Лечение гепатита С Интроном А

Статьи

ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА С ИФН альфа-2b

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИФН альфа-2b ПРИ ГЕПАТИТЕ С

Механизмы повреждения печеночной ткани при инфицировании HCV и роль интерферонов альфа в защите печеночной клетки

Точные механизмы повреждающего действия при HCV-инфекции неизвестны. Предположение, что вирус обладает прямым цитопатическим действием, в отличие от HBV, подтверждается незначительной воспалительной инфильтрацией, наблюдающейся в ткани печени,137 и зависимостью степени воспаления от концентрации вируса.113 В то же время анализ специфических популяций Т-клеток дает основание предполагать иммунологическую опосредованность повреждения, зависящую от особенностей развития инфекции (медленная репликация, мутация вируса).96 Иммунный ответ может быть также снижен за счет недостаточной продукции эндогенного интерферона.140

Интерфероны представляют собой противовирусные и иммуномодулирующие белки, являющиеся частью защиты от вирусов, бактерий и других чужеродных агентов. Они взаимодействуют с клетками, связывая специфические рецепторы на их поверхности. Выделяют три субкласса интерферонов, обозначаемых как альфа, бета и гамма.141, 142 В настоящее время интерферон альфа используется в лечении хронических гепатитов С и В. В инфицированных вирусом клетках интерфероны индуцируют продукцию противовирусных белков, подавляя синтез вирусной ДНК или РНК. Иммуномодулирующий эффект интерферона проявляется увеличением активности естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, а также повышением экспрессии антигенов HLA класса 1.142 Противовирусное и иммуномодулирующее действие интерфероцов альфа играет важную роль в элиминации HCV. В настоящее время одним из широко используемых интерферонов альфа для лечения вирусных гепатитов является ИФН альфа-2b (рекомбинантный интерферон альфа-2b). ИФН альфа-2b разрешен для лечения больных с ХГС (ни А, ни В) в 42 странах, в том числе во всех странах Западной Европы и США.

Цели противовирусной терапии:

  • остановить прогрессирование гепатита;
  • предотвратить развитие цирроза печени и ГЦК.
Задачи противовирусной терапии:
  • исчезновение HCV РНК из сыворотки крови и ткани печени;
  • нормализация уровня аминотрансфераз;
  • уменьшение/разрешение воспалительных изменений в печени;
  • уменьшение фиброза;
  • снижение/исчезновение инфекциозности;
  • исчезновение клинической симптоматики.
Результатом проведенного лечения с помощью ИФН альфа-2b А является предотвращение прогрессирования печеночного процесса, развития цирроза печени и ГЦК.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ИФН альфа-2b

Все больные хроническим гепатитом С и выявленной репликацией HCV (наличие HCV РНК в сыворотке крови, выявленной методом ПЦР) нуждаются в лечении ИФН альфа-2b. В настоящее время известны прогностические факторы, наиболее часто сочетающиеся с хорошим ответом на интерферонотерапию:

  • низкий титр HCV РНК до начала лечения;166, 174
  • уровень аминотрансфераз ( не более 2-3 норм);
  • малая длительность инфекции;175
  • невыраженный фиброз;174
  • отсутствие холестаза;175
  • нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;
  • 2 и 4 генотип HCV.7, 174
Однако следует помнить, что, независимо от совокупности данных факторов, попытка лечения ИФН альфа-2b должна быть проведена у каждого больного с репликацией вируса гепатита С.

Схемы лечения ХГС ИФН альфа-2b

ИФН альфа-2b назначается в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю на протяжении 12 недель. При нормализации уровня трансаминаз и исчезновении или снижении концентрации HCV РНК в сыворотке крови - введение ИФН альфа-2b А продолжается в той же дозе в течение последующих 9-15 месяцев. Если через 3 месяца от начала терапии уровень АЛТ остается повышенным и продолжает определяться HCV РНК - рассматривается вопрос о повышении дозы (например, 5 млн. ME 3 раза в неделю). Лечение продолжается до 6 месяцев, и при отсутствии результатов терапия прекращается. Если же наблюдается улучшение - терапия ИФН альфа-2b продолжается в той же дозе в течение еще 6-12 месяцев (схема применения ИФН альфа-2b А показана на рис. 5).

Повторное лечение по первоначальной схеме рекомендуется больным, у которых имеет место рецидив заболевания (повышение АЛТ, сопровождающееся появлением HCV РНК и сыворотке крови) после окончания терапии. Большинство больных хорошо отвечает на повторный курс.

ИФН альфа-2b вводится подкожно или внутримышечно. Инъекция может быть выполнена больным самостоятельно. Это позволяет пациентам с ХГС (в особенности тем, у кого заболевание протекает бессимптомно или малосимптомно) лечиться амбулаторно и сохранять трудоспособность.140

Рис. 5 Схема применения ИФН альфа-2b А при ХГС

Результаты испытаний интерферона альфа при ХГС показали, что 6-месячная терапия в дозе 3 млн. ME приводит к положительным результатам (нормализация уровня аминотрансфераз сыворотки крови, прекращение репликации HCV РНК, уменьшение числа лобулярных некрозов и воспалительной инфильтрации) примерно у 23- 48% больных.146-153

Результаты применения ИФН альфа-2b А при ХГС отражены на рисунке 6.

Рис. 6 Результаты применения ИФН альфа-2b А при ХГС

На рисунке показана характерная кривая АЛТ у пациента, положительно ответившего на лечение. В отличие от типичного ответа на ИФН альфа-2b при хроническом гепатите В, при ХГС нет волнообразных подъемов уровня АЛТ. Устойчивое снижение АЛТ до нормальных величин происходит через 4 недели от начала лечения. Около половины больных, лечившихся по этой схеме и имевших положительный результат, сохраняли его после прекращения терапии. Имевшим рецидив назначался повторный курс в прежних дозах, что приводило к быстрой ремиссии у большинства. При сопоставлении результатов лечения в 3-х группах больных (1 группа - получающие 3 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю, 2 группа - получающие 1 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю, 3 группа - без лечения) наилучшие результаты наблюдались в 1 группе (рис. 7).

Рис. 7 Средний процент больных с полным ответом на лечение интерфероном альфа

Результаты длительных курсов лечения ИФН альфа-2b

В настоящее время большинство авторов считают, что более эффективны длительные курсы ИФН альфа-2b А , составляющие 12-18 месяцев. Результаты лечения ХГС ИФН альфа-2b в течение 12 месяцев и более представлены в табл. 9.

3-1 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев:
Среди больных ХГС без цирроза печени, лечившихся ИФН альфа-2b на протяжении 12 месяцев (6 месяцев - 3 млн. ME 3 раза в неделю, 3 месяца - 2 млн. ME 3 раза в неделю и затем 3 месяца по 1 млн. ME 3 раза в неделю), нормализация уровня АЛТ наблюдалась с большей частотой по сравнению с группой больных, получавших препарат только 6 месяцев в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю (22 из 37 - 59,5% против 17 из 36 - 47,2% соответственно).143 Через 6 месяцев после прекращения лечения ИФН альфа-2b положительные результаты сохранялись у 15 из 22 ответивших больных (68%), прошедших 12-месячный курс, тогда как после 6-месячного курса - только 5 из 17 (29%).

Табл. 9 Результаты длительных курсов лечения ИФН альфа-2b

АвторыДозы и длительность курсаКоличество больных Количество ответивших к концу леченияаКоличество больных с сохраняющимся ответом через 6 месяцев после окончания терапии
Jouet et al1433-1 ME 3 раза в неделю, 12 мес37b23/22 (59,5%)15/22 (68%)
Piazza et al1543 ME 3 раза в неделю, 12 мес2414/24 (58%)9/14 (64%)
Pounard et al1443 ME 3 раза в неделю, 72 недели10356/103 (54%)НД
Reichard et al1453 ME 3 раза в неделю, 60 недель4024/40 (60%)15/24 (62,5%)
НД - нет данных
а - критерий ответа-нормализация уровня АЛТ
b - отсутствие цирроза печени (исследование включало 19 больных с циррозом печени, у 3 (16%) из которых был ответ. Ответ сохранялся в течение 6 месяцев у 1 больного).

3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев:
Исследования, проведенные в Италии,154 показали, что 12-месячный курс ИФН альфа-2b в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю дает лучшие результаты и более стойкую ремиссию, чем курс, проведенный по схеме: 3 млн. ME 3 раза в неделю - 2 месяца и 1,5 млн. ME 3 раза в неделю - 10 месяцев. У 14 из 24 (58%) пациентов, получавших ИФН альфа-2b на протяжении 12 месяцев, имела место нормализация уровня АЛТ против 16 из 33 (48%), получавших полную дозу только 2 месяца. Устойчивый ответ на лечение ИФН альфа-2b (через 6 месяцев после окончания лечения) наблюдался у 37,5% больных из 1 группы и у 21% из 2 группы.

3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 18 месяцев:
Немецкие исследователи сообщают,144 что 18-месячный курс лечения ИФН альфа-2b в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю дает лучший результат, чем лечение по той же схеме в течение 12 месяцев. В более ранних публикациях указывалось на более выраженное уменьшение некрозов гепатоцитов и фиброза у больных, лечившихся в течение 18 месяцев.146

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВЫСОКИХ ДОЗ ИФН альфа-2b

Опыт использования высоких доз ИФН альфа-2b (вплоть до 10 млн. ME 3 раза в неделю) невелик.154, 155 Однако в настоящее время высокие дозы ИФН альфа-2b А все чаще используются у больных, инфицированных 1b генотипом HCV, не ответивших на терапию интерфероном альфа в обычных дозах и обострившихся после первого курса противовирусной терапии.179, 180 Наиболее распространенным является следующий режим введения ИФН альфа-2b А: 6 млн. ME ежедневно в течение месяца, затем 6 млн. ME 3 раза в неделю в течение 5 месяцев и по 3 млн. МЕЗ раза в неделю 6 месяцев (всего курс терапии составляет 12 месяцев). Исчезновение НСV РНК из сыворотки крови при таком режиме наблюдается уже в течение первого месяца.181

ОЦЕНКА ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ ИФН альфа-2b

Примерно у 40-45% взрослых больных хроническим гепатитом С наблюдается устойчивый ответ на лечение ИФН альфа-2b в обычных дозах: 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. Полный ответ на лечение характеризуется следующими признаками:

  • исчезновение HCV РНК из сыворотки крови;
  • нормализация аминотрансфераз сыворотки крови;
  • исчезновение симптомов заболевания;
  • улучшение гистологической картины печени.
Ряд исследователей, основываясь на определении HCV РНК в cыворотке крови, пришли к заключению, что виремия сохраняется неопределенно долго даже при нормальном уровне АЛТ,157-160 поэтому длительность терапии - одно из основных условий эффективности терапии. Показано, что лечение ИФН альфа-2b снижает уровень HCV РНК не только в сыворотке крови, но и в ткани печени.39

Антитела к HCV и ответ на лечение ИФН альфа-2b

Исследования показали, что титр антител к с-100 антигену HCV уменьшается у больных, положительно ответивших на лечение ИФН альфа-2b.152, 162

Влияние генотипа на чувствительность к интерферону

Имеется предположение, что различие в генотипах HCV влияет на чувствительность больных к терапии интерфероном альфа. Несомненно, что определенные генотипы HCV более чувствительны к интерферону альфа, чем другие (см. также "Влияние генотипа на тяжесть заболевания"). Тип 1b, по-видимому, более устойчив к действию интерферона альфа,5, 165 особенно в сравнении с типом 4. Зависимость результатов лечения от генотипа HCV была показана во многих исследованиях.164, 166, 167

ИФН альфа-2b и рибавирин - новое в терапии ХГС

В настоящее время предпринимаются попытки улучшения результатов стандартной терапии ИФН альфа-2b путем не только увеличения дозы ИФН альфа-2b А и длительности терапии, но и путем сочетания ИФН альфа-2b А с аналогом гуанозина - рибавирином. Показано, что комбинация ИФН альфа-2b А с рибавирином вдвое улучшает результат лечения больных ХГС, в том числе у неответчиков на монотерапию ИФН альфа-2b и больных с обострением после успешного курса этой терапии.182, 183

ИФН альфа-2b у больных с другими патологиями

Терапия ИФН альфа-2b больных с гемофилией и ХГС дает результаты, сходные с таковыми у больных без гемофилии.168, 169 Это важно в связи с большим количеством больных гемофилией, инфицированных HCV через контаминированные факторы свертывания в период до идентификации вируса и введения предохраняющих процедур.

Известно, что эссенциальная смешанная криоглобулинемия часто связана с ХГС.128 Большинство больных, попавших в эту категорию, хорошо реагируют (как клинически, так и биохимически) на лечение интерфероном альфа.125, 127, 128 В исследовании, проведенном в Италии,127 у 26 больных, получавших ИФН альфа-2b (2 млн. ME в день в течение 1 месяца и затем через день - 5 месяцев на фоне стероидной терапии), наблюдалось уменьшение геморрагического васкулита и уровня АЛТ, исчезновение репликации HCV.127 Предполагается, что интерферон aльфа может быть препаратом выбора у таких больных.129

При лечении ИФН альфа-2b (5-3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 26 недель) 9 больных с бета-талассемией и ХГС у 7 больных произошла нормализация уровня АЛТ и исчезновение репликации HCV. 5 больных имели стойкий положительный ответ, включая уменьшение портального, перипортального и лобулярного воспаления.170

ИФН альфа-2b при ОГС

Применение ИФН альфа-2b при лечении ОГС привело к выводу, что данная терапия уменьшает вероятность хронизации инфекции.171, 172 Целью проводимых в настоящее время работ является определение оптимальных доз и продолжительности лечения. В зависимости от переносимости препарата предлагаются различные режимы лечения ОГС:

  • режим малых доз - 3 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю в течение 3 месяцев;
  • режим средних доз - 5 млн. ME ИФН альфа-2b А ежедневно в течение 2 месяцев, затем 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 4-10 месяцев;
  • режим высоких доз - 10 млн. ME ИФН альфа-2b А до нормализации аминотрансфераз, далее 3 млн. ME ИФН альфа-2b А в течение 6 месяцев.
По существующим данным, эффективность лечения выше в группах средних и высоких доз.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

ИФН альфа-2b, как правило, хорошо переносится, и какие-либо побочные эффекты, которые могут иметь место, обычно легко купируются посредством простых профилактических мер.

Ранние побочные реакции

Ранние побочные реакции на лечение ИФН альфа-2b в виде гриппоподобного синдрома с лихорадкой, головными болями и ознобами обычно наблюдаются в течение 4- 6 часов после первых инъекций и могут быть уменьшены профилактическим приемом парацетамола. Преимущество парацетамола в том, что, будучи недорогим, он хорошо известен больному. Введение интерферона альфа непосредственно перед сном также способствует улучшению переносимости и может свести к минимуму проявления гриппоподобного синдрома. Данные проявления, как правило, полностью исчезают в течение первого месяца терапии.

Поздние побочные реакции

Поздние побочные реакции, такие как слабость, утомляемость и депрессия являются преимущественно дозозависимыми и могут регулироваться тщательным подбором дозы. Степень выраженности симптомов бывает различна, однако тяжелые проявления наблюдаются редко. Вероятность развития некоторых побочных эффектов выше у больных, имеющих аналогичные проявления до начала лечения. Например, серьезные психические отклонения имеют место, главным образом, у пациентов с предшествующими заболеваниями центральной нервной системы или психологическими проблемами. Подобно этому, у больных со склонностью к инфекциям (таким как хронический бронхит, рецидивирующая инфекция мочевых путей) увеличивается риск бактериальной инфекции. Снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов редко становится проблемой, если их уровень не был снижен до начала лечения. У большинства больных с тяжелыми побочными реакциями улучшение наступает сразу же после временной отмены или уменьшения дозы препарата.

Противопоказания

Интерферонотерапия противопоказана больным с аутоиммунным гепатитом, тяжелыми заболеваниями сердца, сахарным диабетом и пациентам с выраженным нарушением синтетической функции печени.

ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИФН альфа-2b ПРИ ХГС

Анализ применения ИФН альфа-2b в лечении ХГС в Великобритании показал оправданность затрат. Прямые медицинские затраты оценивались за время госпитализации и амбулаторного лечения. Они включали в себя стоимость лекарств, обследований, затраты при проведении трансплантации печени у определенного процента больных с декомпенсированным циррозом печени; были учтены также затраты на уход. Затем сделана 5% скидка. У лечившихся больных смертность была ниже, реже наблюдалось прогрессирование хронического гепатита в цирроз печени, а также развитие декомпенсированной стадии заболевания. Таким образом, авторы этого исследования показали, что терапия ХГС интерфероном альфа экономически обоснована, значительно улучшает состояние больного и потенциально сокращает число инфицированных.176

1 ноября 2000 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика