​Инозитол в терапии эндокринных нарушений

По материалам выступлений: Александра Сергеевича Духанина, докт. мед. наук, проф. кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Москва); Алины Викторовны Соловьёвой, докт. мед. наук, проф. кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФНМО Медицинского института РУДН (Москва); Татьяны Анатольевны Обоскаловой, докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии УГМУ, науч. руководителя университетской клиники акушерства и гинекологии на базе ЕКПЦ (Екатеринбург)

Автор-обозреватель: канд. мед. наук Сергей Александрович Дьяконов, StatusPraesens (Москва)

Витаминоподобные негормональные вещества долго оставались в тени собственно витаминов — впрочем, наиболее важные из них ранее были классифицированы как таковые. Очередное уточнение номенклатуры лишило циклический спирт инозитол звания витамина группы B. Тем не менее наряду с такими «разжалованными» веществами, как эссенциальные жирные кислоты или карнитин, этот углевод крайне значим для нормального функционирования многочисленных процессов в организме человека.

Специалисты репродуктивной медицины давно обратили внимание на инозитол — нехватка этого вещества может иметь важное значение при развитии таких взаимосвязанных нарушений, как синдром поликистоза яичников (СПКЯ) и метаболический синдром. Всесторонняя оценка роли этого вещества в организме невозможна без междисциплинарного взаимодействия — состоявшаяся в 2013 году в итальянской Флоренции Международная консенсусная конференция по роли мио- и D-хиро-инозитола в акушерстве, гинекологии и вспомогательных репродуктивных технологиях (International consensus conference on myo and d-chiro-inositol in obstetrics and gynecology and assisted reproduction technology) включила не только акушеров-гинекологов, но и специалистов в области биологии клетки и эмбриологии млекопитающих, а также в сфере эндокринологии и метаболизма человека¹.

Основные направления исследований инозитола в репродукции человека, сформулированные экспертами, представлены ниже.

С каждым годом об инозитоле известно всё больше — и некоторые результаты новых исследований in vitro и in vivo были представлены на секционном заседании «Жизнь требует новых решений: сказка и быль терапии инозитолами», которое состоялось в рамках XV Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 4–7 сентября 2021 года). Докт. мед. наук, проф. Александр Сергеевич Духанин, докт. мед. наук, проф. Алина Викторовна Соловьёва и докт. мед. наук, проф. Татьяна Анатольевна Обоскалова рассказали о современных взглядах на место этого витаминоподобного вещества в акушерско-гинекологической практике.

Спектр эффектов
Проф. А.С. Духанин представил аудитории фармакологические аспекты назначения инозитола в медицинской практике. Если антибиотики, анальгетики, синтетические антитромботические, противоопухолевые средства и другие ксенобиотики относятся к препаратам таргетной фармакотерапии (от англ. target — мишень), то инозитол наряду с витаминами и минералами обладает плейотропным эффектом, регулируя множество биологических процессов.

По отношению к чужеродным таргетным препаратам у организма выработана ответная защитная реакция — быстрейшая элиминация. Их нормальная физиологическая концентрация в плазме крови равна нулю. Важная задача разработчиков каждого лекарственного ксенобиотика — опередить выведение препарата через печень и почки, найти, прочно связать и заблокировать мишень терапевтического действия.

В свою очередь физиологический уровень витаминов и минералов в организме не нулевой — его поддерживают в узком интервале значений эндогенные регуляторные механизмы гомеостаза. Метаболическая терапия с использованием этих средств обязательно учитывает их эссенциальный характер².

Плейотропные эффекты МИ и D-ХИ — хорошая иллюстрация разносторонней работы витаминоподобных веществ. Эта пара изомеров служит вторичными посредниками для путей сигнальной трансдукции, активно участвует в многочисленных метаболических процессах и в строительстве клеточных мембран. Регулирование проницаемости ионных каналов, влияние на стрессовый ответ и даже на эмбриональное развитие — далеко не полный «послужной список» этих карбоциклических соединений.

Всего существует девять изомеров инозитола. Пять из них — МИ, D-ХИ, сцилло-, муко и нео-инозитол — встречаются в природе, а ещё четыре — L-хиро, алло-, эпи- и цис-инозитол — описаны лишь как синтезированные в условиях лаборатории. При этом количество возможных фосфорилированных производных этих соединений достигает уже 357^3,4.

Затраты МИ и D-ХИ организм восполняет как в ходе эндогенного синтеза, так и за счёт поступления извне⁵. Инозитол поступает в организм с пищей в виде фосфорилированных форм, и лишь активность бактериальных ферментов нормальной микрофлоры человека высвобождает эти соединения. При этом всасывание инозитола зависит от активности эндогенной продукции последнего и от внутриклеточных метаболических реакций — то есть от преобладания депонирования или мобилизации его изомеров.

Транспорт инозитола в организме опосредован в первую очередь натрийзависимыми переносчиками МИ (sodium-dependent myoinositol transporters) SMIT1 и SMIT2⁶. Они входят в семейство переносчиков SLC5, наиболее известные представители которого — натрийзависимые переносчики глюкозы (sodium-dependent glucose transporters, SGLT). Ингибиторы SGLT 2-го типа — глифлозины — стали новым классом пероральных сахароснижающих препаратов⁷. SMIT1 тоже способен транспортировать глюкозу, но аффинность переносчика к этому углеводу в 1000 раз уступает таковой к МИ — то есть через SMIT1 глюкоза может транспортироваться лишь при соотношении 1000 г на 1 г МИ.

SMIT2 способен транспортировать как МИ, так и D-ХИ — это главное различие этого переносчика и SMIT1. Именно SMIT2 в первую очередь обеспечивает перенос D-ХИ через барьер кишечного эпителия. При этом изомеры даже способны вступать в конкуренцию на уровне SMIT2, что может препятствовать всасыванию ДХИ. Эту особенность необходимо принимать во внимание при разработке пищевых добавок, содержащих инозитол⁸.

Плейотропность инозитола хорошо продемонстрирована в клиническом исследовании (2019) использования комбинации МИ и D-ХИ у пациенток с СПКЯ. У женщин наблюдали значимое снижение массы тела наряду с уменьшением концентраций глюкозы, инсулина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов⁹. При этом экзогенное введение D-ХИ в дополнение к МИ может иметь самостоятельный положительный эффект¹⁰.

Докладчик отметил, что исходное соотношение МИ и D-ХИ в средстве и пропорция этих изомеров в организме не коррелируют между собой. Нормальное соотношение МИ и D-ХИ в плазме крови здоровых женщин — 40:1 — результат работы регуляторных гомеостатических процессов, при которых в том числе МИ с помощью реакции изомеризации переходит в D-ХИ¹¹.

При оценке фармакокинетики инозитола в реальной практике важно учитывать:

• разовую и суточную дозу;
• кратность назначения;
• связь с приёмом пищи (натощак, во время или сразу после еды);
• наличие дополнительных нутриентов в препарате (микроэлементы, витамины);
• дополнительный приём микронутриентов и сочетанную лекарственную терапию.

Оптимальное соотношение МИ/D-ХИ в средстве можно установить только в рамках клинических исследований. Спрогнозировать в условиях in vitro все «особенности поведения» этой группы витаминоподобных веществ нельзя.

Прегравидарная подготовка женщин с избыточной массой тела
Проф. А.В. Соловьёва описала сложности борьбы с избыточной массой тела у пациенток репродуктивного возраста, начав с клинического примера. Женщина 32 лет обратилась за медицинской помощью для планирования беременности. Её желание обеспечить организму максимальную прегравидарную подготовку было во многом обусловлено отягощённым акушерским анамнезом. Всего у пациентки было четыре беременности.

Пациентка отметила, что использование комбинированного орального контрацептива, содержавшего этинилэстрадиол и дезогестрел, в возрасте 21‒22 лет было ассоциировано с прибавкой массы тела на 12–14 кг.

Объективно: рост 173 см, вес 113 кг (индекс массы тела 37,8), окружность живота 107 см. Нигроидный акантоз на внутренних поверхностях бёдер.

По итогам обследования у пациентки были диагностированы ожирение и метаболический синдром — состояние, для которого характерны увеличение массы висцерального жира, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемия, вызывающие нарушения углеводного, липидного, пуринового обменов и артериальную гипертензию. Обследование на наследственные тромбофилии не выявило опасных мутаций генов системы гемостаза.

Факторы риска тромбоэмболии включают ожирение (в особенности абдоминальное), инсулинорезистентность и женский пол. Именно индекс массы тела (ИМТ) может быть «посредником» в ассоциации между традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО)^12,13.

«Женское» ожирение — прямая, непосредственная и недооценённая угроза для российской популяции. В рамках исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний (ЭССЕ-РФ)» при обследовании 21 768 участников из 13 регионов России (возраст 25–64 года; 8 304 мужчины и 13 464 женщины) распространённость ожирения была выше у последних: при оценке по ИМТ — 30,8% по сравнению с 26,9% (p<0,001), при оценке по окружности живота — 38,4% по сравнению с 24,3% (p<0,001)¹⁴. ВТЭО, ассоциированные с высоким ИМТ, — серьёзная угроза для женщин репродуктивного возраста — их риск повышен и в течение беременности, и в послеродовом периоде¹⁵. Это сопряжено со всё возрастающей необходимостью профилактики тромбозов во время беременности¹⁶.

Эти риски целесообразно минимизировать по возможности на прегравидарном этапе. Редукция веса улучшает перинатальные исходы и снижает риск ВТЭО. Врачебная тактика у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом должна быть направлена на поэтапное решение следующих задач.

Наиболее безопасна и эффективна методика постепенного снижения веса в течение 4–6 мес с потерей 5–15% от исходной массы тела. Этот результат достигается преимущественно за счёт жировой ткани, а не за счёт потери мышечной массы, жидкости или костной массы¹⁷. При ведении таких пациенток желательно обеспечивать обратную связь, когда женщина информирует врача о своих успехах и неудачах каждые 2 нед.

Коррекция диеты на основе принципов здорового питания — основа борьбы с ожирением и метаболическим синдромом. Нужно подчеркнуть необходимость долгосрочного лечения и важность удержания достигнутых результатов.

Важным адъювантным средством, способным помочь в преодолении нарушений углеводного обмена, служит МИ — инсулинсенситайзер, все механизмы активности которого ещё не изучены до конца¹⁸. Самостоятельное клиническое значение при метаболическом синдроме имеет и D-ХИ¹⁹, избыточная потеря которого с мочой отмечена у женщин с инсулинорезистентностью²⁹. В клинической практике используют средства с различными соотношениями МИ и D-ХИ. Одним из перспективных вариантов служит «Дикироген», содержащий эти изомеры в пропорции 5:1.

Ещё одно направление, где инозитол демонстрирует свою плейотропность — его использование для предотвращения дефектов нервной трубки плода. Прежде всего это осложнение ассоциировано с дефицитом фолатов. Тем не менее около 30% эпизодов этого врождённого порока развития сопряжены с иными механизмами, и один из них — нехватка МИ²⁰.

Клинические исследования продемонстрировали перспективность назначения инозитола для снижения частоты многочисленных тяжёлых репродуктивных нарушений. Комбинированный подход, включающий и назначение его изомеров, может помочь даже пациенткам с отягощённым акушерско-гинекологическим анамнезом — в том числе и женщине, с описания клинической ситуации которой был начат доклад.

Терапевтическая модификация образа жизни при синдроме поликистоза яичников
Нутритивная поддержка женщин с СПКЯ стала основной темой выступления проф. Т.А. Обоскаловой (Екатеринбург). В зависимости от периода жизни женщины клиническая картина, диагностика и лечебная тактика при этом полигенном эндокринном расстройстве различны. Для СПКЯ характерен комплекс репродуктивных, метаболических и психологических особенностей.

В частности, инсулинорезистентность наблюдают у большинства — до 90% — женщин с СПКЯ²¹. Любопытно, что метаболические нарушения одинаково распределены для каждого из четырёх фенотипов СПКЯ — регистрировались лишь некоторые различия в метаболических параметрах и сывороточной концентрации инсулина²².

Метаболические нарушения у женщин с СПКЯ прямо ассоциированы с серьёзными экстрагенитальными заболеваниями²³. За нарушениями углеводного (инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гипергликемия) и жирового (дислипидемия, избыток свободных жирных кислот) обмена обычно следуют ожирение, сахарный диабет 2-го типа, ВТЭО и неалкогольная жировая болезнь печени.

Именно поэтому российские клинические рекомендации «Синдром поликистозных яичников» (2021) предлагают измерять рост и вес с расчётом ИМТ у всех пациенток с СПКЯ для диагностики избыточной массы тела или ожирения. Для определения типа ожирения рекомендовано измерение окружности талии²⁴.

При первичном обследовании каждой пациентки с СПКЯ предписана оценка гликемического статуса. Для этого используют исследование концентрации глюкозы в крови натощак, пероральный глюкозотолерантный тест или определение уровня гликированного гемоглобина в крови. Глюкозотолерантный тест рекомендовано выполнять каждые 1–3 года в зависимости от наличия таких угроз, как центральное ожирение, существенная прибавка массы тела и/или симптомы сахарного диабета24.

Докладчик описала некоторые этапы патогенеза метаболических нарушений при СПКЯ и инсулинорезистентности. Компенсаторная гиперинсулинемия способствует повышению экспрессии гена CYP17 и активному синтезу андрогенов клетками теки яичников, что ухудшает течение СПКЯ. При этом ключевой момент в развитии инсулинорезистентности — снижение внутриклеточной концентрации МИ и D-ХИ, что ведёт к пострецепторному дефекту сигнальной трансдукции²⁵.

Для коррекции этих нарушений чаще всего используют инсулинсенситайзеры, наиболее известный из которых — метформин. К сожалению, высокая частота нежелательных явлений осложняет его широкое применение при СПКЯ. Восполнение недостатка инозитола также способствует снижению резистентности клеток к действию гормонов — и в 2018 году международный гайдлайн по ведению пациенток с СПКЯ и улучшению качества их жизни допустил его использование в качестве экспериментальной терапии²⁸.

МИ увеличивает продукцию и активность фермента фосфоинозитол-3-киназы, что повышает чувствительность тканей к инсулину. Это важно для акушеров-гинекологов, поскольку за счёт снижения инсулинорезистентности и нормализации уровня инсулина в крови уменьшается выраженность гиперандрогении. Кроме того, под действием МИ в клетках яичника из митохондрий высвобождается внутриклеточный кальций. Это улучшает параметры созревания яйцеклеток — концентрация МИ в фолликулярной жидкости служит одним из показателей качества ооцитов²⁶.

Докладчик представила интересные результаты собственного наблюдательного клинического исследования, посвящённого оценке влияния комбинации МИ и D-ХИ в соотношении 5:1 на метаболический статус пациенток с СПКЯ. У 104 пациенток (возраст 19–38 лет) с этим заболеванием в рамках терапевтической модификации образа жизни (исключение вредных привычек, физические упражнения и правильное питание с оценкой на основании представленных дневников питания) было использовано средство «Дикироген», которое помимо двух изомеров инозитола содержит фолиевую кислоту и марганец²⁷.

Результаты использования «Дикирогена» в качестве нутрицевтической поддержки пациенток с СПКЯ были оценены в течение полугодового наблюдения. Они вселяют оптимизм: частота нарушения толерантности к глюкозе в популяции исследования снизилась с 19,2 до 0% (р=0,0), при этом не было эпизодов гипогликемии. По результатам измерения окружности талии доля женщин с абдоминально-висцеральным ожирением уменьшилась с 64,4% до 8,7%. У участниц исследования имели место улучшение гормональных параметров и состояния кожных покровов.

Если исходно жалобы на нерегулярный менструальный цикл предъявляли 63,5% женщин, то через 6 мес — 23,1% (р<0,05). При этом восстановление нормального менструального цикла происходило вне зависимости от фенотипа СПКЯ, а статистически значимое уменьшение продолжительности менструального цикла было отмечено уже через 1 мес наблюдения²⁷.

Ожирение и СПКЯ входят в число наиболее распространённых у женщин эндокринных заболеваний. В зависимости от периода жизни женщины клиническая картина, диагностика и лечебная тактика при этих расстройствах различны. Тем не менее основа ведения таких пациенток — терапевтическая модификация образа жизни, которая включает и нутрицевтическую поддержку.

Сейчас новые нутрицевтические средства проходят тщательную проверку в строгих условиях доказательной медицины. Накопление новых научных данных в этой сфере позволяет помочь пациенткам с метаболическим синдромом до того, как тяжёлые нарушения обмена веществ «поставят крест» на репродуктивных перспективах — и даже сократят продолжительность жизни.

Литература

1. Facchinetti F., Dante G., Neri I. The ratio of MI to DCI and its impact in the treatment of polycystic ovary syndrome: experimental and literature evidences. / Ovarian function and reproduction — from needs to possibilities. Vol. 3: Frontiers in gynecological endocrinology / Eds. A.R. Genazzani, B.C. Tarlatzis. Cham, Switzerland: Springer, 2016. P. 103–109.
2. Духанин А.С. Критерии ответственного выбора витаминно-минерального комплекса для прегравидарной подготовки, ведения беременности и в период лактации: клинико-фармакологические и фармацевтические аспекты //РМЖ. 2017. № 2. С. 109-115.
3. Thomas M.P., Mills S.J., Potter B.V.L. The “Other” Inositols and Their Phosphates: Synthesis, Biology, and Medicine (with Recent Advances in myo-Inositol Chemistry). Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2016;55(5):1614-50. [PMID: 26694856]
4. Owczarczyk-Saczonek A., Lahuta L.B., Ligor M. et al. The healing-promoting properties of selected cyclitols — a review. Nutrients. 2018;10(12):1891. [PMID: 30513929]
5. Kiani A.K., Paolacci S., Calogero A.E. et al. From Myo-inositol to D-chiro-inositol molecular pathways. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2021;25(5):2390-2402. [PMID: 33755975]
6. López-Gambero A.J., Sanjuan C., Serrano-Castro P.J. et al. The biomedical uses of inositols: A nutraceutical approach to metabolic dysfunction in aging and neurodegenerative diseases. Biomedicines. 2020 20;8(9):295. [PMID: 32825356]
7. Gyimesi G., Pujol-Giménez J., Kanai Y., Hediger M.A. Sodium-coupled glucose transport, the SLC5 family, and therapeutically relevant inhibitors: from molecular discovery to clinical application. Pflugers Arch. 2020;472(9):1177-1206. [PMID: 32767111]
8. Garzon S., Laganà A.S., Monastra G. Risk of reduced intestinal absorption of myo-inositol caused by D-chiro-inositol or by glucose transporter inhibitors. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2019;15(9):697-703. [PMID: 31382802]
9. Januszewski M., Issat T., Jakimiuk A.A. et al. Metabolic and hormonal effects of a combined Myo-inositol and d-chiro-inositol therapy on patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). Ginekol. Pol. 2019;90(1):7-10. [PMID: 30756365]
10. Mendoza N., Diaz-Ropero M.P., Aragon M. et al. Comparison of the effect of two combinations of myo-inositol and D-chiro-inositol in women with polycystic ovary syndrome undergoing ICSI: a randomized controlled trial. Gynecol. Endocrinol. 2019;35(8):695-700. [PMID: 30880505]
11. Paul C., Laganà A.S., Maniglio P. et al. Inositol’s and other nutraceuticals’ synergistic actions counteract insulin resistance in polycystic ovarian syndrome and metabolic syndrome: state-of-the-art and future perspectives. Gynecol. Endocrinol. 2016;32(6):431-8. [PMID: 26927948]
12. Delluc A., De Moreuil C., Kerspern H. et al. Body mass index, a major confounder to insulin resistance association with unprovoked venous thromboembolism. Results from the EDITH case-control study. Thromb. Haemost. 2013;110(3):593-7. [PMID: 23803721]
13. Hunt B.J. Hemostasis at extremes of body weight. Semin. Thromb. Hemost. 2018;44(7):632-639. [PMID: 29986373]
14. Баланова Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. и др. Ожирение в российской популяции — распространенность и ассоциации с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний. Российский кардиологический журнал. 2018;(6):123-130.
15. Butwick A.J., Bentley J., Leonard S.A. et al. Prepregnancy maternal body mass index and venous thromboembolism: a population-based cohort study. BJOG. 2019;126(5):581-588. [PMID: 30500109]
16. Mardy A.H., Siddiq Z., Ananth C.V. et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis During Antepartum Admissions and Postpartum Readmissions. Obstet. Gynecol. 2017;130(2):270-278. [PMID: 28697100]
17. Диагностика, Лечение, профилактика ожирения и ассоциированных с ним заболеваний (национальные клинические рекомендации) Санкт-Петербург, 2017 г.
18. Croze M.L., Soulage C.O. Potential role and therapeutic interests of myo-inositol in metabolic diseases. Biochimie. 2013;95(10):1811-27. [PMID: 23764390]
19. Facchinetti F., Appetecchia M., Aragona C. et al. Experts’ opinion on inositols in treating polycystic ovary syndrome and non-insulin dependent diabetes mellitus: a further help for human reproduction and beyond. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2020;16(3):255-274. [PMID: 32129111]
20. Cavalli P., Tonni G., Grosso E., Poggiani C. Effects of inositol supplementation in a cohort of mothers at risk of producing an NTD pregnancy. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2011;91(11):962-5. [PMID: 21956977]
21. Barber T.M., Hanson P., Weickert M.O., Franks S. Obesity and polycystic ovary syndrome: Implications for pathogenesis and novel management strategies. Clin. Med. Insights Reprod. Health. 2019;13:1179558119874042. [PMID: 31523137]
22. Li H., Li L., Gu J. et al. Should all women with polycystic ovary syndrome be screened for metabolic parameters?: A hospital-based observational study. PLoS One. 2016;11(11):e0167036. [PMID: 27902723]
23. Glintborg D. Endocrine and metabolic characteristics in polycystic ovary syndrome. Dan. Med. J. 2016;63(4):B5232. [PMID: 27034186]
24. Клинические рекомендации. Синдром поликистозных яичников 2021.
25. Davinelli S., Nicolosi D., Di Cesare C. et al. Targeting Metabolic Consequences of Insulin Resistance in Polycystic Ovary Syndrome by D-chiro-inositol and Emerging Nutraceuticals: A Focused Review. J. Clin. Med. 2020;9(4):987. [PMID: 32252239]
26. Чернуха Г.Е., Табеева Г.И., Удовиченко М.А. Неиспользованные возможности коррекции эндокринно-метаболических нарушений при синдроме поликистозных яичников. Акушерство и гинекология. 2019; 10: 140-47.
27. Обоскалова Т.А., Воронцова А.В., Звычайный М.А. и др. Результаты применения комбинации миоинозитола и D-хироинозитола в соотношении 5:1 у женщин с синдромом поликистозных яичников. Гинекология. 2020; 22 (6): 84-89.
28. Teede H. J., Misso M. L., Costello M. F. et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod. 2018. Vol. 33. №9. P. 1602–1618. [PMID: 30052961]
29. Baillargeon J.P., Diamanti-Kandarakis E., Ostlund Jr R.E. et al. Altered D-chiro-inositol urinary clearance in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care. 2006;29(2):300-5. [PMID: 16443877]

Комментарии