Механизмы возникновения менопаузальных вазомоторных симптомов и негормональные подходы к их коррекции

Бурчаков Денис Игоревич

ORCID: 0000-0001-9081-9041
Доцент кафедры эндокринологии, НОЧУ ДПО Высшая Медицинская Школа, НОЧУ ДПО “Высшая медицинская школа”, 107023, Москва, ул. Малая Семеновская, д.3А, стр.2.

dr.denis.burchakov@gmail.com

Резюме:

Вазомоторные симптомы в перименопаузе и постменопаузе затрагивают большинство женщин в мире. При этом до сих пор наблюдаются значительные пробелы в понимании происхождения этих симптомов. В настоящем обзоре представлены основные теории, описывающие роль флуктуации и депривации эстрогенов в дисфункции системы терморегуляции. Эта система включает три основных компонента: ядро тела, гипоталамус и периферические сосуды. Менопаузальная гормональная терапия остаётся наиболее изученным методом коррекции менопаузальных симптомов. При этом существует ряд негормональных альтернатив, разработанных для компенсации функции трех основных центров терморегуляции. Надлежащее понимание механизма их действия позволяет индивидуализировать альтернативную терапию.

Ключевые слова: менопауза, негормональные подходы, терморегуляция

Для цитирования: Бурчаков Д.И. Предменструальный синдром и предменструальные расстройства: принципы диагностики и коррекции. Медицинский алфавит. 2022;(24):20-26

Mechanisms underlying menopausal vasomotor symptoms and non-hormonal approach to them.

Abstract:

Vasomotor symptoms in perimenopause and postmenopause affect a majority of women worldwide, yet there are still major gaps in our understanding of their origins. This review considers major theories, describing the role of estrogen fluctuation and deprivation in the dysfunction of the thermoregulatory system. This system includes the core of the body, hypothalamus and peripheral vasculature. While menopausal hormone therapy may be the best studied approach to alleviation of menopausal symptoms, there is a number of non-hormonal alternatives, designed to compensate three major thermoregulation centers. Proper understanding of their actions is a key to individualized alternative therapy.

Keywords: menopause, non-hormonal approaches, thermoregulation

Большинство женщин в перименопаузе и постменопаузе сталкиваются с вазомоторными симптомами (ВМС): приливами жара и ночной потливостью. Они значительно различаются по интенсивности не только у разных женщин, но также и у отдельно взятых женщин, с течением времени. Легкие ВМС проявляются как преходящее ощущение прилива тепла. Тяжелые ВМС проявляются как внезапный прилив сильного жара, особенно в области лица, покраснение кожи или гиперемия. Нередко эти симптомы сопровождаются ознобом и дрожью. Также ВМС ассоциированы с ощущением беспокойства, тошнотой, колебаниями частоты сердечных сокращений и другими симптомами. Ночная потливость проявляется как обильное потоотделение во время сна, которое нередко приводит к пробуждению и вызывает нарушение сна (Woodward and Freedman 1994). ВМС снижают качество жизни и производительность труда, повышают уязвимость женщин к другим соматическим и аффективным нарушениям[1]. Эпизоды ВМС обычно длятся около 1-5 минут, в отдельных случаях до 10-15 минут, и могут возникать как эпизодически, так и ежедневно, и ежечасно.

Считается, что патофизиологически ВМС связаны со снижением уровня циркулирующих эстрогенов. Это снижение происходит либо постепенно по мере угасания функции яичников в перименопаузе, либо остро (и обычно более тяжело) после хирургического удаления яичников или на фоне антиэстрогенной терапии. В пользу этой концепции говорит тот факт, что на фоне эстрогенной терапии количество и интенсивность ВМС быстро и значительно снижается.

При этом остается спорным вопрос о том, действительно ли ВМС связаны именно со снижением уровня эстрогенов. ВМС могут возникать задолго до менопаузы, с начала периода, который согласно классификации STRAW-10 следует называть периодом менопаузального перехода. Его отсчет ведется с момента, когда менструальный цикл женщины утрачивает регулярность. В этот период у женщины возникают непредсказуемые, порой ациклические колебания уровня эстрадиола, на фоне постепенно растущего уровня фолликулостимулирующего гормона. Постепенно нарастая, симптомы достигают своего пика к возрасту, в котором обычно происходит менопауза, то есть последняя менструация. Таким образом, ВМС следует признать проблемой, возникающей задолго до менопаузы.

Считается, что ВМС возникают в результате дисфункции системы терморегуляции. Эта система состоит из трех компонентов: головного мозга, внутренней полости тела и периферической сосудистой сети. Функция этой системы — поддержание температурного гомеостаза, охлаждение или нагрев тела. Отметим, что с точки зрения терморегуляции выделяют гомойотермное «ядро» и гетерогенную «оболочку» тела. Температура ядра — это температура глубоких тканей, мозга, сердца, органов брюшной полости. Она достигается на глубине около 2,5 см. Остальное же — это оболочка, то есть поверхностные ткани, которые имеют различную температуру. Между ядром и оболочкой имеется перепад температур, величина которого зависит от условий жизнедеятельности и температуры внешней среды [2].

Информация о температуре тела и окружающей среды поступает в передний гипоталамус, откуда и запускается реакция периферической вазодилатации (для рассеивания тепла) или вазоконстрикции (для сохранения тепла). Таким образом, ВМС — это быстрый и неадекватно сильный ответ на сигнал о необходимости охладить тело. Судя по всему речь идет не о реальной гипертермии, а о нарушенном сообщении между элементами системы терморегуляции. В результате тело пытается быстро снизить температуру ядра, расширяя сосуды, выделяя обильный пот. Нередко стремительная потеря тепла ведет к компенсаторному термогенезу — дрожи и ознобу, за счет которой тело пытается компенсировать потерю [3].

Золотой стандарт повышения качества жизни женщин с ВМС — менопаузальная гормональная терапия. Однако есть как минимум три ситуации, когда её применение затруднено. Во-первых, у женщины могут быть противопоказания к применению эстрогенов. Во-вторых, женщина может отказаться от их приема по личным соображениям, и в этом случае врач должен предложить ей альтернативу. В-третьих, ВМС могут быть недостаточно тяжелыми для обоснования гормональной терапии, но при этом достаточно беспокоить женщину, чтобы она нуждалась в другом методе коррекции.

Физиология и дисфункция терморегуляции

Температура тела отражает количество энергии в организме, определяет скорость химических и физических процессов, влияя тем самым на все биологические функции. Теплокровные животные, в том числе человек, способны регулировать температуру своего тела, поддерживая её на определенном уровне. Человек и окружающая среда находятся в постоянном взаимодействии, обмениваясь энергией. Поэтому температурный гомеостаз — это подвижное состояние стабильности между человеком и внешней средой [2].

В норме система терморегуляции человека поддерживает температуру ядра в определенном диапазоне, оптимальном для внутренних процессов и комфортного самочувствия. Когда температура ядра опускается ниже порога этого диапазона, запускается реакция вазоконстрикции и сократительного термогенеза. Таким образом, тело ограничивает отдачу тепла и при этом дополнительно генерирует тепло за счет непроизвольного сокращения мышц. Когда температура ядра поднимается выше допустимого порога, запускается реакции вазодилатации и выделения пота. Периферические сосуды отдают тепло через увлажненную кожу (влага повышает теплопроводность) и ядро охлаждается. Указанные два порога предустановлены и меняются в рамках циркадного ритма человека. Вместе они образуют термонейтральную зону, то есть такой диапазон значений температуры ядра, при котором тело не пытается её скорректировать [3].

Система терморегуляции — сложная и глубоко интегрированная сеть нейроэндокринных, вегетативных и соматомоторных реакций. Фактически она представляет собой двунаправленную петлю обратной связи, которая объединяет три основных центра: термочувствительные пути, интегрирующие центры мозга и периферические сосуды.

Афферентные термочувствительные пути сообщают мозгу о состоянии температуры ядра. Эта информация собирается с терморецепторов ЦНС, а также рецепторов в глубоких тканях, желудочно-кишечном тракте, венах брюшной полости, печени и других органах. Массив этой информации собирается и интегрируется в нескольких центрах мозга, но в первую очередь — в преоптической зоне гипоталамуса. Из этой зоны сеть раскидывается в ствол мозга, спинной мозг, в латеральный гипоталамус, ретикулярную формацию и другие зоны. Они, в свою очередь, запускают вазодилатацию или вазоконстрикцию в периферических сосудах [4].

Обмен информации между звеньями системы терморегуляции в ЦНС происходит за счет нейромедиаторных систем. Считается, что ведущую роль здесь играют серотонин и норадреналин, обсуждается роль холинергической передачи. Направление терморегуляторного ответа, судя по всему, зависит от функции рецепторов серотонина. Две подтипа этих рецепторов вовлечены в терморегуляцию: 5-HT1a и 5-HT2а. Баланс между ними определяет качество передачи информации в ЦНС и точность соответствия реакции стимулу, который ей вызвал.

Дисфункция терморегуляции вызвана нарушением коммуникации между центрами ЦНС и неправильной обработкой сигналов. Это может происходить при целом ряде состояний, которые могут быть по происхождению структурными или функциональными. К структурным можно отнести, например, повреждение гипоталамуса при черепно-мозговой травме или его поражения при рассеянном склерозе [5]. Функциональные нарушения чаще всего возникают на фоне изменения функции половых гормонов: у женщин на фоне приема антиэстрогенной терапии или после удаления яичников, у мужчин на фоне депривации андрогенов [6]. В этом случае мозг лишается субстрата для ароматизации андрогенов в эстрогены. Это указывает на универсальную роль эстрогенов в терморегуляции у человека.

Дисфункция терморегуляции в пери- и постменопаузе

За несколько лет до менопаузы способность яичников продуцировать эстрогены в циклическом режиме, характерном для репродуктивного возраста, начинает угасать [7]. В эти годы уровень эстрадиола демонстрирует примечательную вариабельность, порой резко снижаясь, порой значительно превышая верхнюю границу референсного диапазона. Эти колебания следует признавать нормальными, поскольку они просто отражают перестройку функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Существует по меньшей мере три гипотезы, описывающие связь колебаний уровня эстрогенов и последующей гипоэстрогении с вазомоторными и психосоматическими симптомами [5].

Согласно первой гипотезе на фоне колебаний или снижения уровня эстрадиола в крови происходит сужение термонейтральной зоны. Эту гипотезу в 1990-ые годы подтвердили Freedman и соавт. (1996), которые провели серию экспериментов. Они измеряли температуру ядра у женщин с помощью глотаемых капсул, а затем подвергали испытуемых охлаждению или согреванию. Выяснилось, что порог озноба повышен, а порог потливости снижен у всех участниц. У женщин в перименопаузе, страдающих от ВМС, термонейтральная зона практически отсутствовала. Женщины без ВМС не реагировали на умеренное повышение температуры ядра [8]. Исследователи пришли к выводу, что изменение температуры, на которое в нормальном состоянии женщина не реагирует, может провоцировать острый терморегуляторный ответ у женщин с менопаузальными ВМС.

Согласно второй гипотезе причина ВМС заключается в потере чувствительности периферических сосудов. Напомним, что обратная связь в системе терморегуляции является двунаправленной, и сосуды не просто исполняют волю мозга, но и немедленно отчитываются о произошедших переменах. Возникновение ВМС может быть связано с задержкой сосудистого ответа, из-за чего внутренняя температура повышается выше допустимого и вынуждает гипоталамус дать уже более резкий сигнал. На фоне колебаний и снижения эстрадиола в пери- и постменопаузе меняется порог кожной вазодилатации и снижается эластичность сосудов [9]. В результате терморегуляторный ответ оказывается запоздалым и порой неадекватным ситуации.

Согласно третьей гипотезе основная проблема лежит в дизрегуляции передачи информации в ЦНС. В пользу этой гипотезы говорят многочисленные исследования препаратов, регулирующих нейромедиаторы, и снижающих частоту и интенсивность ВМС. Среди них — антихолинергические действующие вещества, агонист α2-адренорецепторов клонидин, габапентин и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина [10]. Предполагается, что агенты, показавшие свою эффективность, восстанавливают нормальную передачу информации и тем самым нормализуют терморегуляцию [11].

Судя по доступным данным, каждая из трех гипотез отчасти верна, и все описанные в них механизмы вносят вклад в формирование ВМС и снижение качества жизни. Следовательно, действующая альтернатива менопаузальной гормональной терапии должна учитывать эти механизмы и предлагать обоснованные методы воздействия на них.

Негормормональные методы коррекции ВМС

Отечественные клинические рекомендации «Климактерическое состояние у женщины» 2021 года предписывают рекомендовать негормональные методы лечения женщинам, которые отказываются от МГТ или которым МГТ противопоказана. Эта позиция соответствует положениям актуальных рекомендаций Северо-Американского общества по менопаузе [12] и Международного общества по менопаузе [13]. На практике эта логика выливается в следующий подход — дождаться появления развернутой картины ВМС, обследовать женщину и предложить МГТ. Однако многие женщины с ВМС до менопаузы психологически не готовы к МГТ и в результате отказываются от этого вида терапии.

Возможен и другой подход к применению негормональных методов. Допустимо начинать коррекцию симптомов с модификации образа жизни, в первую очередь физической нагрузки и рационального питания. Это дает женщине заранее, еще в пременопаузе, подготовиться к неизбежному снижению уровня эстрогенов, принять происходящие изменения. Методы негормональной коррекции перечислены в Таблице 1.

Таблица 1. Методы, используемые для негормональной коррекции ВМС и сопутствующих им симптомов.

Разберем логику формирования негормонального препарата комплексного действия на примере биологически активной добавки (БАД) Менсе (АО Аквион). В состав Менсе входят бета-аланин, изофлавоны сои и 5-гидрокситриптофан, а также комплекс витаминов группы B.

Бета-аланин — это аминокислота, в которой амидная группа присоединена не к атому Сα, а к атому Сβ. За счет этого бета-аланин не включается в состав белков. Его действие обусловлено двумя эффектами. Первый, быстрый эффект, связан с блокадой H3-рецепторов гистамина и активацией глициновых рецепторов в терморегуляторном центре гипоталамуса. Второй, продленный эффект связан с глициноподобным действием, поскольку бета-аланин необходим для синтеза карнозина и пантотеновой кислоты. Накопление этих веществ в клетках мозга способствует улучшению их энергетического обмена [16]. Наконец, в периферическом звене терморегуляции бета-аланин за счет антигистаминного действия ограничивает вазодилатацию, ослабляя сосудистый компонент терморегуляторного ответа. Таким образом, этот компонент регулирует центральную и периферическую составляющую терморегуляции [17].

Изофлавоны сои широко используются в качестве метода коррекции вазомоторных симптомов. С биохимической точки зрения изофлавоны действуют как селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (СМЭР). Если принять афинность эстрадиола к его рецептору за 100%, то афинность генистеина к ERα составит 5%, а к ERβ — 36%, практически на уровне эстрона. Отметим, что две изоформы рецепторов различаются по локализации экспрессии и функциям. ERα в большей степени ассоциирован с пролиферативными эффектами эстрогенов, ERβ — с сосудистыми и нейротропными. Таким образом, изофлавоны безопасны с точки зрения пролиферации, и их допустимо применять без прикрытия прогестагенами. В начале менопаузального перехода изофлавоны конкурируют с эстрогенами за рецепторы, ограничивая негативный эффект высоких концентраций эстрадиола. В постменопаузе их слабый эстрогеноподобный эффект отчасти компенсирует дефицит эндогенных эстрогенов. Таким образом, этот компонент упрощает процесс адаптации системы в целом к перестройке гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси [18].

5-гидрокситриптофан представляет собой одну из форм натуральной аминокислоты триптофана. В ряде клинических исследований показано, что её применение способствует более благоприятному течению стрессовых реакций в нервной системе, также способствует нормализации сна. Механизм действия 5-гидрокситриптофана связан с поддержкой серотонинергической передачи. В последние годы появляются сведения о возможном благотворном его влиянии на ось «кишечник-мозг» [19]. Таким образом, данный компонент одновременно регулирует ключевую систему передачи информации для поддержания температурного гомеостаза и поддерживает аффективный фон женщины [20].

Комбинированное применение средств для негормональной терапии позволяет достичь более устойчивого эффекта. В работе Ших Е.В. (2017) показано, что применение БАД Менсе в течение 3 месяцев способствует снижению количества приливов у женщин от 45 до 58 лет. За период наблюдения было выявлено снижение индекса Купермана в среднем в 1,7 раза. Больший эффект был достигнут в группе пациенток с изначально более легким течением, где было отмечено снижение количества приливов с 7,8±1,2 до 3,5±1,1, р<0,05. На фоне курсового применения МЕНСЕ в группе наблюдаемых пациенток течение климактерического синдрома по шкале Вихляевой стало более легким. В начале у 18 пациенток (60%) определялась средняя степень тяжести течения, у 12 (40%) — легкая. В конце периода наблюдения только у 6 пациенток (20%) отмечалась средняя степень, а у остальных 24 (80%) — легкая степень течения. Таким образом, у 12 участниц тяжесть течения ослабилась средней до легкой [21].

Заключение

Вазомоторные симптомы являются ключевым основанием для назначения менопаузальной гормональной терапии, однако их патогенез до сих пор изучен недостаточно. При этом очевидно, что они связаны с дисфункцией терморегуляции на фоне сначала резких колебаний, а затем депривации эстрогенов. Еще до того, как у женщины сформируется развернутая картина климактерического синдрома, требующая назначения МГТ, допустимо повышать её качество жизни за счет модификации образа жизни и питания. Биологически активные добавки, в частности Менсе, позволяют корректировать ВМС у женщин с легкой и средней степенью выраженности симптоматики, а также готовить пациентку к дальнейшему назначению МГТ, если таковое потребуется.

Список литературы:

1. Ye, L.; Knox, B.; Hickey, M. Management of Menopause Symptoms and Quality of Life during the Menopause Transition. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2022, 51, 817–836.

2. Gaifutdinov, R.T.; Ismagilov, М.F.; Khasanova, D.R. Physiological Mechanisms of Thermoregulation, Their Disorders in Cerebral Autonomic Dysregulation. Neurology bulletin 1999, XXXI, 63–76.

3. Stearns, V.; Ullmer, L.; López, J.F.; Smith, Y.; Isaacs, C.; Hayes, D. Hot Flushes. Lancet 2002, 360, 1851–1861.

4. Deecher, D.C. Physiology of Thermoregulatory Dysfunction and Current Approaches to the Treatment of Vasomotor Symptoms. Expert Opin. Investig. Drugs 2005, 14, 435–448.

5. Deecher, D.C.; Dorries, K. Understanding the Pathophysiology of Vasomotor Symptoms (hot Flushes and Night Sweats) That Occur in Perimenopause, Menopause, and Postmenopause Life Stages. Arch. Womens. Ment. Health 2007, 10, 247–257.

6. Psych, J.W.R.P.; Walker, L.M.; Wassersug, R.J. Androgen Deprivation Therapy: An Essential Guide for Prostate Cancer Patients and Their Loved Ones; Demos Medical Publishing, 2014; ISBN 9781617052200.

7. Santoro, N. The Menopausal Transition. Am. J. Med. 2005, 118 Suppl 12B, 8–13.

8. Freedman, R.R.; Krell, W. Reduced Thermoregulatory Null Zone in Postmenopausal Women with Hot Flashes. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999, 181, 66–70.

9. Charkoudian, N. Skin Blood Flow in Adult Human Thermoregulation: How It Works, When It Does Not, and Why. Mayo Clin. Proc. 2003, 78, 603–612.

10. Sahni, S.; Lobo-Romero, A.; Smith, T. Contemporary Non-Hormonal Therapies for the Management of Vasomotor Symptoms Associated with Menopause: A Literature Review. touchREV Endocrinol 2021, 17, 133–137.

11. Azizi, M.; Khani, S.; Kamali, M.; Elyasi, F. The Efficacy and Safety of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors in the Treatment of Menopausal Hot Flashes: A Systematic Review of Clinical Trials. Iran. J. Med. Sci. 2022, 47, 173–193.

12. The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel The 2017 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society. Menopause 2017, 24, 728–753.

13. Baber, R.J.; Panay, N.; Fenton, A.; IMS Writing Group 2016 IMS Recommendations on Women’s Midlife Health and Menopause Hormone Therapy. Climacteric 2016, 19, 109–150.

14. Samami, E.; Shahhosseini, Z.; Elyasi, F. The Effects of Psychological Interventions on Menopausal Hot Flashes: A Systematic Review. Int J Reprod Biomed 2022, 20, 255–272.

15. Lew, L.A.; Ethier, T.S.; Pyke, K.E. The Impact of Exercise Training on Endothelial Function in Postmenopausal Women: A Systematic Review. Exp. Physiol. 2022, doi:10.1113/EP090702.

16. Григорян, О.Р.; Андреева, Е.Н. Альтернативные и дополнительные методы терапии в климактерии у женщин с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов. Проблемы 2013.

17. Andreeva, E.; Tkeshelashvili, B. Women Dealing with Hot Flushes: The Role of β-Alanine. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020, 24, 5148–5154.

18. Chen, L.-R.; Chen, K.-H. Utilization of Isoflavones in Soybeans for Women with Menopausal Syndrome: An Overview. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, doi:10.3390/ijms22063212.

19. Wu, L.; Ran, L.; Wu, Y.; Liang, M.; Zeng, J.; Ke, F.; Wang, F.; Yang, J.; Lao, X.; Liu, L.; et al. Oral Administration of 5-Hydroxytryptophan Restores Gut Microbiota Dysbiosis in a Mouse Model of Depression. Front. Microbiol. 2022, 13, 864571.

20. Freedman, R.R. Treatment of Menopausal Hot Flashes with 5-Hydroxytryptophan. Maturitas 2010, 65, 383–385.

21. Ших, Е.В.; Гребенщикова, Л.Ю. Рациональная дотация микронутриентов как способ повышения качества жизни у пациенток с климактерическим синдромом. Медицинский совет 2017, 13, 104-109.

Комментарии