 |
8,1 |
36 |
15,7 |
4,5 (p=0,002) |
|
Таксотер + Цисплатин |
293 |
17,5 |
7,4 |
31 |
11,5 |
3,6 |
|
Таксол + Карбоплатин |
290 |
16 |
8,3 |
34 |
11,4 |
3,3 |
Наименьшей гематологической токсичностью (по числу нейтропений, в том числе и фебрильных) обладает комбинация Таксол + карбоплатин. При применении комбинации GP достоверно чаще наблюдались анемия, тромбоцитопения и нефротоксичность (29%, 48% и 9%, соответственно) по сравнению с другими режимами лечения.
Таким образом, комбинация Таксол + карбоплатин лучше переносится, обладает высокой эффективностью, улучшает качество жизни у больных с НМРЛ III-IV стадии, не имеет токсичности, свойственной цисплатину (нефро-, нейро- и ототоксичность, тошнота, рвота), и поэтому предпочтительнее для амбулаторного применения, а также у пожилых и ослабленных больных.
Проведено еще несколько подобных исследований, однако ни одно из них не позволяет определенно выявить преимущество одной из комбинаций.
Многокомпонентные режимы комбинированной химиотерапии при НМРЛ III-IV ст.
Желание исследователей повысить эффективность лечения привело к созданию многокомпонентных режимов комбинированной химиотерапии при НМРЛ. При этом основными в схеме лечения остаются производные платины, к которым добавляются еще несколько препаратов, эффективных при НМРЛ и обладающих по возможности другим спектром токсичности. Примерами таких комбинаций являются режимы лечения, представленные в таблице 23.
Таблица 23.
Трехкомпонентные режимы комбинированной химиотерапии с гемцитабином при НМРЛ III-IV ст.
|
Исследование |
Режим лечения (мг/м2) |
Кол-во больных |
Эффективность (%) |
|||
|
ПР |
ЧР |
ОЭ |
Стаб. |
|||
|
Kerger 2001 (124) |
Гемзар 1250 в 1,8 дни |
15 |
0 |
40 |
40 |
40 |
|
Niho2001 (125) |
Гемзар 1000 |
29 |
0 |
45 |
45 |
51,7 |
|
Paz-Ares 2000 (126) |
Таксол 80 в 1,8 дни |
31 |
6 |
65 |
71 |
19 |
|
Высокая эффективность, выраженная токсичность. Отбор больных с PS (ВОЗ) - 0 или 1. Возможность прикрытия G-CSF |
||||||
|
Friedman 2000 (127) |
Таксол 175 (24 час инф.) в 1 день |
22 |
0 |
68 |
68 |
9 |
|
Miller 1999 (128) |
Таксол 175 1 день (3 час. инф) |
32 |
9,7 |
54,8 |
64,5 |
25,8 |
|
Tabata 2002 (129) |
Таксотер 30 в 1, 8 дни |
46 |
0 |
34,8 |
34,8 |
н. д. |
|
Aggarwal2002 (130) |
Таксол 125 в 1 день |
16 |
0 |
55 |
55 |
16 |
н д - Нет данных
Р. Bunn и К. Kelly (131) приводят сводные данные по клиническим испытаниям 3 компонентных схем химиотерапии при НМРЛ III-IV ст. (Таблица 24).
Таблица 24.
Результаты I-II фаз клинических испытаний комбинации 3-х цитостатиков при распространенном НМРЛ.
|
Схема лечения |
Число клинических испытаний |
Число больных |
ОЭ (%) |
Медиана выживаемости (мес) |
1-летняя выживаемость (%) |
|
|
медиана |
диапазон |
|||||
|
Гемзар |
3 |
152 |
42 |
21-60 |
7,5-9,4 |
32-45 |
|
Гемзар |
2 |
60 |
64 |
59-68 |
— |
— |
|
Гемзар |
1 |
45 |
51 |
— |
13, 5 |
46 |
|
Гемзар |
5 |
251 |
50 |
33-65 |
12,5-14 |
55 |
|
Гемзар |
2 |
53 |
53 |
— |
10,2 |
46 |
Объективный эффект оказался довольно высоким (до 68%), однолетняя выживаемость достигала 55%. Однако, при этом заметно увеличивается и токсичность проводимой химиотерапии.
Для подтверждения преимущества 3 компонентных режимов было проведено исследование по III фазе (132), в котором сравнивалась схема GP с двумя 3 компонентными режимами, которые отличались от основной добавлением Таксола или Навельбина (Таблица 25).
Таблица 25.
Сравнительная оценка 3-х режимов комбинированной химиотерапии при распространенном НМРЛ.
|
Схема лечения и доза (мг/м2) |
Число больных |
Медиана выживаемости (нед.) |
ОЭ (%) |
|
Схема GP: |
120 |
28 |
28 |
|
Схема GPV: |
120 |
51 |
44 |
|
Схема GPT: |
120 |
51 |
48 |
Хотя приведенные данные свидетельствуют о повышении эффективности при использовании многокомпонентных режимов, однако это положение нуждается в дальнейшем подтверждении в рандомизированных исследованиях.
С целью уменьшения токсичности многокомпонентных схем химиотерапии, возможно использование альтернирующих режимов лечения (133, 134, 135) (Таблица 26).
Таблица 26.
Альтернирующие режимы химиотерапии. I линия лечения НМРЛ III-IV ст.
|
Режим лечения (мг/м2) |
Количество больных |
Эффективность (%) |
Токсичность 3-4 ст. (% больных) |
||
|
ПР |
ЧР |
ОЭ |
|||
|
1) Цисплатин 70 |
26 |
8 |
35 |
43 |
Нейтропения-7 |
|
1) Цисплатин 80 в 1 день |
24 |
0 |
42 |
42 |
Нейтропения-36 |
|
Гемзар 1000 1, 8 дни |
44 |
0 |
47 |
47 |
Нейтропения-22 |
Эффективность комбинированных режимов лечения, не содержащих производных платины при НМРЛ III-IV ст.
Вопрос об эффективности цисплатиннесодержащих комбинаций является актуальным, поскольку нередко имеются различные противопоказания для назначения цисплатина на первой линии химиотерапии. Кроме того, у ряда больных приходится отказаться от цисплатина в связи с развившейся нефро- и нейротоксичностью в процессе первой линии химиотерапии. В таблице 27 представлены сводные данные кооперированных исследований, проведенных с 1998 по 2000 гг.
Таблица 27.
Эффективность Гемзара в комбинации с таксанами и Навельбином (сводные данные 1998-2000 гг.)
|
Комбинация |
Число больных |
ОЭ (%) |
Медиана выживаемости (мес) |
Годы |
|
Гемзар Таксол |
254 |
22-46 |
7,5-14 |
1998-2000 |
|
Гемзар Таксотер |
108 |
25-44 |
10,1-13 |
1998-1999 |
|
Гемзар Навельбин |
234 |
27-46 |
9,0-12,1 |
1998-2000 |
Как видно из таблицы 27, активность данных комбинаций примерно одинакова (22-46%) при медиане выживаемости от 7,5 до 14 мес.
В таблицах 28-29 приводятся данные по эффективности и токсичности различных вариантов режимов химиотерапии Гемзаром, Таксолом, Таксотером или Навельбином.
Таблица 28.
Эффективность и переносимость режимов химиотерапии, не содержащих производных платины при НМРЛ III-IV ст.
|
Исследование |
Режим лечения (мг/м2) |
Кол-во Больных |
Эффективн. (%) |
Токсичность 3-4 ст. (% больных) |
|
|
ОЭ |
Стаб. |
||||
|
Westeel 2001 (111) |
Гемзар 800 |
40 |
25 |
н. д. |
Нейтропения-50,5 |
|
Katakami 2001 (112) |
Гемзар 1000 в 1, 8 дни |
42 |
22 |
42, 8 |
Нейтропения-64 |
|
Neubauer 2001 (113) |
Таксотер 36 в 1, 8, 15 дни |
50 |
24 |
12 |
Нейтропения-18 |
|
Russell 2001 (114) |
Таксотер 60 1 день |
34 |
26 |
50 |
Нейтропения-32 |
|
Menendez 2001 (115) |
Таксотер 36 в 1, 8, 15 дни |
10 |
60 |
50 |
Нейтропения-16 |
|
Syrigos 2001 (116) |
Таксотер 80 в 1, 15 дни |
25 |
28 |
40 |
Анемия-16 |
|
Amenedo 2001 (117) |
Таксотер 85 8 день |
39 |
46 |
н. д. |
Нейтропения-60 |
Таблица 29.
Эффективность и токсичность различных вариантов комбинаций гемзара и таксола при НМРЛ III-IV ст.
|
Исследование |
Режим лечения (мг/м2) |
Кол-во больных |
Эффект (%) |
Токсичность 3-4 ст. |
|
|
ОЭ |
Стаб. |
||||
|
Georgoulias 1998 (118) |
Таксол 175 (3-х час. инф.) 8 день |
50 |
26 |
22 |
Нейтропения-12 |
|
Kosmidis 2000 (119) |
Таксол 200 (3-х час. инф.) 1 день |
164 |
28,7 |
н. д. |
Нейтропения-10,5 |
|
Bhatia 2000 (120) |
Таксол 110 (1 час. инф.) 1 день |
40 |
37 |
н. д. |
Нейтропения-43 |
|
Edelman 2000 (121) |
Таксол 150 (3-х час. инф.) 1 день |
63 |
30 |
20 |
Нейтропения-7 |
|
Yong 2001 (122) |
Таксол 80 в 1, 8, 15 дни |
63 |
61 |
21,2 |
Нейтропения-62 |
|
Hirsh 2002 (123) |
Таксол 100 в 1, 8 дни |
40 |
55 |
20 |
Нейтропения-10 |
Эти режимы высоко эффективны, хорошо переносимы и будут сравниваться в дальнейшем по III фазе клинического изучения с платиносодержащими режимами, особенно по качеству жизни.
В настоящее время существует представление о более низкой эффективности платинонесодержащих режимов по сравнению с режимами на основе платины.
Вторая линия химиотерапии у больных НМРЛ III-IV стадии.
Если в недавнем прошлом перед врачами стоял вопрос о целесообразности проведения активной химиотерапии у больных с местнораспространенным и метастатическим (IIIB-IV ст.) НМРЛ или о предпочтении адекватной симптоматической терапии, то с появлением препаратов нового поколения (Таксол, Таксотер, Навельбин, Гемзар, иринотекан) и после оценки результатов многочисленных исследований, посвященных этой проблеме, можно определенно утверждать, что химиотерапия позволяет продлить жизнь, купировать тягостные симптомы болезни и улучшить качество жизни этой тяжелой категории больных.
Вместе с тем, заметные успехи в химиотерапии НМРЛ III-IV ст. ставят перед практическими врачами и исследователями новые вопросы - можно ли помочь больным с первично рефракторными опухолями, или больным, лечившимся с эффектом и с развившейся вторичной резистентностью опухоли к препаратам I линии химиотерапии.
Наличие в арсенале химиотерапевтов целого спектра противоопухолевых препаратов, обладающих уникальным механизмом действия на различные мишени в опухолевой клетке и различными побочными эффектами, а в ряде случаев, не имеющих перекрестной резистентности, позволяет надеяться на возможность получения эффекта при II линии химиотерапии у первично рефракторных больных и при развившейся вторичной резистентности опухоли.
Вторая линия химиотерапии при НМРЛ только начинает изучаться. Одним из первых активных во II линии химиотерапии препаратов был Таксотер, который позволил добиться частичной регрессии опухоли примерно у 8% больных, резистентных к платиносодержащим режимам (136).
Монотерапия Таксотером в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в настоящее время считается стандартным лечением во II линии химиотерапии НМРЛ. Этот режим был значительно лучше по сравнению с адекватной симптоматической терапией и другими цитостатиками в монорежиме (137).
При изучении Таксотера в различных режимах, в том числе и в еженедельном во II линии химиотерапии у больных НМРЛ, резистентных к производным платины, оказалось, что по эффективности они сопоставимы со стандартным 3 недельным режимом химиотерапии Таксотером, при этом отмечено значительное снижение токсичности и улучшение переносимости (136, 137, 138).
Изучение Таксола во II линии химиотерапии у больных НМРЛ так же позволило получить весьма обнадеживающие результаты. Использование низкодозного еженедельного режима (Таксол 80 мг/м2/нед. 1-часовая инфузия х 6 нед., интервал 2 недели) у 32 больных, получавших в I линии доцетаксел + карбоплатин, позволило получить частичный эффект у 17% больных и стабилизацию процесса у 43% больных (139). Авторы отмечают хорошую переносимость изучаемого режима и высокую эффективность у резистентных и рефрактерных больных после I линии химиотерапии доцетаксел + карбоплатин.
Изучение похожего режима (Таксол 80 мг/м2/нед без интервалов до прогрессирования, непереносимой токсичности или получения наилучшего ответа) (140) у больных после одного или более химиотерапевтических режимов также продемонстрировало высокую эффективность. Общий эффект составил 29%, при этом отмечены полные регрессии опухоли (5,2%), кроме того, у 42% больных наблюдалась стабилизация процесса. Медиана выживаемости в этой группе больных составила 40 недель при вполне удовлетворительной переносимости. Токсичность 3-4 степени у 36 оцененных больных не отмечена.
В рандомизированном исследовании, проведенном Blay с соавторами (141), сравнивались оба препарата - Таксол и Таксотер во II линии химиотерапии в еженедельном режиме (Таксотер 36 мг/м2/нед. или Таксол 80 мг/м2/нед. в течение 6 недель с последующим 2-недельным перерывом) у больных НМРЛ, прогрессирующих на платиносодержащих режимах и не получавших таксанов. По предварительной оценке, эффективность обоих препаратов оказалась одинаковой - в пределах 4%. В настоящее время исследование продолжается.
Гемзар (1000-1200 мг/м2 в 1, 8, 15 дни с интервалом в 2 недели) во II линии лечения у больных НМРЛ после Таксола + карбоплатина оказался эффективным у 21% больных (142), что подтверждает отсутствие перекрестной резистентности между этими препаратами.
Применение препаратов нового поколения в режимах комбинированной химиотерапии во II линии лечения больных НМРЛ позволяет повысить эффективность лечения по сравнению с монотерапией. Так, при сравнении комбинации Гемзар + иринотекан с иринотеканом в монорежиме после I линии химиотерапии таксанами в сочетании с производными платины (143) показана большая непосредственная эффективность комбинированного режима по сравнению с монотерапией иринотеканом, однако, достоверного увеличения выживаемости при этом не отмечено (Таблица 30).
Таблица 30.
Вторая линия химиотерапии Гемзар + иринотекан по сравнению с иринотеканом у больных НМРЛ III-IV ст., прогрессирующих после лечения таксанами и производными платины.
|
Режим лечения (мг/м2) |
Кол-во больных |
ОЭ (%) |
Медиана времени до прогрессир. (мес.) |
Медиана выживаем. (мес.) |
|
Гемзар 1000 в 1, 8 дни |
71 |
21 |
8 |
9 |
|
Иринотекан 300 в 1 день |
64 |
5,5 |
5 |
8 |
Примеры различных режимов комбинированной химиотерапии II линии после лечения производными платины представлены в таблице 31.
Таблица 31.
Вторая линия химиотерапии при НМРЛ III-IV стадии (после I линии платиносодержащими режимами)
|
Исследование |
Режим лечения (мг/м2) |
Кол-во больных |
ОЭ (%) |
Стабил.(%) |
Медиана выжив. (мес.) |
|
Niho 2002 (144) |
Таксотер 60 8 день |
28 |
29 |
42,8 |
н. д. |
|
Van Putten 2002 (145) |
Таксотер 75 |
57 |
37 |
35 |
7,8 |
|
Nishio 2002 (146) |
Иринотекан 150 |
21 |
29 |
н. д. |
н. д. |
|
Sande 2002 (147) |
Таксотер 50 |
47 |
11 |
н. д. |
7,4 |
|
Pectasides 2002 (149) |
Навельбин 25 |
40 |
14,6 |
24,3 |
7,8 |
|
Dongiovani 2002 (150) |
Таксол 80 1, 8, 15 дни |
28 |
15 |
39,2 |
7,1 |
Hencing с соавторами опубликовал результаты ретроспективного анализа лечения 230 больных НМРЛ, получавших в I линии химиотерапии Таксол и карбоплатин,. Цель его заключалась в изучении факторов, позволяющих проведение II линии химиотерапии. Оказалось, что II линию химиотерапии получили меньше половины больных (44%). Факторами, снижающими возможность проведения II линии, по мнению авторов, являются неудовлетворительное общее состояние (PS>2), раннее окончание I линии химиотерапии, мужской пол, плоскоклеточный вариант гистологического строения опухоли (148).
С 1993 по 2000 гг. Massarelli с соавторами провели анализ результатов лечения 800 больных III-IV стадией НМРЛ, которые получили как минимум две линии платино- и Таксотерсодержащих режимов (151). Большинству больных в качестве I линии назначали платиносодержащие режимы (62,7%), во II линии - Таксотер (60,5%), III-IV линии были весьма разнообразными, но обычно включали Гемзар (21,5%), платиносодержащие режимы (17,5%). Первая линия химиотерапии оказалась эффективна у 20,9% больных, II линия - у 16,3%, III линия - у 2,3% больных и IV линия не дала объективного эффекта. Контроль за ростом опухоли тоже снижался от 62,8% в I линии до 21,4% в IV линии химиотерапии. Общая выживаемость от постановки диагноза составила во всей группе 16,4 месяца, 1-летняя выживаемость - 81,2%, 2-летняя выживаемость -18,7%. Медиана выживаемости от последней линии лечения (III и IV линии) была 4 мес. и 2,2 мес. соответственно.
Новые направления в лечении НМРЛ IIIB-IV ст.
Одним из возможных направлений улучшения результатов лечения НМРЛ может быть дальнейшая интенсификация режимов химиотерапии на основе известных цитостатиков, изучение режимов, не содержащих производных платины, трехкомпонентных схем лечения, альтернирующих режимов химиотерапии и т. д. Однако результаты ECOG-1594 подтверждают мнение, что на сегодняшний день достигнуто определённое плато химиотерапевтической эффективности. Необходимо развитие новых стратегий для дальнейшего прогресса.
Другим перспективным направлением, разработка которого стала возможна благодаря успехам и достижениям в области молекулярной биологии, является поиск путей воздействия на новые терапевтические мишени (так называемые таргетные агенты).
Одной из таких мишеней является ангиогенез, связанный с ростом опухоли. Существует несколько путей его блокирования. Во-первых, использование ингибиторов матриксных металлопротеиназ (161). Они препятствуют опухолевому ангиогенезу, блокируя активность ферментов, растворенных во внеклеточном матриксе. Поломка матриксных протеинов ведет вначале к усилению опухолевого роста без образования новых кровеносных сосудов. Они станут необходимы для дальнейшего роста, когда опухоль достигнет диаметра от 0,2 до 2 миллиметров (162). Ингибиторы матриксных металлопротеиназ приномастат и маримастат изучаются в исследованиях по II фазе при НМРЛ: приномастат или плацебо в сочетании с комбинированной химиотерапией Таксол+ карбоплатин, и маримастат или плацебо в сочетании с любой стандартной химиотерапией при НМРЛ.
Вторым путем блокирования ангиогенеза является использование антител, направленных против рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста RhyMAB VEGF (163). Результаты изучения этого препарата в комбинации с химиотерапией в рамках II фазы продемонстрировали улучшение выживаемости, однако у четырех больных развилось фатальное легочное кровотечение, в связи с чем, исследование приостановлено.
Еще один путь блокирования ангиогенеза -это использование ингибиторов эндотелиальной тирозинкиназы, а также пептидов, блокирующих сосудистый эндотелиальный фактор (ангиостатин и эндостатин) (164).
Другой точкой приложения может служить опухолевая пролиферация. Существует несколько возможных путей ее блокирования. Один из них - это препятствие взаимодействию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его лигандов (165). Другой метод - это ингибирование тирозинкиназы EGFR (166). Два агента ZD-1839 (Иресса) и OSI-774 (Тарцева) способны блокировать тирозинкиназу EGFR. Оба эти препарата в монотерапии способны вызывать частичные регрессии опухоли у больных НМРЛ, ранее получавших химиотерапию (167, 168) Предполагается, что они обладают цитотоксическим эффектом, точный механизм действия которого не известен. В предклинических исследованиях было показано существенное увеличение противоопухолевой активности при комбинации Ирессы с различными цитостатиками, в особенности с платиновыми производными и таксанами.
В материалах ASCO 2002 г. приведены данные клинического изучения Ирессы в монотерапии при НМРЛ. Иресса назначалась по 250 мг в день внутрь ежедневно. Подавляющее большинство больных в этих исследованиях ранее получали химиотерапию, в основном таксаны с производными платины. Непосредственная общая эффективность была невысока -5,8 и 6,4% частичных регрессий, стабилизация у 23,3% и у 20,2% больных. (169, 170). Переносимость хорошая, токсичность в пределах 1-2 степени проявлялась в виде кожной сыпи, тошноты, боли в костях, слабости, анорексии. Было отмечено, что эффективность лечения не зависела от предшествовавшей химиотерапии, а определялась общим состоянием больных и гистологическим вариантом опухоли (чаще эффект наблюдался у больных с аденокарциномой) (169). В настоящее время подводятся результаты III фазы изучения ирессы в комбинации с химиотерапией Таксол+ карбоплатин, или Гемзар + цисплатин.
Приблизительно в 30% бронхогенных аденокарцином имеются ras мутации, которые приводят к экспрессии ras протеина, усиливающего рост и дифференцировку клеток (171). Для проникновения ras протеина в клетку и начала сигнальной трансдукции необходим фарнезил, процесс катализируется фарнезилтрансферазой. Ингибиторы фарнезилтрансферазы изучались в исследованиях по I фазе. В одном из них наблюдались частичные регрессии при НМРЛ при использовании препарата SCH 66336 (лонафарниб) (172). В одном из исследований из 7 больных с НМРЛ отмечена 1 частичная регрессия и 4 длительных стабилизации (от 16 до 63 недель) (173). Лонафарниб изучался после первого и второго рецидива в комбинации с Таксолом (174, 175). Из 22 больных (11 с рефракторным НМРЛ) 8 достигли объективного улучшения, причем 5 из них были резистентными к предыдущему лечению. У них также было зарегистрировано 3 стабилизации. Четыре частичных эффекта и две стабилизации отмечены у больных, получавших ранее 1 и более режимов химиотерапии. Во II фазе Лонафарниб изучался в комбинации с Таксолом у больных, прогрессирующих на таксаносодержащих режимах (175). Из 21 оцененного больного - 1 частичный эффект и 11 стабилизаций. Дозолимитирующая токсичность Лонафарниба - миелосупрессия, диарея, нарушение функции печени, слабость, периферическая нейропатия.
Другой ингибитор фарнезилтрансферазы - R115777 (Зарнестра), также изучается в комбинации с химиотерапией, в том числе и при НМРЛ. (176, 177, 178). Кроме того, проводятся исследования по изучению R115777 в качестве химиопрофилактики рака легкого в группе высокого риска.
Другой мишенью являются рецепторы HER-2, гиперэкспрессия которого наблюдается у 25% больных НМРЛ (179). Трастузумаб моноклональное антитело, специфическое для HER-2 протеина, изучается в монотерапии и в комбинации с химиотерапией по II фазе при НМРЛ.
Нарушение регуляции апоптоза часто имеет место при НМРЛ, в результате чего повышается резистентность к химио- и лучевой терапии (180).
На апоптоз влияет множество факторов, включая проапоптотическую активность опухолевых генов - супрессоров - р53 (181) и PTEN (182). Противоположное действие оказывает Bcl-2 и семейство протеинкиназ С (183). Кроме того, ингибитор СОХ-2 (184) и ингибиторы липооксигеназы способны усиливать апоптоз (185), предположительно через свои эффекты на липидный метаболизм.
В основе регуляции апоптоза лежат 2 механизма: первый осуществляется через лиганды и рецепторы, находящиеся на клеточной поверхности. Апоптоз индуцируют fas-лиганд и Аро-2 лиганд/TRAIL, это было показано на клеточных линиях рака легкого (186, 187). Однако, fas-лиганд не может использоваться в клинике из-за высокой токсичности. Предклиническое изучение Аро-2 лиганд /TRAIL продолжается. При раке легкого секреция этого лиганда часто бывает низкой. Интересно, что некоторые цитостатики, такие как ингибиторы топоизомеразы II (этопозид), увеличивают его секрецию в опухолевых клетках, повышая способность этопозида и Аро-2 лиганд /TRAIL тормозить клеточный рост (188).
Второй механизм регуляции осуществляется через митохондрии и цитохром С (189, 190). Одна из первых стратегий, направленных на усиление апоптоза при НМРЛ, - это использование вирусного вектора для введения гена р53 в опухоль в случае его мутации или отсутствия. Регрессия опухоли была отмечена у 3 из 9 больных НМРЛ при эндобронхиальном или непосредственном (через пункционную иглу) введении р53 в опухоль (191). При изучении биопсийного материала было подтверждено, что после введения р53 апоптоз усиливается. Однако данный метод локального воздействия не подходит для проведения системной терапии.
Другой путь повышения апоптотической активности - блокирование семейства ферментов протеинкиназы С (192). Существование целого ряда изоформ протеинкиназы С осложняет разработку специфических ингибиторов. Блокирование протеинкиназы С может осуществляться через антисенснуклеотиды (193). Один из них, ISIS 3521, изучался в комбинации с Таксолом и карбоплатином (217). По результатам I/II фазы клинических исследований объективный ответ составил 42%, медиана времени до прогрессирования - 6,6 мес, медиана выживаемости - 19 мес, 1-летняя выживаемость - 75%, что превосходит результаты применения только химиотерапии (195, 196). Начато рандомизированное исследование по II фазе.
Другой ингибитор протеинкиназы С - UCN-01, производное стауроспорина, в настоящее время изучается в сочетании с химиотерапией в рамках I фазы при НМРЛ (192).
Бриостатин, не обладая блокирующим воздействием на протеинкиназу С, способен снижать ее активность посредством нарушения регуляции генов, координирующих эту группу ферментов (192).
При эпителиальных раках увеличивается количество мембранных фосфолипидов, которые метаболизируются в арахидоновую кислоту под действием фосфолипазы А2 (PLA2) (197). Повышение уровня PLA2 в цитоплазме (с PLA2) наблюдается при раке легкого, в клетках с ras-мутациями (198). Увеличение cPLA2 -индуцированных мембранных фосфолипидов приводит к повышению концентрации арахидоновой кислоты. Циклооксигеназа 2 (СОХ-2) -фермент, метаболизирующий последнюю в простагландин (PG) H2, который, в свою очередь, превращается в PGI2, PGF2, PGD2, PGE2, или тромбоксан А2 под действием различных ферментов (198). Повышение СОХ-2 играет важную роль в процессе малигнизации. Высокая концентрация СОХ-2 наблюдается в опухолевых клетках при раке легкого, а также в тканях легкого при предопухолевых процессах (199-202). Больные раком легкого с повышенным содержанием СОХ-2 в клетках имеют худший прогноз (203, 204).
Таким образом, можно считать СОХ2 мишенью для противоопухолевой терапии. В исследованиях было показано, что длительный прием неспецифических ингибиторов СОХ, таких как аспирин или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), снижает риск развития рака легкого (205). Исследования показали, что некоторые НПВП и специфические ингибиторы СОХ могут тормозить рост рака легкого на клеточных линиях и ксенографтных опухолях человека на бестимусных мышах (206, 207). Комбинация этих препаратов с цитостатиками дает аддитивный и синергидный эффект. Блокирование СОХ-2 также ведет к снижению уровня простагландинов и VEGF, усилению антиангиогенных эффектов (208). Ингибиторы СОХ-2, в частности, целекоксиб, изучаются как в качестве профилактики рака легкого, так и для его лечения в комбинации с цитостатиками (Таксолом и карбоплатином).
Один из метаболитов НПВП, экзисулинд, так же изучается как профилактическое и лечебное средство при раке легкого. В клинических исследованиях по I/II фазе экзисулинд применяется в комбинации с доцетакселом у больных с рецидивом рака легкого (209). В метаболизме арахидоновой кислоты также участвуют липооксигеназы (LOX) (197). Некоторые из них обладают антиканцерогенной способностью - 15-LOX-1 и 15-LOX-2.
Ретиноиды играют важную роль в росте и дифференцировке клеток апоптоза, иммунологических реакциях (210). Они способны ингибировать клеточный рост и дифференцировку и являются триггерным механизмом апоптоза, в том числе и на клеточных линиях рака легкого.
Существует 2 вида рецепторов к ретиноидам - рецепторы ретиноидной кислоты (RAR) и ретиноидные Х-рецепторы.
Бексаротин (LGD 1069), связываясь с х-ретиноидными рецепторами, тормозит рост различных злокачественных опухолей, преимущественно плоскоклеточных и метаплазию бронхиального эпителия in vitro (211). Khuri и соавт. (212) провели I/II фазу изучения бексаротина в комбинации с Навельбином и цисплатином у нелеченных больных НМРЛ. Объективный эффект отмечен у 28% больных, медиана выживаемости достигла 14 мес., 2-летняя выживаемость - 28%. Эти результаты выше полученных при применении только химиотеоапии Навельбином и цисплатином (195). Проводятся дополнительные рандомизированные исследования.
Вакцинотерапия изучается в настоящее время как один из методов лечения злокачественных опухолей. В качестве антигенов предложено использовать модифицированные опухолевые клетки. В I фазе у больных с ранними и запущенными стадиями НМРЛ (213) регрессии наблюдались при небольшой распространенности опухолевого процесса, удлинение безрецидивной выживаемости отмечено у нескольких больных, перенесших резекции.
Биотерапия опухолей находится еще на начальных этапах своего развития. Для выбора более рационального, менее токсичного вида лечения необходимо исследовать биохимический профиль опухоли каждого больного, таким образом, возможно, в будущем подход к лечению станет индивидуальным. GILT (Genotipic International Lung Trial), организуемое Rosell et al., будет одним из первых исследований, в которых выбор тактики лечения основан на данных индивидуального генотипа больного (218-219). (Таб. 32).
Таблица 32.
Схема GILT - исследования, выбор лечения в соответствии с генным анализом.
|
Нарушение генотипа |
Схема лечения |
|
b-тубулиновые изменения |
гемцитабин + цисплатин |
Заключение.
Современное состояние проблемы лечения местнораспространенного и диссеминированного НМРЛ может быть формулирована в следующих положениях:
1. За последнее десятилетие появился ряд современных химиопрепаратов (Таксол, Таксотер, Навельбин, Гемзар , иринотекан), применение которых, наряду с производными платины при неоперабельном НМРЛ позволило отнести эту форму рака к опухолям, чувствительным к химиотерапии.
2. В настоящее время стандартной химиотеоапией I линии при НМРЛ III-IV стадии являются следующие комбинации:
-Таксол + карбоплатин,
- Таксол + цисплатин
- Таксотер + цисплатин
- Навельбин + цисплатин
- Гемзар + цисплатин
Применение этих режимов позволяет получить общий эффект у 40-60% больных при однолетней выживаемости 31-50% больных.
3. В ряде исследований было показано, что использование современных режимов химиотерапии позволяет увеличить выживаемость у больных и улучшить качество жизни.
4. На основании проведенных многочисленных исследований не показано достоверного преимущества какой-либо одной из приведенных схем химиотерапии по эффективности и отдаленным результатам. Предпочтение того или иного режима лечения определяется спектром токсичности, переносимостью и общим состоянием больного. Для больных, которые не могут переносить цисплатин, как показали исследования Danson и Georgoulias использование неплатиновых "дуплетов", содержащих Гемзар с каким-либо из таксанов или Навельбином, вполне эквивалентны.
5. До настоящего времени не потеряла своего значения комбинация Вепезид + цисплатин, которая продолжает широко использоваться при невозможности применения препаратов нового поколения.
6. Существует представление, которое нуждается в дальнейшем подтверждении, о превосходстве платиносодержащих режимов химиотерапии по эффективности над режимами, не содержащими производных платины.
7. При развившейся лекарственной устойчивости на I линии химиотерапии или при первичной резистентности опухоли возможна попытка проведения II линии химиотерапии с использованием препаратов нового поколения (Таксол, Таксотер, иринотекан).
8. Попытки увеличения эффективности комбинированной химиотерапии при использовании комбинации трех и более химиопрепаратов приводят к заметному увеличению токсичности лечения. Эти режимы не имеют заметного преимущества перед двухкомпонентными режимами и нуждаются в дальнейшем изучении.
Благодаря развитию фундаментальных наук, идентифицировано несколько новых терапевтических мишеней для потенциального воздействия на них с целью добиться контроля химиорезистентных форм опухоли, усилить эффективность химио- и лучевой терапии. Новые мишени включают в себя тумор-ассоциированный ангиогенез (маримастат, приномастат-ингибиторы матриксных металлопротеиназ, моноклональные антитела, ингибиторы тирозинкиназы и др.), биохимические пути, стимулирующие опухолевую пролиферацию, (Иресса, моноклональные антитела к Нег-2, ингибиторы фарнезилтрансферазы) и запрограммированную клеточную смерть - апоптоз (Ad-p53, ингибиторы протеинкиназы С, UCN-01). Еще одно новое перспективное направление в лечении НМРЛ - генная терапия.
Становится ясно, что начинается эра "таргетной" терапии не только при НМРЛ, но и при многих типах опухоли. Исследования при НМРЛ идут одними из первых. Они уже "в пути" с такими "таргетными" агентами, как модуляторы сигнальной трансдукции, антиангиогенные агенты, вакцины и генная терапия в комбинации с химиотерапией с надеждой на получение лучших результатов по сравнению с одной химиотерапией.
Возможно, результаты этих исследований в ближайшие годы смогут кардинально изменить наши представления о лечении неоперабельных форм НМРЛ.
Список литературы к данной статье предоставляется по запросу.
Пожалуйста, представьтесь.
Новое в терапии рака легкого - Содержание
