Лечение острого гепатита C препаратами интерферонового ряда
Статьи Опубликовано в:Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы
Информационный бюллетень
Н.П.Блохина, Н.Н.Цурикова, Клиническая инфекционная больница №1, Гепатологический центр, г. Москва
Вирусные гепатиты были и остаются важной проблемой здравоохранения. В настоящее время HCV-инфекция получает все большее распространение. В некоторых регионах мира гепатитом С поражено до 10% взрослого населения. Темпы инфицирования вирусом гепатита С в России с каждым годом растут: показатель заболеваемости гепатитом С вырос с 3,2 на 100 тысяч населения в 1994 году до 20,73 - в 2000 году. В г. Москве в 2001 году заболеваемость острым гепатитом С (ОГС) остается на высоком уровне - 18,6 на 100 тысяч населения. Эпидемиологические закономерности вирусных гепатитов в России позволяют предполагать, что в ближайшие годы будет продолжаться рост заболеваемости гепатитом С. В настоящее время наиболее часто поражаемым контингентом являются подростки 15-19 лет и лица в возрасте 20-29 лет. Принимая психоактивные вещества внутривенно, HCV-инфекцией может заразиться каждый третий субъект.
Гепатит С обладает высоким хрониогенным потенциалом, являясь причиной формирования широкого спектра хронических заболеваний печени: хронического гепатита, цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы. Учитывая отсутствие .вакцины против HCV-инфекции, гетерогенность вируса, способность его к ускользанию из-под иммунного контроля, а также высокий уровень хронизации, это заболевание является серьезной проблемой во всем мире.
За последние 8-10 лет в клинической практике различных стран неоднократно применялись попытки лечения больных ОГС препаратами интерферона с целью предотвращения высокого риска развития хронического гепатита С.
В первых работах, как правило, использовались альфа и бета интерфероны в дозе 3 - 4,5 млн. ME, которые вводились внутримышечно или подкожно 3 раза в неделю на протяжении не более 1 месяца (7, 24, 25). В этих исследованиях оценка стабильного эффекта проводилась только по биохимическому ответу (нормализация активности трансаминаз) через 6 месяцев после окончания лечения (7, 24) и составляла 50 - 75%. Аналогичная схема лечения ОГС применялась также и в более поздних работах (3, 8), в которых авторы в понятие стойкой ремиссии процесса включали как нормализацию активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (ACT) трансаминаз, так и исчезновение РНК ВГС из крови в периоде наблюдения от 6 до 22 месяцев после окончания терапии. Частота достижения стойкой ремиссии процесса колебалась от 95% до 25% (3, 8). Только одно из этих исследований было контролированным и рандомизированным. Эффективность терапии острого гепатита С препаратами бета интерферона, по данным авторов работы, составила 25% (8). Проделанный этап исследований по лечению интерферонами ОГС в течение 1 месяца выявил, что эти препараты могут способствовать как нормализации уровня активности трансаминаз, так и исчезновению РНК ВГС из крови. Однако небольшая длительность лечения ассоциировалась, как правило, с большой вероятностью рецидива болезни.
Эти наблюдения послужили основанием для проведения последующих работ по оценке эффективности интерферонотерапии, проводимой в дозе 3 млн. ME и продолжавшейся более длительный срок - не менее 3 месяцев, при сохранении прежнего режима введения препарата (3 раза в неделю). Анализ 5 рандомизированных, контролированных и 4 нерандомизированных исследований (9) показал, что при данном исследуемом режиме введения препарата через 12 месяцев после окончания ИФН-терапии эффективность лечения острого гепатита С не превышала в целом 44%. Можно отметить тенденцию к снижению эффективности терапии до 22 - 26 % в тех работах, в которых авторы оценивали ее через 1,5-2 года после окончания специфического лечения (15, 16, 18). Создается впечатление, что 3-месячный курс "стандартной" ИФН-терапии сопряжен с высокой частотой так называемых поздних рецидивов через 1 год наблюдения после ее окончания. Особое положение среди ряда исследований, посвященных лечению ОГС, в которых применялся вышеописанный режим, занимает работа, выполненная Li X. W., 1993 (19), где отмечен очень высокий процент эффективности терапии при использовании интерферона альфа-2в - 93,8%, которая оценивалась как по биохимическим, так и по вирусологическим параметрам. Такой высокий результат терапии, возможно, связан с ограниченным числом исследуемых больных.
Дальнейшие попытки повышения эффективности терапии позволили выделить 3 направления:
1. увеличение длительности ИФН-терапии до 6 месяцев, сохраняя дозу препаратов и режим введения "стандартным" - 3 млн. ME трижды в неделю;
2. использование повышенных доз - 6 млн. ME в "стандартном" режиме (3 раза в неделю) на протяжении 3-6-12 месяцев;
3. использование индукционных доз интерферона, т.е. ежедневное введение на протяжении 4-8 недель.
Что касается первого направления, то имеются немногочисленные работы, посвященные лечению больных с ОГС на протяжении 6 месяцев "стандартными дозами" (10, 12, 28, 32). Все они отличаются небольшим количеством наблюдаемых больных (18-20 человек) и являются неконтролированными. В этих работах указывается примерно одинаковый уровень эффективности лечения - 31 - 36%. Выявленная примерно одинаковая частота достижения стойкой ремиссии процесса в случаях различного периода наблюдения (от 6 месяцев до 5 лет), позволяет предположить, что 6-месячный курс лечения более надежно предотвращает риск рецидива болезни по сравнению с 3-месячным. Однако отсутствие контролированных рандомизированных мультицентровых исследований данного режима лечения, их малочисленность не позволяет сделать вывод о преимуществе указанной схемы лечения.
Следующее направление поиска повышения эффективности ИФН-терапии при остром гепатите С связано с использованием увеличенных доз интерферона, превышающих "стандартные". Так, при применении 6 млн. ME интерферона альфа-2в (ИФН альфа-2b, Шеринг-Плау/США) 3 раза в неделю на протяжении 3 месяцев авторы одного из исследований обнаружили наличие эффекта от проведенной терапии у половины больных, однако количество наблюдений в этой работе не превышает 20 человек (15).
В других работах (4, 26, 28, 32), также неконтролированных и нерандомизированных, авторы используют повышенные дозы интерферона на протяжении 6 месяцев и 12 месяцев лечения. При оценке результатов терапии через 6 месяцев отмечается тенденция к росту частоты стойкого ответа на терапию по данным указанных работ, особенно с увеличением ее длительности: 44% при 6-месячном курсе против 70-98% при 12-месячной продолжительности лечения.
Одной из попыток увеличить эффективность ИФН-терапии явилось применение индукционных схем, т.е. ежедневного введения интерферона в различных дозах на протяжении 4-8 недель. С учетом дозы интерферона все проведенные исследования можно разделить на 2 группы:
1. схемы с использованием 3-6 млн. ME интерферона;
2. схемы с использованием 10 млн. ME интерферона.
При анализе исследований, в которых применялась индукционная схема введения интерферона, в целом эффективность терапии колебалась от 44% до 90% (13, 28, 31). Хотелось бы обратить внимание на тот факт, что положительные результаты терапии, зафиксированные после ее завершения, отмечались практически с одинаковой частотой как при применении 3-6 млн. ME, так и при использовании более высоких доз препарата - 10 млн. ME, что ставит под сомнение целесообразность применения высоких доз интерферона.
В одном из исследований авторы применили комбинированный режим введения препарата интерферонового ряда: до 21 дня от начала лечения применялась индукционная схема с использованием альфа интерферона в дозе 10 млн. ME ежедневно, а с 22-го дня - продолжали терапию введением по 3 млн. ME альфа интерферона трижды в неделю до 3 месяцев (29). Эффективность терапии была оценена через 6 месяцев после ее завершения и составила 50%. Однако число наблюдений было очень мало - 10 человек, что не позволяет статистически оценить результаты лечения.
В работе Jaekel E. и соавторов, 2001 (17) применялся ИФН альфа-2b в дозе 5 млн. ME в сутки ежедневно в течение 4 недель, а затем 3 раза в неделю в той же дозе в течение еще 20 недель. Авторы отметили, что у 42 из 43 больных, завершивших исследование (98%), через 6 месяцев наблюдения после окончания лечения в сыворотке крови не определялась РНК ВГС и была нормальной активность аланиновой трансаминазы.
Особое место занимает исследование, в котором использовался индукционный режим с введением 10 млн. ME интерферона альфа-2в (ИФН альфа-2b, Шеринг-Плау/США) в течение 4-6 недель (31). Автор статьи указывает, что при достаточно длительном периоде наблюдения (18 месяцев) эффективность терапии сохранялась очень высокой - 81% и практически не было зафиксировано рецидивов заболевания (20/22). Однако это единичное исследование не было рандомизированным, контролированным и в последующем не имеет аналогов.
Подводя итог вышесказанному, можно отметить, что при лечении острого гепатита С препаратами интерферона проведенные исследования характеризуются малым числом наблюдений, отсутствием данных об отдаленных результатах, существованием большого множества различных схем лечения, значительным разбросом данных при оценке эффективности терапии, что не позволяет в настоящее время дать конкретных рекомендаций по лечению пациентов в острой фазе этого заболевания.
На базе Консультативного специализированного гепатологического отдела (КСГО) Инфекционной клинической больницы (ИКБ) № 1 г. Москвы предложена схема лечения острого гепатита С, которая включает назначение препаратов рекомбинантного альфа интерферона в дозе 3 млн. ME трижды в неделю на протяжении не менее 6 месяцев, а при исчезновении РНК ВГС из крови через 6 месяцев от начала терапии - лечение целесообразно продолжить до 12 месяцев с целью профилактики рецидива заболевания. Отмечено, что в целом эффективность данного режима интерферонотерапии по результатам отдаленных наблюдений составила 54%.
Важное место в оценке результатов ИФН-терапии помимо биохимических и вирусологических данных занимает морфологическое исследование ткани печени. Однако этот вид исследования пока носит очень ограниченный характер при ОГС, учитывая в целом небольшой опыт интерферонотерапии в этой фазе болезни. Анализ подобных работ свидетельствует, что использование интерферонов как в дозе 3 млн. ME, так и 6 млн. ME и при длительности лечения как 1, так и 12 месяцев имеет позитивное влияние на морфологию ткани печени при остром гепатите С. Так, в ряде работ авторы отмечают уменьшение степени активности воспаления в печени после проведения лечения интерферонами (24,30).
Отечественные исследования, посвященные морфологии ткани печени при остром гепатите С, в настоящее время остаются единичными. Преимущество назначения ИФН-терапии в острой фазе гепатита С перед уже сформировавшимся хроническим гепатитом С прослежено в отечественной работе, в которой авторы исследуют образцы биопсийного материала, взятые у больных острым и хроническим гепатитом С, получавших лечение интерферонами (4). Исследователи выявили достоверно меньший средний индекс гистологической активности процесса и степени выраженности фиброза после проведения лечения у больных с ОГС по сравнению с показателями, которые имелись у больных с хроническим процессом в печени. Авторы приходят к выводу, что у больных острым гепатитом С, по сравнению с пациентами с хроническим гепатитом С, в случае монотерапии обеих групп препаратом интерферонового ряда, при одинаковом дозовом и временном режимах лечения имеется меньшая воспалительная активность процесса и степень выраженности фиброза. Имеющиеся на сегодняшний день результаты демонстрируют положительный потенциал подобного лечения, что делает целесообразным продолжение такого рода исследований.
Анализ результатов морфологических исследований, проведенный в КСГО ИКБ № 1, показал, что лечение ОГС препаратами интерферонового ряда существенно улучшает гистологическую картину ткани печени по сравнению с результатами у пациентов, не получавших ИФН-терапию. Проведение специфического лечения в остром периоде гепатита С способствует уменьшению индекса гистологической активности и степени выраженности фиброза ХГС, в случаях его развития, по сравнению с хроническим гепатитом С у больных, не леченных препаратами интерферона.
Необходимо отметить, что практически неизученным остается вопрос о тактике ведения больных острым гепатитом С, в крови которых тестируются аутоиммунные антитела. Имеющиеся в настоящее время единичные работы не позволяют дать конкретных рекомендаций по терапевтической тактике в отношении этой категории пациентов. Выбор оптимального варианта лечения таких больных требует оценки проявлений заболевания, обусловленных как самим вирусом, так и аутоиммунными нарушениями. Необходимо учитывать клиническую картину болезни (в том числе внепеченочные аутоиммунные проявления), лабораторные показатели (уровни гамма-глобулинов, Ig G, титр аутоиммунных антител), результаты биопсии печени (преобладание вирусных или аутоиммунных признаков). В зависимости от преобладания аутоиммунного или вирусного компонента назначаются иммунодепрессанты или противовирусные препараты.
Трудности в лечении интерферонами больных с HCV-инфекцией, имеющих аутоантитела в крови, связаны прежде всего с тем, что интерфероны могут сами по себе индуцировать аутоиммунные нарушения, такие, как поражение щитовидной железы (5, 6, 11, 22, 27), дебют аутоиммунного гепатита (14). В связи с этим в клинической практике рекомендуется провести исследование крови больного на наличие аутоиммунных антител до начала лечения интерферонами, в целях обеспечения безопасности проводимой терапии (20, 22). Одним из противопоказаний к назначению ИФН-препаратов у больных с хроническим гепатитом С является наличие аутоиммунных заболеваний, в частности аутоиммунного тиреоидита. Относится ли эта ограничительная мера к лечению больных с ОГС, остается неясным.
Прежде всего, это связано с отсутствием в доступной нам литературе исследовательских работ, посвященных интерферонотерапии острого гепатита С, проведенных с оценкой динамики наличия аутоиммунных антител в крови. Кроме того, имеющиеся к настоящему времени работы (21, 23) свидетельствуют о транзиторном характере появления аутоантител, таких, как ANA, SMA, антиLSР, антиLКМ-1. Эти антитела выявлялись в остром периоде гепатита С достаточно редко (4 - 5% случаев) и в низком титре. Однако авторы считают, что появление аутоиммунных антител в крови в остром периоде вирусного гепатита может ассоциироваться с формированием в последующем хронического процесса. Указанные выше работы, посвященные изучению данного аспекта заболевания, являются единичными и ограничены небольшим количеством исследуемых больных. Вопросы ИФН-терапии лиц, у которых имеется как активная HCV-инфекция, так и аутоантитела в крови, остаются открытыми как в отношении эффективности, так и безопасности.
Анализ накопленного опыта работы КСГО ИКБ № 1 позволил рассматривать наличие аутоиммунных антител в крови с острого периода болезни в качестве неблагоприятного признака, ассоциирующегося с повышенным риском развития хронического гепатита С. При исключении аутоиммунного заболевания назначение данной категории пациентов препаратов интерферона позволяет существенно уменьшить риск формирования хронического процесса.
Как отмечалось выше, в последние годы имеется значительное увеличение числа больных острым гепатитом С, заражение которых происходит в результате внутривенного употребления психоактивных наркотических средств. Проблема лечения гепатита С у лиц, употребляющих наркотические вещества, остается пока еще малоизученной. Одним из объяснений этого факта можно считать то, что само наличие активной наркомании является противопоказанием к ИФН-терапии и тем самым резко ограничивает использование этих препаратов у данной категории больных с гепатитом С.
Лечебный процесс у лиц, употребляющих внутривенные психоактивные средства, отличается сложностью, связанной с их психологической характеристикой. В процессе лечения пациентов, употребляющих наркотические вещества, нередко возникают проблемы с соблюдением необходимого режима, отказом от диспансерного наблюдения и отсутствием критического отношения к болезни, как к вирусному гепатиту, так и к наркомании. По мнению ряда исследователей, занимающихся вопросами ИФН-терапии, противовирусное лечение у данных больных следует начинать только после длительного воздержания от употребления психоактивных наркотических средств - не менее 6 месяцев. Накопленный к настоящему времени в мире опыт лечения парентеральных гепатитов у пациентов, употребляющих психоактивные средства, свидетельствует, что терапия интерферонами у лиц с отягощенным наркологическим анамнезом целесообразна только в тех случаях, когда использование наркотических веществ было на нерегулярной основе, в результате эпизодического или случайного их употребления. Для большей части пациентов с вирусными гепатитами, которые употребляют наркотические вещества регулярно, препараты интерферона становятся малодоступными и ограниченно эффективными из-за возобновления наркотизации и перерывов в лечении, а также повторного инфицирования другими генотипами вируса гепатита С или вирусами гепатита В, Д.
В единичных исследованиях приводятся данные успешного лечения препаратами интерферонового ряда пациентов, употребляющих наркотические средства, после купирования абстинентного синдрома, и делается попытка обоснования назначения ИФН-препаратов у этой категории больных. Так, в одной из работ после купирования абстинентного синдрома 21 пациенту провели лечение ИФН альфа-2b в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 3 недель (3). При этом исследователями было установлено, что у 95% больных по окончании интерферонотерапии отсутствовали признаки репликации вируса гепатита С в крови, сопровождавшиеся нормальным уровнем трансаминаз. Пациенты, получавшие интерферонотерапию, наблюдались исследователями в течение 6 месяцев: РНК ВГС не определялась в крови также в 95% случаев. Одним из результатов стандартной терапии абстинентного синдрома, проводимой вместе со специфическим противовирусным лечением, явилось формирование ремиссии опийной наркомании длительностью не менее 6 месяцев. Авторы пришли к выводу, что применение интерферона может ускорить коррекцию нарушенного иммунного статуса больных вирусным гепатитом и способствовать формированию стойкой ремиссии при опийной наркомании.
Интересные результаты были получены и в другом исследовании, в котором из 24 человек, принявших участие, 19 пациентов были внутривенными наркоманами. Пациентам назначалась индукционная схема лечения с применением 10 млн. ME интерферона альфа-2в (ИФН альфа-2b, Шеринг-Плау/США) (32). Авторы отметили высокий процент стойкого ответа на интерферонотерапию у этой категории пациентов через 18 месяцев после ее завершения. Только 2 пациента потребовали отмены терапии в связи с несоблюдением режима.
Хочется отметить, что оба эти исследования не были контролированными и рандомизированными, но в них отчетливо прослеживается тот факт, что у пациентов с отягощенным наркологическим анамнезом лечение интерферонами может быть эффективным. Полученные результаты в значительной мере отличаются от данных других авторов (1, 2), которые сообщают о низкой эффективности интерферонотерапии у данной категории больных.
На базе КСГО И КБ № 1 г. Москвы было проведено исследование по оценке эффективности противовирусного лечения препаратами альфа интерферона у пациентов с острым гепатитом С, имеющих парентеральный анамнез, отягощенный употреблением наркотических веществ. Терапия препаратами интерферона начиналась сразу после постановки диагноза острого гепатита С при условии, что больной обязывался не употреблять психоактивные средства в ходе курса лечения. По данным проведенных исследований на базе КСГО И КБ № 1 было выявлено, что положительный результат лечения альфа интерферонами ОГС у больных, употреблявших внутривенные наркотические вещества, прямо связан с прекращением их приема в ходе специфической противовирусной терапии. Частота достижения стойкой ремиссии процесса у этой категории пациентов составила 72,4%. При возобновлении приема психоактивных средств во время проведения интерферонотерапии в абсолютном большинстве случаев в исходе болезни у пациентов развивался хронический гепатит и лечение было неэффективным. В ходе проведения исследования также было отмечено, что пациенты с ОГС, употреблявшие до заболевания наркотические препараты и получавшие интерферонотерапию, реже возобновляли прием психоактивных токсических веществ, чем те, кто не лечился в остром периоде болезни специфическими средствами.
Вопросы лечения пациентов с острым гепатитом С, и особенно лиц, употребляющих наркотические вещества, остаются изучены недостаточно. Данная проблема в настоящее время становится все более актуальной в практическом здравоохранении и требует выработки конкретных рекомендаций по тактике ведения этой многочисленной категории больных с острым гепатитом С. Несмотря на несомненную перспективность проведения ИФН-терапии в остром периоде болезни с целью снижения риска развития ХГС и надежного купирования инфекционного процесса, контролированных рандомизированных исследований по использованию препаратов интерферона при этом заболевании проведено немного. Полученные обнадеживающие результаты по лечению острого гепатита С, позволяющему предотвратить хронизацию процесса, требуют проведения дальнейших исследований, направленных на совершенствование тактики ведения больных с этим заболеванием.
Литература:
1. ЖмуровскаяЛ.С., Ключарева А.А. - Вирусные гепатиты сочетанной этиологии у лиц, использующих введение психоактивных веществ внутривенно. // Мир вирусных гепатитов, 2000, № 12, с. 2-5.
2. Кожевникова Г.М., Ющук Н.Д. - Вирусные гепатиты у наркоманов. // Журн. "Леч. врач", 2000, № 2, с. 4-6.
3. Нестеров Н.Н., Пирумов П.А., Семиков В.А. и др. -Опыт лечения больных с опийной зависимостью, инфицированных вирусами гепатитов. // Терра медика нова. - 2000, №2, с. 12-14.
4. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И., Петренко Н.В. - Отдаленные результаты интерферонотерапии острого HCV-гепатита. // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии., 1999, т. IX, № 1, с. 50-53.
5. Панько С.С. - Аутоантитела к щитовидной железе при хронических гепатитах. // Русс. мед. журн., 1998, № 1, с.12-14.
6. Эттингер О.А., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. - Эндокринная дисфункция у пациентов с хроническим гепатитом С на фоне лечения интерфероном-альфа. // Тезисы докладов IV Российской науч. - практ. конференции "Гепатит В, С и Д - проблемы диагностики, лечения и профилактики." - Москва, 2001, с. 400-401.
7. Almasio P., Mirto S., Malleo С. et al. - Recombinant interferon alpha -2b for acute posttransfusion hepatitis in myeloid leukemia. // Haematologica. - 1991, v. 76 (5), p. 429-430.
8. Calleri G., Colombatto M., Gozzelini M. et al. - Natural beta interferon in acute type-C hepatitis patients: a randomised controlled trial. // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1998, v. 30, p.181-184.
9. Camma С., Almasio P., Craxi A. - Interferon as treatment for acute hepatitis C. A meta-analysis. // Dig. Dis. Sci. - 1996, ?41, p.1248-1255.
10. Chapel H., Christie J., Peach V. et al.. - Five-year follow-up of patients with primary antibody deficiencies following an outbreak of acute hepatitis С. // Clin. Immunol. - 2001, v. 99 (3), p.320-324.
11. Deutsch M., Dourakis S., Manesis E.K. - Thyroid abnormalities in chronic viral hepatitis and their relationship to interferon alfa therapy. // Hepatology-1997, v. 26, ? 1, p. 206-210.
12. Fried M., Hoofnagle J. - Therapy of hepatitis C. // Semin Liver Dis.- 1995,v. 15 (1), p. 82-91.
13. Fukui S., Tohyama H., Iwabuchi S.. - Interferon therapy for acute hepatitis C: changes in serum markers associated with HCVand clinical effects. // Nippon Rinsho. - 1994, v. 52 (7), p. 1847-1851.
14. Garcia-Buey L, Garcia-Monzon C., Rodriguez S. et al. -Latent autoimmune hepatitis triggered during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C.// Gastroenterology, 1995,v. 108, p. 1770-1777.
15. Gursoy M., Gur G., Arslan H. et al. - Interferon therapy in haemodialysis patiens with acute hepatitis C virus infection and factors that predict response to treatment. // J. Viral Hepat. -2001, Jan., 8(1), p. 70-73.
16. Hwang S.J., Lee S.D. Chau C.-Y. et al. - A randomized controlled trial of recombinant interferon alpha-2b in the treatment of Chinese patients with acute posttransfusion hepatitis C. //J. Hepatol., 1997, v. 21,? 1, p. 31-36.
17. Jaekel E., Cornberg M., Manns M. et al. -Therapy of acute hepatitis C with interferon - alpha-2b. // N. Engl. J. Med., 2001, November 15, p.29-35.
18. Lampertico P., Rumi M., Romeo R. et al. - A multicenter randomized controlled trial of recombinant interferon-alpha2b in patients with acute transfusion-associated hepatitis С. // Hepatology - 1994, v. 19, p. 19-22.
19. Li X.W. - Areport on the therapy of interferon alpha-2b in patients with acute hepatitis. // C hin. J. Inter. Med. - 1993, № 32, p.409-411.
20. Manns M.P. - Viruses and autoimmune hepatitis. // New trends in hepatology. Falk symposium № 92, Dordrecht, KluwerAcad. Pub. - 1997, p. 32-44.
21. Manns M., Arnold W.. - Studies on antiLSPautoantibodies in acute and chronic non-B hepatitis - evidence for the lack of antiLSP in non-A, non-B (NANB) viral hepatitis. // Klin Wochenschr. - 1981, v. 59 (12), p. 685-689.
22. Manns M.P., Rambusch E.G. - Autoimmunity and extra-hepatic manifestations in hepatitis C virus infection. // J. of Hepatology-1999, v. 31, Suppl. № 1, p. 39-43.
23. McFarlane В., Bridger C., Tibbs C. et al. - Virus-induced autoimmunity in hepatitis C virus infections: a rare event. // J. Med. Virol, -1994, v. 42 (1), p. 66-72,
24. Ohnishi К., Nomura F, Nakano M. - Interferon therapy for acute posttransfusion non-A, non-B hepatitis: response with respect to anti-hepatitis C virus antibody status. // Am. J. Gastroenterol. - 1991, v. 86 (8), p. 1041-1049.
25. Omata M., Yokosuka O., Takano S. et al. - Resolution of acute hepatitis C after therapy with natural beta interferon. // Lancet. 1991, № 338, p. 914-915.
26. Pimstone N.R., Powell J.S., Kotfila R. et al. - High dose (780 miu / 52 weeks) interferon monotherapy is highly effective treatment for acute hepatitis С. // Gastroenterology 2000, № 118,p.973A.
27. Piquer S., Hernandez C., Enriquez J. et al. - Islet cell and thyroid antibody prevalence in patients with hepatitis C virus infection: effect of treatment with interferon. // J. lab. din. med.-2001,v. 137 (1), p. 38-42.
28. Quin J.W. - Interferon therapy for acute hepatitis C viral infection - a review by meta-analysis. // Aust. NZ J. Med. -1997,v. 27, p.611-618.
29. Strakle V, Konig J., Pokorny A. at al. - The medical treatment of acute hepatitis C viral infection by interferon alpha.// J. Viral Hep., 1999, № 4, p. 273-278.
30. Viladomiu L., Genesca J., Esteban J.I. et al. - Interferon-alfa in acute posttransfusion hepatitis C: a randomized controlled trial. //J. of Hepatology, 1992, v. 15, p. 767-769.
31. Vogel W. - Treatment of acute hepatitis C virus infection. // J.ofHepatology-1999,v.31,Suppl.J\o 1,p. 189-193.
32. Vogel W., Graziadei I., Umlauft R, et al. - High-dose interferon-alpha 2b treatment prevents chronicity in acute hepatitis C a pilot study // Dig, Dis. Sci. - 1996, v. 41, ? 12, p.81-85.
