Cредство для естественного восстановления менструального цикла без гормонов

В его состав входит уникальная комбинация мио-инозитола, D-хиро-инозитола, марганца и фолиевой кислоты.
далее...

Инструкции:

Коррекция оксидативного стресса и репродуктивная реабилитация мужчин

Статьи

Р. В. Роживанов¹, М. О. Чернова¹, Е. Р. Роживанова¹^, Д. И. Есауленко²1. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва
2. ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Воронеж

Как цитировать: Роживанов Р.В., Чернова М.О., Роживанова Е.Р., Есауленко Д.И. Коррекция окислительного стресса и репродуктивная реабилитация мужчин. Проблемы репродукции. 2023;29(6):106‑115. doi.org/10.17116/repro202329061106

Резюме

В последние годы неуклонно растет распространенность бесплодия. При этом в ряде работ указано, что мужское бесплодие может быть обусловлено оксидативным стрессом (ОС) сперматозоидов, а также снижением общей антиоксидантной активности эякулята. Однако в эти исследования включались мужчины с патогенетическими факторами развития патозооспермии, которые могли быть не связаны с ОС как таковым. Таким образом, является актуальным обобщение данных по особенностям патогенетических механизмов ОС у пациентов в различных клинических группах. Другим актуальным направлением работы является обобщение данных об эффективности использования антиоксидантных средств для коррекции патозооспермии у пациентов с ОС. Результаты работ ряда исследователей продемонстрировали эффективность мио-инозитола, D-хиро-инозитола, фолиевой кислоты, марганца и других антиоксидантов в коррекции патозооспермии, связанной с ОС. Однако с одной стороны, результаты этих работ частично противоречивы, с другой стороны, не выделены специфические группы терапии, что могло исказить итоговые результаты. Кроме того, в работе затрагивается вопрос потенциального положительного влияния инозитолов на тестикулярный стероидогенез. Таким образом, требуется как обобщение полученных данных, так и проведение дальнейших исследований.

Ключевые слова

патозооспермия; оксидативный стресс; антиоксиданты; мио-инозитол, D-хиро-инозитол

Title
Treatment of oxidative stress and male reproductive rehabilitation

Authors
Roman V. Rozhivanov1, Mariia O. Chernova1, Ekaterina R. Rozhivanova1, Dmitry I. Yesaulenko2

Affiliation
1. Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
2. Voronezh State Medical University, Voronezh, Russia

Abstract

In recent years, the prevalence of infertility has been steadily increasing. At the same time, a number of studies indicate that male infertility may be caused by oxidative stress (OS) of sperm, as well as a decrease in the total antioxidant activity of the ejaculate. However, these studies included men with pathogenetic factors for the development of pathozoospermia, which may not be associated with OS. Thus, it is relevant to summarize data on the characteristics of the pathogenetic mechanisms of OS in patients in various clinical groups. Another relevant area of review is to summarize data on the effectiveness of using antioxidant drugs to correct pathozoospermia in patients with OS. The research results of some scientists have demonstrated the effectiveness of myo-inositol, D-chiro-inositol, folic acid, manganese and other antioxidants in the correction of pathozoospermia associated with OS. However, on the one hand, the results of these works are partially contradictory; on the other hand, specific treatment groups were not identified, which could distort the final results. In addition, the work addresses the issue of the potential positive effect of inositols on testicular steroidogenesis. Thus, both generalization of the obtained data and further research are required.

Keywords: pathozoospermia; oxidative stress; antioxidants

Информация об авторах

Роживанов Роман Викторович, д.м.н. [Roman V. Rozhivanov, MD, PhD]; адрес: Россия, 117036, Москва, улица Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: orcid.org/0000-0002-5386-4289; eLibrary SPIN: 8052-3310; e-mail: rrozhivanov@mail.ru

Чернова Мария Олеговна, аспирант [Mariia O. Chernova, MD, PhD-student]; адрес: Россия, 117036, Москва, улица Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: orcid.org/0000-0002-7250-4588; eLibrary SPIN: 7765-3872, e-mail: maryblack22@mail.ru

Роживанова Екатерина Романовна, врач-ординатор [Ekaterina R. Rozhivanovа, MD-student]; адрес: Россия, 117036, Москва, улица Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: orcid.org/0000-0002-4195-7234; eLibrary SPIN: 4459-1159; e-mail: erozhivanova@mail.ru

orcid.org/0000-0002-6148-8834; eLibrary SPIN: 2983-7767; e-mail: desaulenko79@gmail.com

Есауленко>

Автор, ответственный за переписку с редакцией:

Развитие оксидативного стресса (ОС) обусловлено повышенной выработкой активных форм кислорода (АФК) - неизбежных побочных продуктов метаболизма кислорода, которые являются токсичными метаболитами, но, тем не менее, в небольших количествах необходимы для регуляции жизненно важных сигнальных каскадов клеток [1]. Внутриклеточные концентрации АФК определяются балансом между скоростью продукции АФК и скоростью их клиренса различными механизмами антиоксидантной защиты. При нормальных физиологических уровнях АФК регулируют внутриклеточные сигнальные каскады, тем самым опосредуя важные физиологические процессы, такие как созревание сперматозоидов, гиперактивацию, капацитацию, акросомальную реакцию, а также оплодотворение [1, 2]. Когда образование АФК превышает порог их клиренса для антиоксидантов и/или снижается производство антиоксидантов, возникает состояние ОС [3]. Данный дисбаланс окислительно-восстановительного потенциала оказывает значительное негативное влияние на внутриклеточный метаболизм углеводов, нуклеиновых кислот, белков и липидов [4]. Сперматозоиды особенно восприимчивы к ОС из-за их неадекватной системы восстановления клеток. Они подвержены перекисному окислению липидов (ПОЛ) из-за высокого содержания полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в их плазматической мембране, что приводит к нарушению проницаемости мембраны и, следовательно, к оттоку молекул аденозинтрифосфата (АТФ), нарушая движение жгутиков [5].

Имеющиеся на текущий момент данные подтверждают пагубное влияние ОС на параметры эякулята и фертильность [6]. ОС нарушает жизнеспособность, подвижность и оплодотворяющую способность сперматозоидов, о чем свидетельствует наличие значительно более высоких уровней АФК в сперме бесплодных мужчин по сравнению с фертильной контрольной группой [7]. Измерение ОС при обследовании мужчин с бесплодием все шире применяется в рутинной клинической практике в силу его высокой распространенности, в том числе при идиопатическом мужском бесплодии. Кроме того, такие состояния, как ожирение, сахарный диабет (СД), варикоцеле, инфекции и воспаление, а также повреждение спинного мозга могут быть ассоциированы с индуцированным ОС мужским бесплодием, что актуализирует диагностику данного состояния [8]. Динамическая оценка уровня ОС в семенной жидкости применяется для мониторинга реакции на антиоксидантную терапию и определения эффективных комбинаций и доз препаратов, а также продолжительности лечения.

Цель обзора: Целью настоящего обзора является рассмотрение проблемы ОС в мужской репродуктивной системе, в том числе источников и механизмов образования АФК, диагностики ОС, методов его коррекции.

АФК в мужской репродуктивной системе: эндогенные и экзогенные источники

Сперматозоиды могут генерировать АФК в основном двумя способами: на плазматической мембране АФК могут продуцироваться никотин-амид-аденин-динуклеотид-фосфатной (НАДФН) оксидазной системой; на митохондриальном уровне АФК генерируются через НАД-зависимые окислительно-восстановительные реакции, что является преобладающим механизмом их образования. Сперматозоиды являются клетками, богатыми митохондриями, из-за их постоянной потребности в энергии для обеспечения подвижности. Основной АФК в сперматозоидах человека является супероксид (O2–), который реагирует сам с собой посредством реакций дисмутации с образованием перекиси водорода (H2O2). Если присутствуют переходные металлы, такие как железо и медь, H2O2 и O2– в ходе реакции Габера-Вейса могут генерировать наиболее разрушительный и чрезвычайно реактивный гидроксильный радикал (OH–), который в свою очередь способен инициировать каскад реакций ПОЛ, нарушить текучесть клеточной мембраны и функцию сперматозоида в целом [9].

1.1 Эндогенные источники АФК

К наиболее значимым эндогенным источникам АФК в мужской репродуктивной системе относятся лейкоциты и незрелые сперматозоиды. Источником пероксидазоположительных лейкоцитов (полиморфноядерные лейкоциты (~50–60%) и макрофаги (~20–30%)) являются инфекционные и/или воспалительные процессы в предстательной железе и семенных пузырьках, в результате чего лейкоциты могут продуцировать в 100 раз больше АФК, чем обычно, как часть защитных механизмов, а также повышать продукцию НАДФН через гексозомонофосфатный шунт [4]. Кроме того, повышение уровня провоспалительных медиаторов и снижение уровня антиоксидантов, наблюдаемое при воспалительных реакциях, также может вызвать ОС [10].

Варикоцеле, характеризующееся аномальной венозной дилатацией в лозовидном сплетении вокруг семенного канатика, выявляется примерно у 40% партнеров-мужчин во всех бесплодных парах и считается одной из основных причин мужского фактора бесплодия [11]. Из патогенетических механизмов влияния варикоцеле на сперматогенез гипертермия и гипоксия яичек вносят наибольший вклад в развитие ОС-индуцированной дисфункции яичек [11, 12]. Данные мета-анализа подтверждают наличие значительно более высоких показателей ОС, таких как АФК и ПОЛ, в образцах спермы бесплодных мужчин с варикоцеле по сравнению со здоровыми фертильными донорами [11]. Кроме того, получены данные о том, что уровни АФК в семенной жидкости напрямую связаны со степенью выраженности варикоцеле [13].

Ожирение также вызывает развитие ОС вследствие инсулино-, лептинорезистентности, состояния хронического воспаления, что приводит к негативному влиянию на репродуктивную систему мужчины [14]. Выраженый ОС может влиять на стероидогенный каскад в клетках Лейдига, что в конечном итоге приводит к снижению синтеза тестостерона и бесплодию [15]. Кроме того, ряд авторов отмечает, что ожирение у мужчины является фактором, снижающим вероятность наступления беременности и родов у партнерш при использовании методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а в числе возможных причин называют повреждение дезоксирибонуклеи́новой кислоты (ДНК) сперматозоидов АФК [14].

Влияние СД на мужскую репродуктивную функцию также можно объяснить воздействием ОС. Было показано, что избыточное производство O2- митохондриями при гипергликемии является триггером, запускающим ОС. Кроме того, было показано, что окисление глюкозы с помощью OH- приводит к повреждению ДНК. Окислительное повреждение может дополнительно вызвать деградацию оснований, фрагментацию ДНК и перекрестное связывание белков. Доля разрывов цепей ДНК увеличивается в сперме бесплодных мужчин с диабетом [16]. Повышенное производство АФК также связано с образованием конечных продуктов гликирования (КПГ), которые могут изменять нормальное функционирование макромолекул напрямую, или косвенно, активируя рецепторы конечных продуктов гликирования, тем самым являясь медиатором дальнейшего повреждения репродуктивной системы мужчин с диабетом [16, 17]. Кроме того, при СД отмечается ухудшение работы антиоксидантной системы эякулята. Установлено, что мужчины с СД имеют значительно более низкие уровни общей антиоксидантной активности (ОАА) семенной жидкости по сравнению с мужчинами без диабета. Пониженный уровень ОАА при СД сочетается с более высоким уровнем малонового диальдегида (МДА) (продукт ПОЛ), что предполагает возможную роль КПГ в повышении уровня ПОЛ [17].

1.2 Экзогенные источники АФК

Установлено, что электромагнитное излучение может повышать продукцию АФК в сперме человека, ухудшая качество спермы и вызывая повреждение ДНК сперматозоидов [18]. Радиочастотные электромагнитные волны могут влиять на внутриклеточный поток электронов вдоль внутренних мембран из-за многочисленных цитозольных заряженных молекул, тем самым нарушая нормальное функционирование зародышевых клеток [18, 19].

Токсины бытовых и промышленных продуктов могут воздействовать на организм и вызывать выработку АФК в яичках, нарушая структуру и функцию сперматозоидов. Было обнаружено, что фталаты (из пластиковых материалов), а также такие металлы, как кадмий, хром, свинец и ртуть, ухудшают сперматогенез, качество и количество сперматозоидов [19, 20].

Курение вызывает дисбаланс между АФК и антиоксидантами эякулята. Согласно имеющимся данным, курение может повышать концентрацию лейкоцитов в семенной жидкости на 48%, а уровень АФК на 107%, снижая при этом содержание антиоксидантов в семенной плазме и повышая концентрацию 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (окисленное производное дезоксигуанозина - является преобладающей формой свободнорадикального повреждения ДНК и биомаркером окислительного повреждения) [19].

Алкоголь также является промотором образования АФК и влияет на механизмы антиоксидантной защиты. Ацетальдегид, побочный продукт метаболизма этанола, может вести к продукции АФК, взаимодействуя с белками и липидами, тем самым повреждая клеточные компоненты и снижая процент нормальных сперматозоидов [21].

Патогенез ОС

Когда высокореактивные АФК подавляют систему антиоксидантной защиты и нарушают гомеостатический баланс между образованием АФК и активностью антиоксидантов, возникают патологические дефекты в жизненно важных биомолекулах, таких как белки, нуклеиновые кислоты, липиды и сахара [21].

Сперматозоид характеризуется высоким уровнем липидов в плазматической мембране, в основном в форме ПНЖК, имеющих неконъюгированные двойные связи между метиленовыми группами. Двойная связь рядом с метиленовой группой снижает прочность метильной связи углерод-водород, делая водород чрезвычайно восприимчивым к окислительному повреждению. Поскольку внутриклеточные уровни АФК неконтролируемо повышаются, они инициируют каскад реакций, в конечном итоге приводящих к ПОЛ [12], при котором теряется почти 60% жирных кислот мембраны, уменьшая ее текучесть, повышая неспецифическую проницаемость для ионов, а также угнетая действия мембранных рецепторов и ферментов. Таким образом, ПОЛ представляет собой автокаталитическую самораспространяющуюся химическую реакцию, приводящую к нарушению фертильности.

Отрицательный эффект АФК на ядерную ДНК сперматозоидов обусловлен повышенной фрагментацией ДНК, перекрестным сшиванием хроматина, модификацией пар оснований и хромосомными микроделециями [19, 22]. АФК также приводят к снижению подвижности сперматозоидов путем ингибирования выработки энергии, что реализуется посредством ПОЛ и, что крайне важно, за счет мутаций митохондриальных ДНК (мтДНК). Повреждение хотя бы одного из 13 генов, кодирующих транспортную систему электрон-транспортной цепи в митохондриях, снижает продукцию АТФ и вызывает внутриклеточную продукцию АФК [19]. АФК могут снижать подвижность сперматозоидов также за счет окисления тиоловой группы в глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназе, которая является гликолитическим ферментом, или делеции адениновых и пиридиновых нуклеотидов с помощью ПОЛ [19, 22].

АФК способны разрушать внутреннюю и внешнюю митохондриальные мембраны, высвобождая цитохром С, который, в свою очередь, активирует апоптотические каспазы [19, 23]. Данный механизм индукции апоптоза сперматозоидов с помощью АФК был подтвержден у бесплодных мужчин, в семенной жидкости которых были обнаружены высокие концентрации цитохрома С, что является показателем тяжелого митохондриального повреждения [19].

Профилактика и лечение окислительного стресса

Первым шагом в лечении ОС должно быть устранение основной причины дисбаланса между уровнем АФК и антиоксидантов. Избыточный психоэмоциональный стресс, сопровождающий развитие общества, приводит к появлению таких вредных привычек, как злоупотребление психоактивными веществами, курение, употребление алкоголя и несбалансированное питание, которые считаются потенциальными причинами ОС. Следовательно, сведение к минимуму такого поведения должно помочь в снижении ОС [19]. Кроме того, развитию ОС в значительной степени способствуют воздействие загрязнений, перегрева, токсинов, тяжелых металлов и т. д. Помимо этого, следует минимизировать любые другие действия, повышающие температуру в мошонке, такие как сауны, горячие ванны, длительное вождение автомобиля и длительный сидячий рабочий день [12].

Устранение ожирения также приводит к уменьшению выраженности ОС и улучшению сперматогенеза. Так, в исследовании Gutiérrez L. еt al. (2015) у 30 мужчин с ожирением было выявлено повышение маркеров ОС (МДА, карбонильные производные, дитирозин) по сравнению с 30 здоровыми мужчинами. При назначении этим пациентам гипокалорийной диеты было отмечено значимое улучшение как антропометрических показателей, так и маркеров ОС [24]. В серии клинических случаев Faure et al. (2014) было показано положительное влияние уменьшения абдоминального жира на целостность ДНК сперматозоидов и исходы беременности, что сопровождалось снижением количества поврежденных в результате ОС белков и увеличением уровня супероксиддисмутазы 2 (СОД 2) [25].

Так как варикоцеле является одним из источников ОС, рекомендуется его хирургическая коррекция. Сообщается, что этот метод снижает уровень АФК в семенной жидкости, защищая сперматозоиды от окислительного повреждения. В исследовании Mostafa et al. измеряли МДА, H2O2 и NO, а также шесть антиоксидантов (СОД, каталаза (КАТ), глутатионпероксидаза, витамин С, витамин Е, альбумин) за 1 день до варикоцелэктомии, а также через 3 и 6 месяцев после операции. По результатам было получено статистически значимое снижение всех измеренных АФК и повышение 4 из 6 изучаемых антиоксидантов (СОД, КАТ, глутатионпероксидаза и витамин С) через 3 месяца после операции по сравнению с дооперационными значениями [26]. Авторы пришли к выводу, что варикоцелэктомия снижает уровень АФК и повышает антиоксидантную активность семенной плазмы бесплодных мужчин с варикоцеле [26]. Chen et al. оценивали влияние варикоцелэктомии на делецию мтДНК длиной 4977 пар нуклеотидов и содержание 8-OH-дезоксигуанозина в ДНК сперматозоидов (оба показателя OС-индуцированного повреждения ДНК сперматозоидов) у 30 молодых мужчин с субфертильностью [27]. После варикоцелэктомии авторы сообщили о статистически значимом снижении вышеупомянутых показателей, еще раз подчеркивая положительное влияние хирургического вмешательства на мужское бесплодие, вызванное ОС [27].

Однако, часто методы направленные на изменение образа жизни, а также устранение сопутствующих заболеваний не приводят к исчезновению ОС. В таких случаях рассматривается антиоксидантная терапия. Антиоксиданты элиминируют АФК или уменьшают их образование, прерывая тем самым окислительную цепную реакцию. Профилактические (превентивные) антиоксиданты (хелаторы металлов или связывающие белки), такие как лактоферрин и трансферрин, ингибируют образование АФК; тогда как антиоксиданты-«уборщики», такие как витамины С и Е, удаляют АФК. Антиоксиданты также можно разделить на ферментативные, такие как глутатионредуктаза, супероксиддисмутаза и каталаза, и неферментативные, в том числе витамины C, E и B, карнитины, цистеины, каротиноиды, пентоксифиллин, таурин, металлы, гипотаурин и альбумин. Неферментативные антиоксиданты могут быть получены из продуктов питания и биологически активных добавок [19]. В ряде исследований изучалось влияние добавок антиоксидантов на параметры эякулята и уровень ОС в семенной плазме [28]. В одном из обзоров литературы Gharagozloo P. et al. проанализировали 20 исследований, изучавших влияние антиоксидантной терапии на уровень ОС в сперматозоидах человека [29]. Авторы сообщили о значимом уменьшении ОС или/и повреждении ДНК после лечения антиоксидантами в 19 из 20 исследований. А также наблюдалось значимое улучшение подвижности сперматозоидов, особенно у мужчин с астеноспермией [29]. Другие систематические обзоры и метаанализы, проведенный Majzoub A и Agarwal A. (29 исследований) и Imamovic Kumalic et al. (2014) (32 исследования), показали, что антиоксиданты, такие как витамин Е, витамин С, N-ацетилцистеин, селен, цинк, L-карнитин и кофермент Q10 особенно полезны для лечения мужского бесплодия, связанного с ОС [30, 31]. В систематическом обзоре и метаанализе Salas-Huetos et al. (2018) (28 статей), было установлено, что общая концентрация сперматозоидов увеличивалась при приеме селена, цинка, омега-3 жирных кислот и кофермента Q10; количество сперматозоидов - на фоне приема омега-3 жирных кислот и кофермента Q10; общая подвижность сперматозоидов - при использовании селена, цинка, омега-3 жирных кислот, кофермента Q10 и карнитина, тогда как прогрессирующая подвижность сперматозоидов повышалась только после добавления карнитина. Наконец, морфология сперматозоидов улучшалась после приема селена, омега-3 жирных кислот, кофермента Q10 и карнитина [32].

Важным репродуктивным антиоксидантом является фолиевая кислота – водорастворимая форма витамина В9, которая может выступать в качестве кофермента в важнейших биохимических процессах, связанных с синтезом РНК и ДНК и с репарацией ДНК, отвечает за перенос аминокислот цистеина и метионина, а также за элиминирование свободных радикалов и ингибирование ПОЛ [33]. Было выявлено, что дефицит фолиевой кислоты может ухудшать сперматогенез [33]. В работе Boonyarangkul et al. (2015) 68 бесплодных мужчин разделили на 4 группы: контрольную; группу, принимавшую только цитрат тамоксифена 20 мг/день; группу, принимавшую только фолиевую кислоту 5 мг/день и группу совместного приема. За 3 месяца приема монотерапия фолиевой кислотой и ее комбинацией с тамоксифеном улучшила компактизацию ДНК, а также подвижность сперматозоидов, чего не было отмечено в группе только тамоксифена [34].

Не меньшую значимость имеет инозитол - многоатомный спирт, встречающийся в природе в виде девяти стереоизомеров, наиболее известным из которых является мио-инозитол. Мио-инозитол, «псевдовитамин», ранее известный как витамин B8, играет значимую роль в морфогенезе и цитогенезе клеток, участвует в образовании клеточной мембраны, регуляции липидного обмена и в механизмах передачи сигнала в плазматической мембране. Как и у женщин, в репродуктивных органах мужчин (в частности, в семенных канальцах) концентрация мио-инозитола выше, чем в кровотоке, что указывает на существенное значение данного соединения в мужской репродуктивной системе [35]. У трансгенных мышей с низким содержанием мио-инозитола в придатках яичка наблюдалось снижение фертильности [36]. Существуют данные о том, что мио-инозитол вырабатывается клетками Сертоли под влиянием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [37]. В сперматозоидах мио-инозиолы действуют как вторичные мессенджеры, модулирующие внутриклеточные уровни Ca2+, которые регулируют митохондриальный окислительный метаболизм и выработку АТФ [38]. Поскольку митохондрии представляют собой источник энергии, они являются ключевыми органеллами, обеспечивающими подвижность сперматозоидов, акросомную реакцию и оплодотворение [38]. Таким образом, здоровое состояние митохондрий и, следовательно, высокий мембранный потенциал митохондрий (ММП) считаются важными особенностями качества сперматозоидов и/или рекомендуемыми результатами лечения. Поскольку мио-инозитол участвует в регуляции подвижности сперматозоидов, капацитации и акросомной реакции сперматозоидов [39], он может быть использован для лечения мужчин с нарушением фертильности, в том числе олигоастенотератозооспермией (ОАТ-синдром). Изучение сперматозоидов пациентов с ОАТ-синдромом показало, что фермент инозитолмонофосфатаза 1 сверхэкспрессируется, что нарушает регуляцию сигнального каскада фосфатидил-инозитола [40]. В исследовании in vitro аморфный волокнистый материал, покрывающий сперматозоиды и повреждение митохондриальных крист промежуточного отдела сперматозоидов, вызвали снижение их подвижности, а инкубация с мио-инозитолом обеспечивала растворение аморфного волокнистый материала и снижала повреждение крист, что позволило увеличить ММП и улучшить параметры сперматозоидов, включая подвижность и способность к оплодотворению [39]. Однако у некоторых пациентов применение только мио-инозитолов не улучшало качество эякулята. При этом Condorelli et al. отметили, что D-хиро-инозитол in vitro также улучшает функцию митохондрий сперматозоидов, что оценивалось по повышению уровня ММП [41]. Действительно, как в случае нормозооспермических, так и в случае астенозооспермических образцов D-хиро-инозитол дозозависимо уменьшал процент сперматозоидов с низким ММП, одновременно увеличивая процент сперматозоидов с высоким ММП. В исследованиях на пациентах, перенесших процедуру экстракорпорального оплодотворения, сообщалось, что после инкубации с мио-инозиолом количество и подвижность сперматозоидов улучшались, а также увеличивался процент оплодотворения как у нормальных пациентов, так и у пациентов с ОАТ-синдромом [42]. В мета-анализе Vazquez-Levin и Verón (2020) на фоне применения инозитола было отмечено увеличение подвижности сперматозоидов и частоты как естественных оплодотворений, так и при помощи ВРТ [43].

Помимо улучшения характеристик спермы, применение мио-инозитола также приводило к восстановлению баланса уровней ключевых репродуктивных гормонов, таких как лютеинизирующего гормона, ФСГ и Ингибина В [44]. Интересные результаты были получены в исследованиях, проведенных Montanino Oliva с коллегами. В первой работе мужчинам с метаболическим синдромом и низкой подвижностью сперматозоидов назначалась смесью мио-инозитола, L-карнитина, L-аргинина, витамина Е, селена и фолиевой кислоты 2 раза в день [45]. Через 3 месяца данной терапии было отмечено положительное влияние на чувствительность к инсулину и параметры спермы (в т.ч. концентрация, подвижность и морфология сперматозоидов). Во втором исследовании проводилась оценка влияния мио-инозитола на подвижность сперматозоидов во влагалище [46]. В исследовании приняли участие 86 пар: 43 получали вагинальные суппозитории, содержащие мио-инозитол, а 43 пары - плацебо. Результаты показали увеличение общей подвижности сперматозоидов в группе мио-инозитола (54,42% ± 8,72) по сравнению с исходным значением (46,48% ± 4,05) и группой плацебо (46,21% ± 5,33). Кроме того, лечение мио-инозитолом увеличило процент сперматозоидов с прогрессивной подвижностью, что считается лучшим маркером для выявления качественных и здоровых сперматозоидов. В результате у 18,60% пар, получавших лечение, наступила беременность по сравнению со всего лишь 6,97% в контрольной группе. В недавнем исследовании Santoro et al. изучали in vitro и in vivo несколько параметров сперматозоидов, таких как подвижность, выживаемость и капацитация, а также метаболизм глюкозы и липидов на фоне применения мио-инозитола. Авторы пришли к выводу, что помимо улучшения подвижности и выживаемости сперматозоидов, мио-инозитол положительно влияет на метаболизм глюкозы и липидов в них, повышая тем самым производительность сперматозоидов [47]. Наконец, следует отметить, что мио-инозитол также способен защищать эякулят бесплодных мужчин, подвергающихся ВРТ, от изменений, происходящих во время процедуры криоконсервации [48]. Таким образом, по мнению авторов, добавление мио-инозитолов может значительно повысить уровень криовыживаемости в образцах с аномальными характеристиками спермы перед замораживанием. В совокупности эти результаты еще раз подчеркивают положительное влияни инозитолов на фертильность человека.

Если анализировать большинство работ, в основном исследователи предлагают комбинированную терапию антиоксидантами. В Кохрейновском обзоре 2022 года была проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности различных антиоксидантов, используемых при мужском бесплодии [49]. В анализ было включено 90 рандомизированных контролируемых исследований с общей численностью 10 303 субфертильных мужчин в возрасте от 18 до 65 лет. Исследователи сравнили и объединили 20 различных пероральных антиоксидантов, в том числе антиоксиданты с прямым антиоксидантным действием (аргинин, карнитин, каротиноиды, коэнзим Q10, цистеин, фолиевая кислота, цинк, селен, магний, альфа-токоферол и аскорбиновая кислота) и вещества с антиоксидантными свойствами (мио-инозитол, ПНЖК, ресвератрол, витамины группы В, витамин Д). Сравнительная оценка антиоксидантов друг с другом проведена не была в силу отсутствия достаточного количества исследований для сравнения одного и того же типа вмешательств. Авторы сделали следующий вывод: антиоксидантные добавки у мужчин с пониженной фертильностью могут улучшить показатели живорождения и частоту клинической беременности. Но для выяснения точной роли антиоксидантов по-прежнему необходимы дальнейшие крупные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования с хорошим дизайном, изучающие бесплодных мужчин и сообщающие о беременностях и живорождениях.

Кроме того, установлена эффективность использования не только классических антиоксидантов, но и микроэлементов, и одним из ключевых является марганец. Важность марганца как эссенциального микроэлемента была продемонстрирована в экспериментальных работах еще в 1930-х гг.: дефицит марганца был достоверно ассоциирован с нарушениями репродуктивной функции и резким замедлением роста [50]. В протеоме человека насчитывается по меньшей мере 320 марганец-зависимых белков, необходимых для поддержания широкого спектра метаболических функций. Адекватный уровень потребления марганца из диеты и витаминно-минеральных комплексов составляет 2 мг/сут, а верхний допустимый предел потребления – 11 мг/сут. Марганец является важным компонентом ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных процессах. Он обладает антиоксидантными свойствами и, следовательно, способностью связывать свободные пероксидные радикалы и ингибировать ПОЛ [51]. Антиоксидантный эффект марганца обусловлен, прежде всего, вхождением иона марганца в состав пространственной структуры антиоксидантных ферментов – Mn- СОД 2 и Mn-пероксидазы. Фермент СОД-2, в состав активных центров которого входят ионы двухвалентного марганца, обезвреживает ионы перекисных соединений, тем самым повышая антиоксидантный ресурс клеток. Исследования Cheem et al. в 2009 году подтвердили пользу (Mn2+) для защиты бычьей спермы во время криоконсервации от ПОЛ, вызванного атакой АФК [52]. Добавление Mn2+ в сперму показало защитный эффект и улучшило качество спермы, т.е. процент подвижности, гипоосмотического отека, снижение продукции МДА и утечки белка. Эти данные могут быть использованы для улучшения качества спермы в программах ВРТ. Использование Mn2+ для подавления повреждений, вызванных ОС, описано в отчете Tajaddini et al. [53]. Их исследования проводились на взрослых мышах, подвергшихся воздействию формальдегида. Хлорид марганца, введенный внутрибрюшинно, улучшил структуру яичек и параметры спермы. Однако следует подчеркнуть, что благотворное влияние марганца на фертильность проявляется в низких концентрациях, а при избытке он токсичен.

Влияние инозитолов на стероидогенез

Инозитолы не только представляют собой внутриклеточные вторичные посредники передачи сигналов инсулина, но и действуют как эндокринные модуляторы, влияя на стероидогенез. Установлено, что D-хиро-инозитол модулирует экспрессию фермента ароматазы, влияя на стероидогенез и, следовательно, на баланс андрогенов/эстрогенов [54]. Добавление D-хиро-инозитола может стать действенным подходом к лечению в ситуациях низконормального/низкого уровня тестостерона в сочетании с повышением эстрадиола и/или нарушением соотношения Т/Э2 для повышения уровня андрогенов и/или снижения уровня эстрогенов [55, 56]. Исследование Monastra et al. показало, что прием 1 г/сут. D-хиро-инозиола в течение 1 месяца добровольцами мужского пола снижает уровни эстрона и эстрадиола в сыворотке (-85,0% и -14,4% соответственно) и повышает уровни тестостерона и дегидроэпиандростерона (+23,4% и +13,8% соответственно) [57]. Помимо влияния на гормональный баланс, лечение D-хиро-инозитолом снижало гликемию, инсулинемию и индекс инсулинорезистентности НОМА. D-хиро-инозитол потенциально может применяться у мужчин с возрастным гипогонадизмом, у которых наблюдается снижение адекватной выработки тестостерона яичками, как правило смешанного генеза, и нарушается баланс Т/Э2. Обнадеживающие результаты были получены в ходе недавнего пилотного исследования, проведенного Nordio et al. [58]. Авторы сообщили, что через 1 месяц ежедневного приема 1800 мг D-хиро-инозитола у 10 пациентов наблюдалось значимое повышение уровня тестостерона и андростендиона в сыворотке крови. И наоборот, уровни эстрадиола и эстрона снижались, что стало важной демонстрацией того, что D-хиро-инозитолы ведут себя как молекулы, которые могут влиять на активность ароматазы. Кроме того, лечение D-хиро-инозитолом положительно повлияло на резистентность к инсулину и окружность талии, улучшая сексуальную активность и физическую силу пациентов [58]. Учитывая полученные результаты в данных малочисленных и кратковременных пилотных работах, требуется проведение крупных по объему выборок и продолжительности исследований.

Для мужчин с ожирением часто характерен низкий уровень циркулирующих андрогенов в сочетании с нарушением баланса Т/Э2 и повышением уровней циркулирующих эстрона и 17β-эстрадиола. Более того, предполагается, что чрезмерная стимуляция эстрадиолом играет усугубляющую роль в прогрессировании ожирения и метаболической дисрегуляции [59]. Причины такого сочетания ожирения и гиперэстрогенемии у мужчин точно не определены, но могут включать полиморфизм гена ароматазы CYP19A, а также воздействие повышенной периферической ароматизации тестостерона избыточной жировой тканью, что усиливает передачу сигналов центрального эстрадиола, подавляя выработку гонадотропинов и способствуя устойчивому состоянию вторичного гипо/нормогонадотропного гипогонадизма [60]. Из этих наблюдений становится ясно, что мужчины, страдающие ожирением, потенциально могут получить большую пользу от приема D-хиро-инозитола, поскольку этот инозитол оптимизирует метаболизм глюкозы, снижает уровень инсулина в плазме и, одновременно, модулируя активность ароматазы, способствует выработке андрогенов и поддержанию соотношения андрогенов и эстрогенов. Однако для подтверждения/опровержения вышеизложенных гипотез необходимо проведение крупных клинических исследований.

Собственный клинический опыт

Основываясь на результатах анализов литературных данных нами была предпринята успешная попытка применения комплекса антиоксидантов «Дикироген», в состав которого входят мио-инозитол (1000,0мг), D-хиро-инозитол (200,0мг), фолиевая кислота (200,0мкг) и марганец (5,0мг), для устранения ОС у мужчины с бесплодием и СД 2 типа, которую мы демонстрируем в качестве клинического случая.

На прием обратился мужчина 52 лет с целью коррекции патозооспермии (астенотератозооспермия) при планировании беременности. Сопутствующим заболеванием пациента являлся СД 2 типа. При обследовании пациента не было выявлено гипогонадизма, гипотиреоза, гиперпролактинемии, инфекционно-воспалительных заболеваний, иммунологические тесты эякулята также соответствовали норме. При этом отмечалось левостороннее варикоцеле, а также повышенные маркеры ОС – АФК в нативном эякуляте 6,7 СРМ х 105 на 10 млн клеток (референсный интервал – менее 3 СРМ х 105 на 10 млн клеток), АФК отмытыми сперматозоидами 1,8 СРМ х 107 на 10 млн клеток (референсный интервал – менее 2 СРМ х 107 на 10 млн клеток), и сниженные показатели АОА эякулята 1,2 мМ-экв (референсный интервал 1,5–3,2 мМ-экв). Отсутствовала компенсация углеводного обмена, уровень гликированного гемоглобина составил 8,9%. После обследования пациента за последующие 6 месяцев была достигнута компенсация углеводного обмена – уровень гликированного гемоглобина 6,7%, проведено хирургическое лечение варикоцеле, что привело к устранению тератозооспермии, однако сохранялись как астенозооспермия, так и признаки ОС – АФК в нативном эякуляте 5,4 СРМ х 105 на 10 млн клеток, АФК отмытыми сперматозоидами 1,5 СРМ х 107 на 10 млн клеток, АОА эякулята 1,4 мМ-экв, которые были выраженны в меньшей степени, чем исходные, но тем не менее соответствовали патологическим значениям. С целью дальнейшей коррекции пациенту был назначен «Дикироген» в дозе 4,0 г (1 саше) в день сроком на 3 месяца. При динамическом исследовании эякулята отмечалась нормозооспермия, маркеры ОС также соответствовали норме – АФК в нативном эякуляте 2,2 СРМ х 105 на 10 млн клеток, АФК отмытыми сперматозоидами 1,0 СРМ х 107 на 10 млн клеток и АОА эякулята 2,6 мМ-экв. К сожалению, из-за заболеваний партнерши спонтанная беременность не наступила, и паре было рекомендовано лечение бесплодия путем применения ВРТ, что закончилось рождением здорового ребенка. Несмотря на отсутствие спонтанной беременности, данный клинический случай можно считать успешным примером антиоксидантной коррекции, направленной на уменьшение ОС в эякуляте.

Заключение

Таким образом, приведенные литературные сведения отечественных и зарубежных исследователей по использованию средств, направленных на уменьшение ОС в разных группах женщин и мужчин с бесплодием, свидетельствуют о значительном прогрессе в отношении изучения данной проблемы. Вместе с тем, данные по эффективности этого подхода при патозооспермии разнородны и свидетельствуют о большей эффективности комплексов антиоксидантов, нежели чем монотерапии тем или иным средством.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Список литературы

Thompson A, Agarwal A, Du Plessis SS. Physiological role of reactive oxygen species in sperm function: a review. In: Parekattil SJ, Agarwal A, editors. Antioxidants in male infertility: a guide for clinicians and researchers. New York, USA: Springer Science and Business Media; 2013. p. 69–89.
Agarwal A, Atikin RJ, Alvarez JG, eds. Studies on men’s health and fertility (oxidative stress in applied basic research and clinical practice). New York City, NY, USA: Humana Press; 2012.
Halliwell B, Cross CE. Oxygen-derived species: their relation to human disease and environmental stress. Environ Health Perspect. 1994;102(Suppl. 10):5–12.
Agarwal A, Saleh RA, Bedaiwy MA. Role of reactive oxygen species in the pathophysiology of human reproduction. Fertil Steril. 2003;79:829–843.
Agarwal A, Sharma R, Gupta S, et al. eds. Oxidative stress in human reproduction: shedding light on a complicated phenomenon. New York City, NY, USA: Springer Publishing; 2017.
Sulagna Dutta, Ahmad Majzoub, Ashok Agarwal Oxidative stress and sperm function: A systematic review on evaluation and management Arab Journal of Urology 2019, Vol. 17, No. 2, 87–97, doi.org/10.1080/2090598X.2019.1599624
Agarwal A, Sharma RK, Nallella KP, et al. Reactive oxygen species as an independent marker of male factor infertility. Fertil Steril. 2006;86:878–885
Sabeti P, Pourmasumi S, Rahiminia T, et al. Etiologies of sperm oxidative stress. Int J Reprod Biomed (Yazd). 2016;14:231–240.
Chen SJ, Allam JP, Duan YG, et al. Influence of reactive oxygen species on human sperm functions and fertilizing capacity including therapeutical approaches. Arch Gynecol Obstet. 2013;288:191–199.
Ford WC, Whittington K, Williams AC. Reactive oxygen species in human sperm suspensions: production by leukocytes and the generation of NADPH to protect sperm against their effects. Int J Androl. 1997;20 (Suppl. 3):44–49.
Agarwal A, Prabakaran S, Allamaneni SS. Relationship between oxidative stress, varicocele and infertility: a meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2006;12: 630–633
Makker K, Agarwal A, Sharma R. Oxidative stress & male infertility. Indian J Med Res. 2009;129:357–367
Will MA, Swain J, Fode M, et al. The great debate: varicocele treatment and impact on fertility. Fertil Steril. 2011;95:841–852
Włodarczyk M., Nowicka G. Obesity, DNA Damage, and Development of Obesity-Related Diseases. Int J Mol Sci. 2019 Mar; 20(5): 1146. doi: 10.3390/ijms20051146
Roychoudhury, S.; Chakraborty, S.; Choudhury, A.P.; Das, A.; Jha, N.K.; Slama, P.; Nath, M.; Massanyi, P.; Ruokolainen, J.; Kesari, K.K. Environmental Factors-Induced Oxidative Stress: Hormonal and Molecular Pathway Disruptions in Hypogonadism and Erectile Dysfunction. Antioxidants 2021, 10, 837.
Singh VP, Bali A, Singh N, Jaggi AS. Advanced glycation end products and diabetic complications. Korean J Physiol Pharmacol 2014; 18(1): 1-4
Karimi J, Goodarzi MT, Tavilani H, Khodadadi I, Amiri I. Relationship between advanced glycation end products and increased lipid peroxidation in semen of diabetic men. Diabetes Res Clin Pract 2011; 91(1): 61-66.
Bj H, Nixon B, Bv K, et al. The effects of radiofrequency electromagnetic radiation on sperm function. Reproduction. 2016;152:R263–R276
Agarwal A, Virk G, Ong C, et al. Effect of oxidative stress on male reproduction. World J Mens Health. 2014;32:1–17.
Sengupta P, Dutta S, Krajewska-Kulak E. The disappearing sperms: analysis of reports published between 1980 and 2015. Am J Mens Health. 2017;11:1279–1304.
Agarwal A, Prabakaran SA. Mechanism, measurement, and prevention of oxidative stress in male reproductive physiology. Indian J Exp Biol. 2005;43:963–974
Shen H, Ong C. Detection of oxidative DNA damage in human sperm and its association with sperm function and male infertility. Free Radic Biol Med. 2000;28:529–536.28,45,47
Aitken RJ, Ma B, Nixon B. Are sperm capacitation and apoptosis the opposite ends of a continuum driven by oxidative stress? Asian J Androl. 2015;17:633–639
Gutiérrez L., García J. R., Rincón M., Ceballos G. M., Olivares I. M. Effect of a hypocaloric diet in the oxidative stress in obese subjects without prescription of exercise and antioxidants. Med Clin (Barc). 2015 Jul 6;145(1):1-6. doi: 10.1016/j.medcli.2013.12.015
Faure C., Dupont C., Baraibar M. A., Ladouce R., Cedrin-Durnerin I., Wolf J. P., Levy R. In subfertile couple, abdominal fat loss in men is associated with improvement of sperm quality and pregnancy: a case-series. PLoS ONE. 2014; 9; doi: 10.1371/journal.pone.0086300
Mostafa T, Anis TH, El-Nashar A, et al. Varicocelectomy reduces reactive oxygen species levels and increases antioxidant activity of seminal plasma from infertile men with varicocele. Int J Androl. 2001;24:261–265
Chen SS, Huang WJ, Chang LS, et al. Attenuation of oxidative stress after varicocelectomy in subfertile patients with varicocele. J Urol. 2008;179:639-642 .
Magdi Y, Darwish E, Elbashir S, et al. Effect of modifiable lifestyle factors and antioxidant treatment on semen parameters of men with severe oligoasthenoteratozoospermia. Andrologia. 2017;49:e12694.
Gharagozloo P, Aitken RJ. The role of sperm oxidative stress in male infertility and the significance of oral antioxidant therapy. Hum Reprod. 2011;26: 1628–1640
Majzoub A, Agarwal A. Systematic review of antioxidant types and doses in male infertility: benefits on semen parameters, advanced sperm function, assisted reproduction and live-birth rate. Arab J Urol. 2018;16:113–124
Imamovic Kumalic S., Pinter B. Review of clinical trials on effects of oral antioxidants on basic semen and other parameters in idiopathic oligoasthenoteratozoospermia. Biomed Res Int. 2014;2014:426951. doi:10.1155/2014/426951
Salas-Huetos A., Rosique-Esteban N., Becerra-Tomás N., Vizmanos B., Bulló M., Salas-Salvadó J. The Effect of Nutrients and Dietary Supplements on Sperm Quality Parameters: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Advances in nutrition (Bethesda, Md.), 2018, 9(6), 833–848
Yuan H. F., Zhao K., Zang Y., Liu C. Y., Hu Z. Y., Wei J. J., Zhou T., Li Y., Zhang H. P. Effect of folate deficiency on promoter methylation and gene expression of Esr1, Cav1, and Elavl1, and its influence on spermatogenesis. Oncotarget. 2017;8(15):24130-24141. doi:10.18632/oncotarget.15731
Boonyarangkul A., Vinayanuvattikhun N., Chiamchanya C., Visutakul P. Comparative study of the effects of tamoxifen citrate and folate on semen quality of the infertile male with semen abnormality. Journal of the Medical Association of Thailand 2015;98(11):1057‐63.41
Chauvin T. R., Griswold M. D. Characterization of the expression and regulation of genes necessary for MYO biosynthesis and transport in the seminiferous epithelium. Biol Reprod 2004; 70: 744-751.51
Yeung, C.H.; Anapolski, M.; Setiawan, I.; Lang, F.; Cooper, T.G. Effects of putative epididymal osmolytes on sperm volume regulation of fertile and infertile c-ros transgenic Mice. J. Androl. 2004, 25, 216–223.
L M Lewin, Y Yannai, S Sulimovici, P F Kraicer Studies on the metabolic role of myo-inositol. Distribution of radioactive myo-inositol in the male rat Biochem J. 1976 May 15;156(2):375-80. doi: 10.1042/bj1560375
De Luca, M.N.; Colone, M.; Gambioli, R.; Stringaro, A.; Unfer, V. Oxidative Stress and Male Fertility: Role of Antioxidants and Inositols. Antioxidants 2021, 10, 1283.
Condorelli, R.A.; La Vignera, S.; Bellanca, S.; Vicari, E.; Calogero, A.E. Myoinositol: Does it improve sperm mitochondrial function and sperm motility? Urology 2012, 79, 1290–1295.
Martínez-Heredia, J.; de Mateo, S.; Vidal-Taboada, J.M.; Ballescà, J.L.; Oliva, R. Identification of proteomic differences in asthenozoospermic sperm samples. Hum. Reprod. 2008, 23, 783–791.
Condorelli, R.A.; Barbagallo, F.; Calogero, A.E.; Cannarella, R.; Crafa, A.; La Vignera, S. D Chiro-Inositol Improves Sperm Mitochondrial Membrane Potential: In Vitro Evidence. J. Clin. Med. 2020, 9, 1373.
Artini, P.G.; Casarosa, E.; Carletti, E.; Monteleone, P.; Di Noia, A.; Di Berardino, O.M. In vitro effect of myo-inositol on sperm motility in normal and oligoasthenospermia patients undergoing in vitro fertilization. Gynecol. Endocrinol. 2017, 33, 109–112.
Vazquez-Levin M. H., Verón G. L. Myo-inositol in health and disease: its impact on semen parameters and male fertility. Andrology. 2020 Mar;8(2):277-298. doi: 10.1111/andr.12718. Epub 2019 Nov 17. PMID: 31637826
Calogero, A.E.; Gullo, G.; La Vignera, S.; Condorelli, R.A.; Vaiarelli, A. Myoinositol improves sperm parameters and serum reproductive hormones in patients with idiopathic infertility: A prospective double-blind randomized placebo-controlled study. Andrology 2015, 3, 491–495.
Montanino Oliva, M.; Minutolo, E.; Lippa, A.; Iaconianni, P.; Vaiarelli, A. Effect of Myoinositol and Antioxidants on Sperm Quality in Men with Metabolic Syndrome. Int. J. Endocrinol. 2016, 2016, 1674950.
Montanino Oliva, M.; Buonomo, G.; Carra, M.C.; Lippa, A.; Lisi, F. Myo-inositol impact on sperm motility in vagina and evaluation of its effects on foetal development. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020, 24, 2704–2709.
Santoro, M.; Aquila, S.; Russo, G. Sperm performance in oligoasthenoteratozoospermic patients is induced by a nutraceuticals mix, containing mainly myo-inositol. Syst. Biol. Reprod. Med. 2021, 67, 50–63.
Mohammadi, F.; Varanloo, N.; Heydari Nasrabadi, M.; Vatannejad, A.; Amjadi, F.S.; Javedani Masroor, M.; Bajelan, L.; Mehdizadeh, M.; Aflatoonian, R.; Zandieh, Z. Supplementation of sperm freezing medium with myoinositol improve human sperm parameters and protects it against DNA fragmentation and apoptosis. Cell Tissue Bank 2019, 20, 77–86.
de Ligny W, Smits RM, Mackenzie-Proctor R, Jordan V, Fleischer K, de Bruin JP, Showell MG. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022, Issue 5. Art. No.: CD007411. DOI: 10.1002/14651858.CD007411.pub5
Kimura M. Function and disease in manganese. Nihon Rinsho. 2016 Jul;74(7):1186-91. (In Japanese)
Coassin, M.; Ursini, F.; Bindoli, A. Antioxidant effect of manganese. Arch. Biochem. Biophys. 1992, 299, 330–333.
Cheema, R.S.; Bansal, A.K.; Bilaspuri, G.S. Manganese Provides Antioxidant Protection for Sperm Cryopreservation that May Offer New Consideration for Clinical Fertility. Oxidative Med. Cell. Longev. 2009, 2, 152–159.
Tajaddini, S.; Ebrahimi, S.; Behnam, B.; Bakhtiyari, M.; Joghataei, M.T.; Abbasi, M.; Amini, M.; Amanpour, S.; Koruji, M. Antioxidant effect of manganese on the testis structure and sperm parameters of formalin-treated mice. Andrologia 2014, 46, 246–253.
Sacchi, S.; Marinaro, F.; Tondelli, D.; Lui, J.; Xella, S.; Marsella, T.; Tagliasacchi, D.; Argento, C.; Tirelli, A.; Giulini, S.; et al. Modulation of gonadotrophin induced steroidogenic enzymes in granulosa cells by d-chiroinositol. Reprod. Biol. Endocrinol. 2016, 14, 52
Gambioli, R.; Forte, G.; Aragona, C.; Bevilacqua, A.; Bizzarri, M.; Unfer, V. The use of D-chiro-Inositol in clinical practice. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2021, 25, 438–446.
Laganà, A.S.; Garzon, S.; Unfer, V. New clinical targets of d-chiro-inositol: Rationale and potential applications. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2020, 16, 703–710.
Monastra, G.; Vazquez-Levin, M.; Bezerra Espinola, M.S.; Bilotta, G.; Laganà, A.S.; Unfer, V. D-chiro-inositol, an aromatase down-modulator, increases androgens and reduces estrogens in male volunteers: A pilot study. Basic Clin. Androl. 2021, 31, 13.
Nordio, M.K.P.; Chiefari, A.; Puliani, G. D-Chiro-inositol improves testosterone levels in hypogonadal males: A pilot study. Basic Clin. Androl. 2021.
Hess, R.A.; Cooke, P.S. Estrogen in the male: A historical perspective. Biol. Reprod. 2018, 99, 27–44.
Hammoud, A.; Carrell, D.T.; Meikle, A.W.; Xin, Y.; Hunt, S.C.; Adams, T.D.; Gibson, M. An aromatase polymorphism modulates the relationship between weight and estradiol levels in obese men. Fertil. Steril. 2010, 94, 1734–1738.