Применение фитоэстрогенов для улучшения качества жизни и сохранения здоровья женщин в периодах менопаузального перехода и постменопаузы

Ирина Всеволодовна Кузнецова, д.м.н., профессор, руководитель направления гинекологической эндокринологии НОЧУ ДПО Высшая медицинская школа. E-mail: ms.smith.ivk@gmail.com.

Цель исследования: провести систематический анализ литературных данных о применении фитоэстрогенов для улучшения качества жизни и сохранения здоровья женщин в периодах менопаузального перехода и постменопаузы.

Материал и методы: с целью проведения анализа был осуществлен поиск зарубежных и отечественных публикаций в международной системе цитирования Pubmed, опубликованных за последние 15 лет.

Результаты: рассмотрены клинические аспекты патологического течения пери- и постменопаузы. Определены возможные механизмы действия фитоэстрогенов на менопаузальные симптомы. Приведены данные об эффективности фитоэстрогенов и других биологически активных веществ в облегчении симптомов климактерического синдрома. Проанализированы результаты клинических исследований, демонстрирующих возможность использования фитоэстрогенов в профилактике хронических заболеваний, связанных со старением. Указаны дополнительные возможности комплексных средств в облегчении климактерических симптомов. Показано место фитоэстрогенов в комплексной стратегии поддержания хорошего качества жизни и здоровья в популяции стареющих женщин. Приведенные данные позволяют обосновать использование комплексов с фитоэстрогенами для коррекции умеренно выраженных вазомоторных симптомов и психосоматических нарушений.

Ключевые слова: менопаузальный переход, постменопауза, приливы жара, качество жизни, фитоэстрогены, биологически активные добавки к пище.

Как цитировать: Кузнецова ИВ. Применение фитоэстрогенов для улучшения качества жизни и сохранения здоровья женщин в периодах менопаузального перехода и постменопаузы. Акушерство и гинекология. 2020;(10):182–188. https://doi.org/10.18565/aig.2020.10.182-188.

Старение репродуктивной системы – процесс, связанный с прогрессирующим, необратимым угнетением биологических функций, обеспечивающих фертильность, в женском организме начинается примерно с 37 лет. Инволюционные процессы в репродуктивной системе, в отличие от старения других функциональных систем организма, манифестируют себя клинически, становясь очевидными в период менопаузального перехода, когда появляется вариабельность менструального цикла. По мере истощения фолликулярного аппарата яичников и снижения в них гормонального биосинтеза у значительной части (~50–70%) женщин возникают приливы жара и ночная потливость, которые снижают качество жизни и вынуждают обращаться за медицинской помощью [1–4].

Типичные вазомоторные симптомы (приливы жара или озноба, потливость и др.) сопровождают разнообразные психосоматические симптомы: раздражительность, вялость, утомляемость, депрессия, головные боли, нарушение памяти, прибавка в весе, бессонница, мышечные и суставные боли, сердцебиение, истерические припадки, дизурия, снижение либидо и пр. Климактерический синдром может протекать свыше 15 лет после наступления менопаузы, отягощаясь другими менопаузальными расстройствами по мере старения женщины. Ухудшение состояния кожи и ее придатков (сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос), генитоуринарный менопаузальный синдром, повышение риска кардиоваскулярной патологии, остеопороза и болезни Альцгеймера [2–4] отражают как нарастающее снижение качества жизни, так и угрозу сокращения ее продолжительности.

Стратегия ведения женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузе предусматривает эффективную коррекцию ранних климактерических расстройств (эмоционально-психических и вазомоторных), развивающихся в течение менопаузального перехода и первых лет менопаузы, и одновременно предотвращение метаболических нарушений, ведущих к поздним осложнениям климактерического периода. «Золотым стандартом» терапии симптомов, ассоциированных с дефицитом эстрогенов, признана менопаузальная гормональная терапия (МГТ), применение которой уменьшает выраженность вазомоторных и психосоматических расстройств, снижает риск развития остеопороза и других болезней, связанных со старением [3]. Противопоказания и ограничения к применению МГТ, однако, тоже существуют [4–6], а многие женщины отказываются от приема препаратов МГТ из опасения осложнений или по другим, самым разным причинам. Поскольку решение об использовании МГТ принимает пациентка [3], в случае отказа от гормонального лечения врач обязан подобрать ей другой метод терапии. Эти обстоятельства обусловливают необходимость поиска альтернативных способов облегчения менопаузальных симптомов [7, 8].

Наиболее часто выбор женщины склоняется в пользу приема средств растительного происхождения и биологически активных добавок (БАД), оказывающих положительный, хотя и значительно уступающий МГТ терапевтический эффект, при отсутствии свойственных гормональной терапии рисков. Главным представителем этих средств являются фитоэстрогены – нестероидные вещества класса полифенольных соединений, по структуре близкие к эндогенным эстрогенам. Начало их использования с целью улучшения качества жизни зрелых женщин было основано на результатах эпидемиологических исследований, демонстрировавших разницу в распространенности приливов жара, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и остеопоротических переломов в популяциях с высоким (20–150 мг/сутки) и низким (менее 5 мг/сутки) потреблением фитоэстрогенов [9]. В дальнейшем было показано, что количество и выраженность приливов у представительниц юго-восточных популяций, активно использующих соевые продукты, обратно зависит от циркулирующей в крови концентрации изофлавонов [10]. Данные, полученные в этих исследованиях, положили начало многочисленным работам по изучению соединений, способных уменьшить выраженность симптомов и рисков, связанных с менопаузой, благодаря специфическому взаимодействию с эстрогеновыми рецепторами.

Фитоэстрогены относятся к двум группам химических соединений: изофлавоны по структуре соответствуют гетероциклическим фенолам, лигнаны – дифенолам. Изофлавоны в большом количестве содержат соевые бобы, горох, другие бобовые культуры, гранаты, финики, семена подсолнечника, капуста, клевер. Строение и свойства изофлавонов, особенно генистеина и дайдзеина, близки к таковым у основных эстрогенов – эстрадиола и эстрона. Фитоэстрогены способны вызывать проэстрогенный ответ или антиэстрогенный эффект, в зависимости от рецепторной характеристики ткани и уровня её насыщенности эндогенными эстрогенами [11]. Генистеин практически не взаимодействует с рецептором эстрогенов типа α (РЭα), но его связывание с РЭβ (36% от активности эстрадиола) соответствует свойствам эстрона [12] с тем важным отличием, что изофлавоны не способны превращаться в эстрадиол или 16α-гидроксиэстрон. Низкий пролиферативный потенциал фитоэстрогенов обеспечивает их безопасность в отношении гормонозависимых тканей: отсутствие сродства к РЭα не позволяет изофлавонам осуществить ростовые функции. Вероятен даже протективный эффект фитоэстрогенов, снижающий эстроген-зависимую, в том числе злокачественную, клеточную пролиферацию эндометрия и тканей молочной железы [13].

Слабое, по сравнению с эндогенными гормонами, действие изофлавонов не мешает им конкурировать с эстрадиолом за рецепторы и, таким образом, снижать его эффекты при избыточной эстрогенной насыщенности. Это подтверждают эксперименты: экстракты соевых бобов влияют на внутриутробное развитие самок крыс, уменьшая массу матки и яичников [14]. Эндогенный эстрогенный дефицит позволяет изофлавонам реализовывать свою гормональную активность, не препятствуя связыванию с рецепторами незначительных количеств эстрадиола. Таким образом, фитоэстрогены действуют как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, обеспечивая в зависимости от эстрогенной насыщенности слабое антиэстрогенное или эстрогенное воздействие [12].

Действие фитоэстрогенов на приливы жара пока не нашло окончательного объяснения, но очевидно, что оно реализуется через РЭβ, широко представленные в лимбико-ретикулярном комплексе и гипоталамусе [15]. Стабилизация артериального давления, сердечного ритма, легкий седативный эффект и улучшение качества сна помогают облегчить психосоматические симптомы климактерического синдрома [12].

Многочисленные клинические исследования эффективности изофлавон-содержащих продуктов в устранении патологических симптомов менопаузы, систематические обзоры и мета-анализы позволяют сегодня дать взвешенную оценку пользы применения фитоэстрогенов [16, 17]. Употребление в пищу продуктов, содержащих фитоэстрогены, приносит облегчение приливов жара, но статистическая разница по сравнению с плацебо достигается редко. Фитоэстрогены в виде БАД достоверно снижают выраженность и число симптомов климактерического синдрома, в том числе, приливы жара, нарушения сна, головные боли, ночную потливость, хотя данные разных авторов неоднородны и часто противоречивы [18].

Несколько возможных причин объясняют неоднозначность результатов исследований клинической эффективности фитоэстрогенов. Исходы терапии прямо зависят от частоты приливов у наблюдаемой когорты [16]: достоверная редукция показателя на фоне приема изофлавонов наблюдалась в выборках пациентов, имевших умеренно выраженный климактерический синдром (7–10 приливов жара в сутки). По-видимому, отсутствие существенных жалоб мешает достоверной оценке их уменьшения, так же, как и тяжелый климактерический синдром не дает возможности почувствовать очевидного облегчения, несмотря на редукцию числа приливов.

Важно и то обстоятельство, что содержание изофлавонов в биодобавках, оцененных в различных исследованиях, существенно отличалось [16], что могло стать основой противоречивых результатов. Применение изофлавонов имеет положительный эффект при употреблении не менее 50 мг активных веществ в сутки. Такие дозы связаны с достоверным снижением выраженности и количества проявлений климактерического синдрома [16].

Наконец, существуют отличия в действии самих активных субстанций, по поводу чего неоднократно проводились исследования, сравнивающие различные варианты фитоэстрогенов, а также фитоэстрогены с плацебо или с традиционными лекарственными средствами для МГТ. Совокупный результат этих сравнений показывает, что изофлавоны сои характеризуются наилучшим лечебным профилем среди всех фитоэстрогенов. В мета-анализе были продемонстрирована достоверно большая эффективность экстрактов сои и синтетических изофлавонов по сравнению с плацебо [16]: прием соевых изофлавонов (медиана 54 мг) в течение 6 недель – 12 месяцев существенно уменьшал частоту приливов жара на 20,6% (95% доверительный интервал, ДИ -28,38 – -12,86; p<0,00001) и тяжести приливов – 26,2% (95% ДИ -42,23 – -10,15; p<0,00001). Минимально эффективной была признана суточная доза гинестина 18,8 мг.

Изофлавоны оказывают множественное положительное действие на организм. Применение фитоэстрогенов сопровождается улучшением обмена коллагена и, в результате этого, позитивными изменениями состояния кожи [19] и костей [20]. Описаны профилактические свойства изофлавонов в отношении рака толстого кишечника, яичников, молочной железы [21–23].

Клинические рекомендации ряда стран, в том числе, США, Канады и Великобритании, позиционируют пищевые продукты и субстанции с высоким содержанием соевого белка как средство уменьшения риска ССЗ [24]. Диета, богатая фитоэстрогенами, была связана со снижением вероятности развития ишемической болезни сердца [25]. Несколько точек приложения действия фитоэстрогенов описывается в контексте их положительных эффектов на сердечно-сосудистую систему: эндотелий, гладкомышечные клетки сосудов, внеклеточный матрикс сосудов, углеводный обмен, липидный обмен, факторы внутрисосудистого воспаления [26].

Генистеин, являясь ингибитором тирозинкиназы, обладает нормализующим действием на секрецию инсулина клетками поджелудочной железы, что позволяет предположить пользу его применения с целью профилактики метаболического синдрома [27]. В РКИ, включившем 120 женщин с менопаузальным метаболическим синдромом, исследовались эффекты долговременного (12 месяцев), приема генистеина в отношении параметров углеводного и жирового обмена [28]. Результатом применения генистеина стала существенная редукция уровней глюкозы и инсулина натощак, а также индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, который снизился от исходного значения 4,5 до 2,7 (р<0,01), при том что показатели в группе, принимавшей плацебо, не изменились. В исследовании также было отмечено повышение уровней холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) от 46,4 до 56,8 мг/дл и адипонектина (p<0,01), при снижении общего холестерина от 108,8 до 78,7 мг/дл, триглицеридов, висфатина и гомоцистеина (от 14,3 до 11,7 мкмоль/л) при сохранении исходных величин в группе плацебо [28].

В другом РКИ, проведенном среди женщин в постменопаузе, результаты приема изофлавонов сои были сходны с добавками красного клевера и существенно (p<0,001) превосходили результаты приема плацебо по таким параметрам как: снижение уровней триглицеридов, холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), повышение уровней ЛПВП [29]. Важно учитывать, что редукция содержания холестерина наблюдается при использовании 30–40 мг изофлавонов. Поскольку точную дозу фитоэстрогенов при употреблении соевых бобов в пищу рассчитать сложно, предпочтение отдается приему БАД с известным содержанием компонентов.

Безопасность фитоэстрогенов также доказана. Клинические испытания продемонстрировали отсутствие влияния на эндометрий изофлавонов сои в течение первых трех лет использования. В проспективном наблюдательном исследовании [30] было показано, что длительное применение изофлавонов сои не приводит к повышению риска рака эндометрия.

Долгое время обсуждался вопрос о возможном негативном влиянии фитоэстрогенов на печень, но это опасение не нашло подтверждения в экспериментальных исследованиях. У животных с печеночным холестазом и фиброзом генистеин не снижал содержание коллагена, улучшал структуру тканей, оказывал положительное влияние на функцию гепатоцитов и уменьшал уровни биохимических маркеров повреждения печени [31–33]. Исходя из полученных результатов, можно предполагать, что применение изофлавонов сои не только не опасно, но и потенциально полезно, и может использоваться как защитная или профилактическая опция с целью улучшения показателей метаболизма и предотвращения фибротических процессов в печени.

Имеющиеся на сегодня сведения позволяют заключить, что фитотерапия, основанная на применении растительных экстрактов или синтетических препаратов, содержащих изофлавоны (генистеин, дайдзеин), является одним из привлекательных методов негормональной терапии климактерических расстройств. Согласно достигнутому в 2015 году консенсусу [34], изофлавоны сои могут считаться первой линией выбора средства купирования менопаузальных симптомов, а Международное общество по изучению менопаузы (International Menopause Society, IMS) декларировало первый уровень доказательности эффективности данного средства альтернативной терапии [34].

Изофлавоны сои часто комбинируются с другими доказано полезными субстанциями. Сходные с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) механизмы воздействия на симптомы климакса свойственны β-аланину – непротеиногенной аминокислоте, агонисту глициновых рецепторов центральной нервной системы (ЦНС). Прием β-аланина сопровождается торможением выброса гистамина и брадикинина из тучных клеток, что предотвращает расширение сосудов, определяющее возникновение приливов жара. Имеют значение еще два механизма действия β-аланина: непосредственное влияние на центр терморегуляции и участие в синтезе пантотеновой кислоты. Низкий статус пантотеновой кислоты нарушает синтез ацилкоэнзима А, необходимого компонента цикла трикарбоновых кислот (цикл Кребса), осуществляющего продукцию основного субстрата энергетического метаболизма – аденозинтрифосфата. Поддержка синтеза пантотеновой кислоты, таким образом, стабилизирует энергетический метаболизм, способствует увеличению резервов адаптации организма женщины и редукции вазомоторных и психосоматических симптомов. Данные двойных-слепых РПКИ свидетельствуют, что применение β-аланина приводит к снижению тяжести и частоты приливов у 70% женщин, по сравнению с 33% в группе плацебо [35].

Поддержка серотонинергических структур, дисфункция которых является одной из причин приливов жара и основой нарушений настроения у женщин в пери- и постменопаузе, возможна с помощью аминокислоты 5-гидрокситриптофана, известной как промежуточный продукт синтеза серотонина в организме человека [36]. Активируя синтез эндорфинов и являясь мягким антидепрессантом, 5-гидрокситриптофан повышает устойчивость к стрессам и улучшает восприятие окружающей действительности. Серотонинергические эффекты 5-гидрокситриптофана стали основой для применения аминокислоты не только в психиатрической практике, но и в гинекологии с целью облегчения приливов жара [37].

Для реализации действия 5-гидрокситриптофана на антиноцицептивную систему и другие структуры ЦНС необходимы витамины группы В. Помимо своего посреднического действия, эти биологически активные вещества играют важную роль в стабилизации нейрональных процессов и обеспечении нормального метаболизма. Уже упомянутая пантотеновая кислота необходима для энергетического обеспечения ЦНС. Недостаток фолатов, витаминов В12 и В6, особенно при наличии генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла, может привести к накоплению гомоцистеина [38]. Главными факторами здесь выступают: недостаток метилентетрагидрофолатредуктазы в результате низкого фолатного статуса или генетически детерминированного снижения активности фермента; недостаточное метилирование из-за дефицита цианокобаламина; недостаточное транссульфирование из-за снижения активности цистатионин-β-синтазы, чаще возникающего по причине дефицита пиридоксина [39].

Содержание в крови гомоцистеина более 8–10 мкмоль/л признается независимым фактором риска ССЗ, цереброваскулярных заболеваний и дегенеративных процессов в ЦНС. Эффекты гипергомоцистеинемии реализуются прямо, путем токсического влияния на клетки, и опосредованно, через дисфункцию эндотелия [40]. В условиях избытка гомоцистеина в эндотелии нарушается синтез одного из важнейших вазоактивных веществ, оксида азота (NO), обладающего свойствами вазодилатации, торможения пролиферации гладкомышечных клеток, снижения агрегации тромбоцитов. Продукция NO происходит при участии NO-синтазы (eNOS), экспрессия которой при гипергомоцистеинемии подменяется экспрессией индуцируемой изоформы NOS (iNOS), связанной с генерацией супероксида кислорода вместо NO и ограничением доступности последнего для эндотелия [41]. Cупероксид кислорода оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий, что снижает способность тромбомодулина связывать тромбин и активировать с помощью данного комплекса антикоагулянты протеин С и протеин S. В клетках эндотелия повышается продукция тканевого тромбопластина, в сосудистой стенке снижается синтез простациклина и усиливается рост артериальных клеток. Редукция синтеза простациклина вызывает нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза, которые выражаются в адгезии и агрегации тромбоцитов [42]. В результате развивается микротромбообразование и нарушения микроциркуляции.

В патогенезе атеросклероза гипергомоцистеинемия рассматривается в контексте окислительного стресса, который может поддерживать недостаточное поступление в организм экзогенных антиоксидантов – аскорбиновой кислоты и токоферола [43]. Гомоцистеин ведет к окислению ЛПНП с формированием мелких плотных частиц, склонных к агрегации, которые поглощаются макрофагами с образованием пенистых клеток, попадающих с током крови в различные органы и ткани. Это приводит к расстройствам микроциркуляции и еще большему повреждению эндотелия сосудистой стенки, способствуют отложению в ней холестерина и липидов, пропитыванию белками, нарушению проницаемости, тромбогенезу [44].

Риск ССЗ у пациентов с повышенным уровнем гомоцистеина увеличивается в 3 раза и включает формирование как стеноокклюзирующих поражений магистральных артерий, тромбоза глубоких вен, микроангиопатии, так и последующих кардиоваскулярных событий, особенно у пациентов с заболеваниями коронарных артерий, почек, больных сахарным диабетом [40]. Прямое токсическое действие гомоцистеина на костную и соединительную ткань, связанное с дисрегуляцией образования коллагена, объясняет общность факторов риска ССЗ и остеопороза [45].

Ранее всего избыток гомоцистеина формируется в нервной системе, не обладающей альтернативным, независимым от витамина В12, путем метилирования с донорством бетаина. Гомоцистеин и его метаболит гомоцистеиновая кислота взаимодействуют с рецептором глутамата, селективно связывающим N-метил-D-аспартат (NMDA), и приводят к его гиперактивации, нейровоспалению и гибели нейронов [46]. Избыток гомоцистеина вызывает также нарушение катехоламинергической регуляции, в частности, вследствие ингибирования активности катехол-О-метилтрансферазы и накопления норадреналина. Этот феномен объясняет прямую корреляцию между гипергомоцистеинемией и патологическими менопаузальными симптомами у женщин [47].

Недостаточное обеспечение синтеза нейротрансмиттеров вместе с прямыми токсическими эффектами гомоцистеина приводят к повышению риска развития нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцеймера, риск которой двукратно повышается при уровне гомоцистеина более 14 мкмоль/л [48]. С гипергомоцистеинемией ассоциированны также заболевания нервной системы несосудистого происхождения: эпилепсия, психотические расстройства, деменция несосудистого генеза, зрительные нарушения.

Фитоэстрогены, преимущественно генистеин, могут быть полезными с позиций коррекции эндотелиальной дисфункции, вызванной гипергомоцистеинемией, но окончательных выводов в этой связи пока не сделано [49]. Поэтому до настоящего времени главной стратегией контроля токсических эффектов гомоцистеина остается дотация витаминов группы В. Добавление природных антиоксидантов витаминов С и Е помогает стабилизировать усвоение и обмен В-витаминов, а также играет самостоятельную роль в предохранении от окислительного стресса.

Среди комплексных средств с фитоэстрогенами представляет интерес БАД Менсе®, в состав которого входят изофлавоны сои, 5-гидрокситриптофан, бета-аланин и витамины С, Е, В (пантотеновая кислота, пиридоксин, фолиевая кислота, цианокобаламин). Действие компонентов Менсе® обосновывает эффективность комплексного средства в облегчении или предупреждении основных проявлений климактерического синдрома, в том числе, приливов жара [35, Jenks BH, 2012], расстройств сна и нарушений настроения [37]. БАД Менсе® принимается 1–2 раза в день курсом до 3 месяцев; по рекомендации врача длительность курса можно увеличить. Использование БАД Менсе® в практической гинекологии для улучшения качества жизни женщин в периодах менопаузального перехода и постменопаузы можно рассматривать как одно из средств долговременной стратегии поддержания здоровья женщин в процессе репродуктивного старения.

Конфликт интересов: автор сообщает об отсутствии конфликта интересов.

Кузнецова Ирина Всеволодовна, д.м.н., профессор, руководитель направления гинекологической эндокринологии НОЧУ ДПО Высшая медицинская школа. Научный директор МЦ Московская академическая клиника экстракорпорального оплодотворения.

Список литературы

1. Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 1159–1168.
2. Сметник В.П. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста: Клинические рекомендации. Климактерий 2014; 4: 32.
3. Baber RJ, Panay N, Fenton A, and the IMS Writing Group. Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric 2016: 19: 109–150.
4. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2017. 24(7): 728–753.
5. Perkins MS, Louw-du Toit R, Africander D.J. Hormone Therapy and Breast Cancer: Emerging Steroid Receptor Mechanisms. Mol Endocrinol. 2018; 61(4): R133-R160.
6. Hill DA, Hill SR. Counseling patients about hormone therapy and alternatives for menopausal symptoms. Am Fam Physician. 2010; 82: 801–807.
7. NAMS Position Statement. Nonhormonal management of menopause-associated vasomotor symptoms: 2015 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2015; 22(11): 1155–1173.
8. Tsai SA, Stefanick ML, Stafford RS. Trends in menopausal hormone therapy use of US office-based physicians, 2000-2009. Menopause 2011; 18: 385-392.
9. Terauchi M, Odai T, Hirose A, Kato K, Miyasaka N. Chilliness in Japanese middle-aged women is associated with anxiety and low n-3 fatty acid intake. Climacteric. 2020; 23(2): 178–183.
10. Saracino MA, Raggi MA. Analysis of soy isoflavone plasma levels using HPLC with coulometric detection in postmenopausal women. J Pharm Biomed Anal. 2010; 53(3): 682–687.
11. Siow RC, Mann GE. Dietary isoflavones and vascular protection: activation of cellular antioxidant defenses by SERMs or hormesis? Mol Aspects Med. 2010; 31(6): 468–477.
12. Messina M. Soy foods, isoflavones, and the health of postmenopausal women. Am J Clin Nutr. 2014; 100 Suppl 1: 423S–430S.
13. Basu P, Maier C. Phytoestrogens and breast cancer: In vitro anticancer activities of isoflavones, lignans, coumestans, stilbenes and their analogs and derivatives. Biomed Pharmacother. 2018; 107: 1648–1666.
14. Chinigarzadeh A, Karim K, Muniandy S, Salleh N. Isoflavone genistein inhibits estrogen-induced chloride and bicarbonate secretory mechanisms in the uterus in rats. J Biochem Mol Toxicol. 2017; 31(4): 10.1002/jbt.21878. doi:10.1002/jbt.21878.
15. Hairi HA, Shuid AN, Ibrahim N', Jamal JA, Mohamed N, Mohamed IN. The Effects and Action Mechanisms of Phytoestrogens on Vasomotor Symptoms During Menopausal Transition: Thermoregulatory Mechanism. Curr Drug Targets. 2019; 20(2): 192–200.
16. Taku K, Melby MK, Kronenberg F, Kurzer MS, Messina M. Extracted or synthesized soybean isoflavones reduce menopausal hot flash frequency and severity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Menopause 2012, 19(7): 776-790.
17. Bolanos R, Del Castillo A, Francia J. Soy isoflavones versus placebo in the treatment o climacteric vasomotor symptoms: systematic review and meta-analysis. Menopause 2010; 17: 660-666.
18. Johnson A, Roberts L, Elkins G. Complementary and Alternative Medicine for Menopause. J Evid Based Integr Med. 2019; 24: 2515690X19829380. doi:10.1177/2515690X19829380.
19. Ледина АВ, Прилепская ВН. Фитоэстрогены и изофлавоноиды сои в лечении климактерического синдрома. Фарматека 2012; 12: 14-18.
20. Wei P, Liu M, Chen Y, Chen DC. Systematic review of soy isoflavone supplements on osteoporosis in women. Asian Pac J Trop Med. 2012; 5: 243–248.
21. Loibl S, Lintermans A, Dieudonné AS, Neven P. Management of menopausal symptoms in breast cancer patients. Maturitas 2011; 68: 148–154.
22. Patisaul HB, Jefferson W. The pros and cons of phytoestrogens. Front Neuroendocrinol. 2010; 31: 400–419.
23. Grosso G, Bella F, Godos J, Sciacca S, DelRio D, Ray S, Galvano F, Giovannucci EL. Possible role of diet in cancer: Systematic review and multiple meta-analyses of dietary patterns, lifestyle factors, and cancer risk. Nutr Rev. 2017; 75: 405–419.
24. Benkhedda K, Boudrault C, Sinclair SE, Marles RJ, Xiao CW, Underhill L. Food Risk Analysis Communication. Issued by health Canada’s food directorate. Health Canada’s proposal to accept a health claim about soy products and cholesterol lowering. Int Food Risk Anal J. 2014; 4: 1–12.
25. Zhang X, Gao YT, Yang G, et al. Urinary isoflavonoids and risk of coronary heart disease. Int J Epidemiol. 2012; 41: 1367–1375.
26. Vahide B. Gencel, Mina M et al. Vascular Effects of Phytoestrogens and Alternative Menopausal Hormone Therapy in Cardiovascular Disease. Mini Rev Med Chem. 2012; 12(2): 149–174.
27. Irace C, Marini H, Bitto A, et al. Genistein and endothelial function in postmenopausal women with metabolic syndrome. Eur J Clin Investig. 2013; 43: 1025–1031.
28. Squadrito F, Marini H, Bitto A, et al. Genistein in the metabolic syndrome: results of a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(8): 3366–3374.
29. Terzic M, Micic J, Dotlic J, Maricic S, Mihailovic T, Knezevic N. Impact of Phytoestrogens on Serum Lipids in Postmenopausal Women. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2012; 72(6): 527–531.
30. Budhathoki S, Iwasaki M, Sawada N, Yamaji T, Shimazu T, Sasazuki S, Inoue M, Tsugane S; JPHC Study Group. Soy food and isoflavone intake and endometrial cancer risk: the Japan Public Health Center-based prospective study. BJOG. 2015; 122(3): 304–311. doi: 10.1111/1471-0528.12853.
31. Ganai AA, Husain M. Genistein attenuates D-GalN induced liver fibrosis/chronic liver damage in rats by blocking the TGF-β/Smad signaling pathways. Chem Biol Interact. 2017; 261: 80-85.
32. Demiroren K, Dogan Y, Kocamaz H, Ozercan IH, Ilhan S, Ustundag B, Bahcecioglu IH. Protective effects of L-carnitine, N-acetylcysteine and genistein in an experimental model of liver fibrosis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2014; 38(1): 63-72.
33. Kobayashi M, Egusa S, Fukuda M. Isoflavone and protein constituents of lactic acid-fermented soy milk combine to prevent dyslipidemia in rats fed a high cholesterol diet. Nutrients. 2014; 6(12): 5704-23
34. Schmidt M, Arjomand-Wölkart K, Birkhäuser MH, et al. Consensus: Soy isoflavones as a first-line approach to the treatment of menopausal vasomotor complaints. Gynecol Endocrinol. 2016; 32: 427–430.
35. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Никонов А.А. Патофизиология вегетативно-сосудистых пароксизмов (приливы) у женщин в период менопаузы и механизм действия β-аланина. Новая клинико-фармакологическая концепция. Гинекология 2013; 2(78): 28.
36. Jacobsen JPR, Oh A, Bangle R, et al. Slow-release delivery enhances the pharmacological properties of oral 5-hydroxytryptophan: mouse proof-of-concept. Neuropsychopharmacology. 2019; 44(12): 2082–2090. doi:10.1038/s41386-019-0400-1
37. Freedman RR. Treatment of menopausal hot flashes with 5-hydroxytryptophan. Maturitas, 2010; 65(4): 383–385.
38. Froese DS, Fowler B, Baumgartner MR. Vitamin B12, folate, and the methionine remethylation cycle-biochemistry, pathways, and regulation. J Inherit Metab Dis. 2019; 42(4): 673–685. doi:10.1002/jimd.12009
39. Gregory JF, Park Y, Lamers Y, et al. Metabolomic analysis reveals extended metabolic consequences of marginal vitamin B-6 deficiency in healthy human subjects. PLoS One 2013; 8: e63544.
40. Ganguly P, Alam SF. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease. Nutr J. 2015; 14: 6.
41. Anavi S, Tirosh O. iNOS as a metabolic enzyme under stress conditions. Free Radic Biol Med. 2020; 146: 16–35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2019.10.411
42. Fisher MJ. Brain regulation of thrombosis and hemostasis: from theory to practice. Stroke. 2013; 44(11): 3275–3285. doi:10.1161/STROKEAHA.113.000736
43. Siti HN, Kamisah Y, Kamsiah J. The role of oxidative stress, antioxidants and vascular inflammation in cardiovascular disease (a review). Vascul Pharmacol. 2015; 71:40-56. doi:10.1016/j.vph.2015.03.005
44. McCully KS. Homocysteine and the pathogenesis of atherosclerosis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015; 8(2): 211–219. doi:10.1586/17512433.2015.1010516
45. Saito M, Marumo K. The Effects of Homocysteine on the Skeleton. Curr Osteoporos Rep. 2018; 16(5): 554–560. doi:10.1007/s11914-018-0469-1
46. Sibarov DA, Giniatullin R, Antonov SM. High sensitivity of cerebellar neurons to homocysteine is determined by expression of GluN2C and GluN2D subunits of NMDA receptors. Biochem Biophys Res Commun. 2018; 506(3): 648–652. doi:10.1016/j.bbrc.2018.10.140
47. Raszewski G, Loroch M, Owoc A, Łukawski K, Filip R, Bojar I. Homocysteine and cognitive disorders of postmenopausal women measured by a battery of computer tests--central nervous system vital signs. Arch Womens Ment Health. 2015; 18(4): 623–630. doi:10.1007/s00737-015-0518-z
48. Di Meco A, Li JG, Praticò D. Dissecting the Role of 5-Lipoxygenase in the Homocysteine-Induced Alzheimer's Disease Pathology. J Alzheimers Dis. 2018; 62(3): 1337–1344. doi:10.3233/JAD-170700
49. Banecka-Majkutewicz Z, Kadziński L, Grabowski M, et al. Evidence for interactions between homocysteine and genistein: insights into stroke risk and potential treatment. Metab Brain Dis. 2017; 32(6): 1855-1860. doi:10.1007/s11011-017-0078-1
50. Jenks BH, Iwashita S, Nakagawa Y, Ragland K, Lee J, Carson WH, Ueno T, Uchiyama SA. Pilot study on the effects of S-equol compared to soy isoflavones on menopausal hot flash frequency. J Womens Health (Larchmt) 2012; 21(6): 674–682.

Комментарии