Эффективность применения пиоглитазона (Пиоглар) у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ожирением

Статьи

Опубликовано в журнале:
РМЖ, Статья № 1936, 2007 год.

Демидова Т.Ю., Титова О.И.

Ключевые слова статьи: 2, типа, больных, применения, пиоглитазона

Сахарный диабет (СД) 2 типа во всем мире достиг эпидемических уровней. В настоящее время около 200 млн. человек страдают СД [7]. Согласно предположениям ученых, к 2025 году эта цифра составит не менее 300 млн. [8]. Кроме того, еще примерно 300 млн. человек имеют нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ). Эти данные ставят СД в ряд социально значимых заболеваний. Поэтому ученые всего мира усиленно работают над разработкой новых универсальных методов лечения этого заболевания.

В соответствии с последней классификацией СД диабет 2 типа относится к состояниям хронической гипергликемии, обусловленной нарушением резистентности к инсулину и относительной инсулиновой недостаточностью [18].

Инсулинорезистентность – типичный, практически постоянный признак у больных СД 2 типа. При помощи перорального теста на толерантность к глюкозе (ТТГ), который проводился в различных этнических группах и географических регионах, нарушение действия инсулина выявляется практически в 85–90% случаев заболевания [5]. Столь большой процент больных с инсулинрезистентным сахарным диабетом 2 типа действительно подтверждает, что инсулинорезистенность является специфическим признаком диабета. Чувствительность к инсулину количественно детерминирована семейной кластеризацией генов. На основании представленных наблюдений утверждается, что резистентность к инсулину является первичным нарушением, приводящим к гипергликемии.

Тем не менее даже при выраженной резистентности тканей к инсулину нарушение регуляции углеводного обмена может отсутствовать, пока не возникнут дефекты в компенсаторных механизмах повышения секреции инсулина. При наличии инсулинорезистентности b–клетки поддерживают состояние нормогликемии путем компенсаторного повышения секреции инсулина. Со временем ресурсы b–клеток истощаются, причем этот процесс может ускоряться на фоне прогрессирующего нарушения метаболизма в тканях. В исследованиях были убедительно продемонстрированы неблагоприятные эффекты прогрессирующего повышения концентрации глюкозы в плазме. Данный феномен, известный как «глюкозотоксичность», вызывает нечувствительность b–клеток к глюкозе, возможно, при участии реакций окислительного стресса. В состоянии гипергликемии значительный вклад в нарушение секреции инсулина вносит избыточная концентрация свободных жирных кислот (СЖК) – «липотоксичность», что обусловлено как функциональными нарушениями, так и усилением апоптоза [12].

Важно заметить, что инсулинорезистентность обусловливает ряд других метаболических нарушений, объединенных в понятие «метаболического синдрома». Многие из этих нарушений традиционно признаются факторами риска ССЗ. Инсулинорезистентность является первичной причиной проявлений синдрома: гипертензии, дислипидемии и центрального ожирения. [3,13].

Таким образом, в свете изложенного выше, наиболее адекватным методом терапии будет применение лекарственных средств, влияющих на инсулинорезистентность.

Новой группой препаратов, повышающих чувствительность к инсулину (уменьшающих инсулинорезистеность), являются инсулиновые сенситайзеры (тиазолидиндионы, глитазоны). Зарегистрированные в России представители этого класса: пиоглитазон, росиглитазон.

Применение тиазолидиндионов направлено непосредственно на инсулинорезистентность и улучшение функции b–клеток. Их механизм действия включает в себя активацию специфических ядерных гамма–рецепторов (PPAR–g): активируемые пролифератором пероксисом гамма–рецепторы. PPAR–g обнаруживаются в жировой, мышечной тканях и в печени, клетках эндотелия [6,17]. Тиазолидиндионы связываются с PPAR–g, при этом, активируя их, участвуют в регуляции экспрессии генов, ответственных за продукцию ряда белков, повышающих чувствительность к инсулину [17].

Одним из механизмов резистентности к инсулину является снижение уровня транслокации GLUT 4 в скелетной мускулатуре и жировой ткани [4,14]. Активация PPAR–g тиазолидиндионами повышает экспрессию GLUT 4, приводя к усилению инсулин–индуцированного захвата глюкозы [19]. Также тиазолидиндионы увеличивают инсулин–зависимое подавление продукции глюкозы печенью [9,10], что снижает концентрацию глюкозы, циркулирующей в крови. Экспрессия PPAR–g наиболее высока в жировой ткани, что регулирует дифференцировку предшественников жировых клеток. Активация PPAR–g в жировой ткани повышает количество мелких инсулин–чувствительных жировых клеток, снижая при этом концентрацию глюкозы в крови. Инсулинорезистентность в жировой ткани проявляется не только снижением транспорта глюкозы, но и усилением липолиза. Это, в свою очередь, приводит к накоплению СЖК. Активация PPAR–g снижает липолиз, в связи с этим уменьшается концентрация СЖК [1]. Это и является основным метаболическим эффектом, поскольку СЖК путем активации протеинкиназы С ингибируют инсулиновый сигнал в мышцы и нарушают функцию GLUT 4, что и приводит к снижению захвата глюкозы клеткам [16]. Хроническое повышение СЖК также стимулирует глюконеогенез в печени [1].

Таким образом, помимо снижения уровня гликемии, данная группа препаратов благоприятно влияет и на липидный профиль.

Цель исследования: оценить эффективность 12–недельного применения Пиоглара (пиоглитазона) в монотерапии у больных СД 2 типа. Изучить влияние Пиоглара (пиоглитазона) на углеводный, липидный обмен, а также инсулинорезистентность.

Материалы и методы

Исследование являлось открытым с последовательным титрованием дозы. В исследование включились 20 пациентов с СД 2 типа в возрасте от 35 до 75 лет, с длительностью заболевания от 3 мес. до 15 лет, уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) >6% и Общая характеристика группы

В исследование было включено 20 пациентов (4 мужчин и 16 женщин) в возрасте 55,5±7,21 лет с сахарным диабетом 2 типа. Длительность сахарного диабета 2 типа от 6 мес. до 10 лет (в среднем 3,65±2,6 года).

Все пациенты, включенные в исследование имели избыточную массу тела, ИМТ составил 32,07±4,22 кг/м2. Распределение подкожно–жировой клетчатки в основном имело абдоминальный характер. Соотношение ОТ/ОБ: у женщин – 0,89±0,2, у мужчин – 0,96±0,26. Исходно показатели гликемии натощак и постпрандиально были 8,91±2,79 и 10,26±3,7 ммоль/л соответственно. Уровень HbA1c составил 7,81±1,5%. Эти данные свидетельствуют о недостаточной компенсации углеводного обмена у пациентов. Показатели липидного обмена характеризовались значимым превышением норм ОХ, ЛПНП, ТГ (табл. 1).

Таблица 1. Общая характеристика группы

Параметры	М±σ
Число больных:	20
Мужчин	4
Женщин	16
Возраст (годы)	55,5±7,71
Длительность течения СД (годы)	3,65±2,6
масса тела	87,25±14,7
Уровень глюкозы натощак (ммоль/л)	8,91±2,79
Уровень глюкозы ч/з 2 часа после еды	10,26±3,7
Уровень гликозилированного гемоглобина (%)	7,81±1,5

До включения в исследование все пациенты прошли курс обучения в школе для больных СД 2 типа, в ходе которого получили необходимые знания о рациональном питании и режиме физических нагрузок. За две недели до начала исследования пациентам отменялась ранее получаемая терапия. Пиоглар (пиоглитазон) назначался в монотерапии всем первоначально 15 мг в сутки вне зависимости от времени приема пищи. Далее доза была увеличена до 30 мг в сутки и в течение 12 недель исследования не менялась. Контрольные визиты осуществлялись на 4, 8 и 12–й неделе терапии.

На контрольных визитах (1 раз в месяц) проводился комплексный клинический осмотр больных с определением АД, ЧСС, веса, объема талии и бедер, уровня гликемии натощак, фиксировались возможные гипогликемии, а также любые побочные медицинские события и изменения в сопутствующей медикаментозной терапии.

Индивидуальную переносимость препарата оценивали по результатам опроса больного о развитии побочных явлений, их характере и времени возникновения в процессе лечения. Переносимость препарата расценивали как хорошую при отсутствии побочных эффектов, как удовлетворительную – при возникновении преходящих побочных эффектов, не требовавших отмены препарата, как неудовлетворительную – при появлении побочных эффектов, потребовавших отмены препарата.

Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом. Уровень HbA1c определяли методом жидкостной катионообменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе «Diastat» фирмы «Bio –Rad» (США). Липиды крови (общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), ЛПВП) определялись прямым методом. Уровень ЛПНП и ЛПОНП определяли по формуле Фридвальда: ЛПОНП = ТГ/2,2; ЛПНП = ОХ–ЛПВП–ЛПОНП.

Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли натощак и постпрандиально в сыворотке венозной крови радиоиммунологическим методом с набором реактивов «рио–ИНС–ПГ–125 I» (Беларусь). Для оценки степени резистентности к инсулину использовали малую модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment – НОМА) с определением показателя HOMA–IR, разработанную D. Matthews и соавт.

Для оценки безопасности применения препарата определялись следующие лабораторные показатели:

общий анализ крови;

общий анализ мочи;

биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, общий билирубин, АСТ, АЛТ). Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась в соответствии с правилами вариационной статистики. Для сравнения данных использовали парный критерий Стьюдента. Критический уровень значимости (р) при проверке полученных статистических данных принимали меньше 0,05. РезультатыВлияние на углеводный обменВ ходе 12–недельного применения препарата Пиоглар (пиоглитазон) в монотерапии отмечалась значимое и достоверное улучшение показателей углеводного обмена. Так, уровень HbA1c достоверно снизился на 1,16% с 7,81±1,5 до 6,65 ±1,2%. Данный результат соответствует 15% снижению от первоначального уровня. Исходно 20% пациентов имели неудовлетворительный контроль гликемии (HbA1c >9%), у 50% этот показатель соответствовал удовлетворительному контролю (HbA1c >7% <9%) и лишь 20% пациентов имели хорошую компенсацию диабета. По окончании исследования все пациенты достигли хороших и удовлетворительных показателей, а у 30% всех пациентов отмечена почти идеальная компенсация диабета на фоне приема Пиоглара (пиоглитазона). У этой группы HbA1c составил <6%, что свидетельствует о высокой эффективности проведенного лечения (рис. 1). Показатели гликемии натощак (ГН) и постпрандиально (ГПП) также достоверно уменьшились. ГН снизилась на 1,53 ммоль/л (с 8,91±2,79 до 7,37±2,02 ммоль/л), ГПП на 1,73 ммоль/л (10,26±3,7 до 8,54±2,8 ммоль/л). Результаты представлены в таблице 2.
Рис. 1. Соотношение степени компенсации углеводородного обмена до и после леченияТаблица 2. Показатели углеводного обмена на фоне терапии Пиогларом

Показатель	Результаты		Разность величин	p
	до лечения	после лечения
HbA1C, %	7,81±1,5	6,65±1,2	-1,16±0,85	<0,001
ГН, ммоль/л	8,91±2,79	7,37±2,02	-1,73±2,02	<0,001
ГПП, ммоль/л	10,26±3,7	8,54±2,8	-1,73±2,05	=0,001

Полученные нами данные совпадают с результатами других исследований. Например, в многоцентровом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании с участием более чем 3500 пациентов с СД 2 типа применение пиоглитазона в монотерапии значимо снижало HbA1c. На фоне 26–недельного применения пиоглитазона в дозах от 15 до 45 мг однократно в сутки уменьшение уровня HbA1c составило 15–25% от исходного [15]. Исходя из концентрации иммунореактивного инсулина и глюкозы рассчитывался индекс инсулинорезистентности HOMA–IR по формуле: инсулин натощак (мкЕд/мл) x глюкоза натощак (ммоль/л): 22,5. Норма индекса HOMA–IR <2,77. Повышение показателя индекса НОМА выявлено у всех больных, включенных в исследование. Средний уровень индекса НОМА превышал нормальные показатели и соответствовал 6,56±4,08. При этом превышение этого показателя более чем в 2 раза отмечалось у 25% пациентов и более чем в 4 раза еще у 25%. Полученные результаты свидетельствуют о наличии выраженной инсулинорезистентности у лиц исследуемой группы. После проведенного лечения достигнуто достоверное снижение иммунореактивного инсулина натощак с 15,49±10,62 до 8,6±3,9 мкЕд/мл. (табл. 3). Снижение составило 6,83±10,4 мкЕд/мл. Также значимо и достоверно снизился индекс HOMA–IR с 6,56±4,08 до 3,15±2,2 (рис. 2). Важно отметить, что у 50% пациентов произошла нормализация этого показателя (<2,77). Эти результаты четко отражают положительное влияние Пиоглара (пиоглитазона) на инсулинорезистентность. Одно из недавних исследований с участием пациентов с СД 2 типа подтверждает, что инсулинорезистентность является независимым предиктором ССЗ. На самом деле повышение всего лишь на 1 ед. индекса HOMA–IR сопровождалось повышением риска развития ССЗ на 5,4% [2]. Таким образом, эффективное уменьшение инсулинорезистентности у больных СД 2 типа играет важную роль в предотвращении развития и прогрессирования ССЗ. В свете этих данных особенно перспективным становится применение представителей класса тиазолидиндионов в лечении СД 2 типа.
Рис. 2. Динамика изменения показателя HOMA-IR на фоне 12 недель терапии ПиогларомТаблица 3. Динамика изменений показателей иммунореактивного инсулина и индекса HOMA-IR на фоне терапии Пиогларом

Показатель	Результаты		Разность величин	p
	до лечения	после лечения
ИРИ натощак, мкЕд/мл	15,49±10,62	8,6±3,9	-8,6±3,9	=0,008
ИРИ постпрандиально, мкЕд/мл	27,78±19,75	20,52±11,69	-7,26±23,84	=0,189
HOMA-IR	6,56±4,08	3,15±2,2	-3,4±3,8	<0,001

Влияние на липидный обменНаряду с улучшением показателей углеводного обмена произошло достоверное улучшение показателей липидного обмена. Мы получили достоверное снижение общего холестерина (ОХ) на 12%, ЛПОНП на 26%, ТГ на 33% от исходных данных. Отмечалась тенденция к повышению ЛПВП, однако не было получено достоверных данных. Произошло снижение ЛПНП, также не достигнувшее степени достоверности (рис. 3).
Рис. 3. Динамика изменения липидного спектра на фоне 12 недель терапии ПиогларомАналогичные изменения в липидном профиле получены в одном из пилотных исследований по изучению влияния терапии пиоглитазоном у хорошо компенсированных диабетиков. При применении пиоглитазона в монотерапии в дозе 30 мг в сутки отмечалось снижение ТГ на 26%, ЛПНП на 24%, а также ОХ, однако менее значимое. Увеличение ЛПВП составило 14%[11]. Влияние на массу тела и висцеральное ожирениеВ нашем исследовании отмечалась тенденция к снижению массы тела. Вес пациентов в целом по группе снизился на 1,65±3,59 кг с 87,25±14,74 до 85,6±14,98 кг. Однако динамика данного показателя не достигла уровня достоверности р=0,054. Соответственно таким же образом изменился ИМТ. ИМТ уменьшился на 0,6 с 32,07±4,22 до 31,47±4,48 (р=0,043). Важно отметить, что произошло перераспределение отложений жира в сторону уменьшения висцерального ожирения. Об этом свидетельствует уменьшение отношения у женщин с 0,89±0,2 до 0,84±0,04, у мужчин с 0,96±0,26 до 0,92±0,03. Полученные данные совпадают с результатами других исследований. В некоторых из них отмечалось увеличение массы тела пациентов, но при этом происходило перераспределение жировых отложений и уменьшалось количество висцерального жира. Переносимость и безопасностьЗа период проведения исследования пациенты отмечали хорошую переносимость препарата (90%). Побочные эффекты наблюдались у 2 пациентов (10%):

1 пациент – кожная сыпь без зуда и каких–либо других субъективных симптомов, не потребовавшая отмены препарата;

1 пациент отмечал ощущение отечности лица, ног, при этом на контрольных визитах данные симптомы выявлены не были. Однако за время приема препарата пациент прибавил в весе 3 кг. В клиническом анализе крови и мочи не произошло значимых изменений. Колебания биохимических показателей были в пределах нормативных значений (табл. 4). Таблица 4. Динамика б/х показателей крови на фоне 12-недельного лечения Пиогларом

Б/х показатель	Креатинин крови	Мочевина крови	Общий билирубин	ACT	АЛТ
до лечения	77,93±17,45	8,38±1,11	9,84±2,95	24,15±9,09	27,35±10,31
после лечения	80,2±22,2	6,42±1,8	11,61±4,94	21,58±8,21	24,03±7,65

Необходимо отметить, что не было зафиксировано ни одного случая гипогликемических реакций за все время проведения исследования. Все эти данные свидетельствуют о хорошей переносимости и высокой безопасности применения Пиоглара у пациентов с СД 2 типа. Выводы

1. Пиоглар обладает хорошим гипогликемизирующим эффектом в монотерапии у больных СД 2 типа и ожирением. На фоне 12–ти недель применения пиоглитазона у 70% пациентов была достигнута хорошая компенсация диабета, 30% пациентов добились идеального контроля гликемии.
2. Пиоглар достоверно уменьшает инсулинорезистентность, улучшая чувствительность к инсулину периферических тканей и печени (отмечалось снижение показателя HOMA–IR на 48%).
3. Применение Пиоглара оказывает положительное влияние на липидный спектр пациентов с СД 2 типа. Достоверно снизились ЛПОНП на 26%, ОХ на 12%, ТГ на 33%.
4. Пиоглар не вызывал увеличения массы тела, напротив, отмечалось позитивное действие пиоглитазона на висцеральное ожирение.
5. Пиоглар, применяемый в монотерапии, является хорошо переносимым и безопасным гипогликемизирующим препаратом.

Литература

1. Arner P. Free fatty acids – dothey play a central role in type 2 diabetes? Diabetes, Obesety & Metabolism 2001; 3 (suppl 1): S11–S19.
2. Bonora E, Formentini G, Calcaterra F, et al. Homostasis model assessment of insulin resistance predicts cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2000; 49 (suppl 1): A21.
3. Garvey WT & Hermayer KL. Clinical implications of the insulin resistance syndrome. Clinical Cornerstone 1998; 1:13–28.
4. Garvey WT, Huecksteadt TP, Matthaei S, et al. Role of glucose transporters in cellular insulin resistance of type 2 non–insulin–dependent diabetes mellitus. Journal of Clinical Investigation 1988: 81;1528–1536.
5. HaffnerSM, HowardG, MayerE et al. Insulin sensivityand acute insulin response in African–Americans, non–Hispanic whites, and Hispanics with NIDDM: the Insulin Resistence A therosclerosis Study. Diabetes. 1997; 46:63–69.
6. Hsueh WA, Jackson S & Law RE/Controle of vascular cell proliferation and migration by PPAR–gamma: a new approach to the macrovascular complications of diabetes. Diabetes Care.2001; 24:392–397.
7. International Diabetes Federation. Diabetes and Cardiovascular disease: Time to Act. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2001.
8. King h, Aubert RE &Herman WH. Global burden of diabetes, 1995–2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 1414–1431.
9. Miyazaki Y, Matsuda M, Mahankali A, et al. Mechanism of glucose–lowering effect by rosiglitazone in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2001; 50 (suppl 2) : A 126.
10. Oakes ND, Kennedy CJ, Jenkins AB, et al. a new antidiabetic agent BRL 49653, reduces lipid availability and improves insulin action and glucoregulation in the rat. Diabetes. 1994; 43: 1203–1210.
11. Parhofer KG, Otto C, Geiss HC, Laubach E, Goke B. Effect of pioglitazone on lipids in well controlled patients with diabetes mellitus type 2. Results of a pilot study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005 Jan; 113 (1): 49–52.
12. Poitout V, Robertson RP. Minireview. Secondary beta–cell failure in type 2 diabetes – a convergence of glucotoxity and lipotoxity. Endocrinology. 2002; 143:339–342.
13. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X): an expanded definition. Annual Review of Medicine 1993; 44:121–131.
14. Ryder JW, Chibalin AV & Zierath JR. Intracellular mechanism underlying increases in glucose uptake in response to insulin or exercise in skeletal muscle. Acta Physiologica Scandinavica 2001; 171:249–257
15. Schneider R, Lessem J, Lekich R, et al. Pioglitazone is effective in treatment of patients with type 2 diabetes. Diabetes. 1999; 48 suppl.1:109.
16. Shulman GL. Cellular mechanisms of insulin resistance. Journal of Clinical Investigation 2000; 106:171–176.
17. Spiegelman BM. PPAR–gamma : adipogenic regulator and thiazolididione receptor. Diabetes. 1998; 47:507–514.
18. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2002; 25 (suppl 1): S5–S20.
19. Young PW, Cawthorne MA, Cottam GP, et al. Repeat treatment of obese mice with BRL 49653, a new potent insulin sensitizer, enhances insulin action in white adipocytes. Association with increased insulin binding and cell–surface GLUT4 as measured by fotoaffinity labeling. Diabetes. 1995; 44:1087–1092.

Комментарии