Нарлапревир, ритонавир и софосбувир у пациентов с хроническим гепатитом С, инфицированных генотипом 1 вируса, без цирроза печени
Статьи- Климова Елена Анатольевна
- Знойко Ольга Олеговна
- Чуланов Владимир Петрович
- Гусев Денис Александрович
- Исаков Василий Андреевич
- Жданов Константин Валерьевич
- Бацких Сергей Николаевич
- Кижло Светлана Николаевна
- Мамонова Нина Алексеевна
- Козлов Константин Вадимович
- Сукачев Виталий Сергеевич
- Тархова Елена Павловна
- Красавина Эмилия Николаевна
- Самсонов Михаил Юрьевич
- Ющук Николай Дмитриевич
Резюме
Цель исследования - изучить эффективность и безопасность комбинации препаратов прямого противовирусного действия нарлапревир/ритонавир и софосбувир у пациентов с хроническим гепатитом C.
Материал и методы. В исследование были включены пациенты с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС) генотипа 1, ранее не получавшие противовирусную терапию, без цирроза печени. Пациенты получали терапию комбинацией препаратов: нарлапревир (200 мг 1 раз в сутки), ритонавир (100 мг 1 раз в сутки) и софосбувир (400 мг 1 раз в сутки). Длительность терапии составила 12 нед в группе А и 8 нед в группе В. Представлены предварительные результаты исследования, включающие показатель устойчивого вирусологического ответа через 12 нед после лечения (УВО12) и основные данные по безопасности и переносимости исследуемой комбинации для всех пациентов группы А.
Результаты и обсуждение. УВО12 достигли все 60 пациентов группы А (100%; 95% доверительный интервал - 94-100). Нежелательные явления во время терапии зарегистрированы у 28 (46,7%) пациентов. Серьезных нежелательных явлений не было. В целом лечение комбинацией нарлапревир/ритонавир и софосбувир в течение 12 нед продемонстрировало высокую эффективность при хорошем профиле безопасности.
Ключевые слова:хронический гепатит С, вирус гепатита С, нарлапревир, ритонавир, софосбувир
Финансирование. Проведение исследования спонсирует компания АО "Р-Фарм"; создание основных документов, проведение исследования, обработка полученных данных, статистический анализ, написание отчета осуществляет контрактная исследовательская организация "АЛМЕДИС".
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Противовирусная терапия препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) привела к качественным изменениям в лечении хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). Высокие показатели излечения с использованием современных схем терапии ПППД с высоким профилем безопасности позволяют искоренить проблему на глобальном уровне, в связи с этим Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выступила с призывом к ликвидации вирусного гепатита как угрозы для общественного здравоохранения к 2030 г. [1, 2].
Вопрос "кого лечить?", обсуждаемый при определении показаний к терапии хронического гепатита С (ХГС), потерял свою актуальность, поскольку в настоящее время терапию должны получать все пациенты с инфекцией ВГС, при любой стадии поражения печени [3]. Пациенты, которым раньше лечение откладывали в связи с незначительным поражением печени, считаются приоритетной группой, как и пациенты со стадией фиброза III и IV [3-5]. Достижение целевых показателей ВОЗ по элиминации ВГС на территории РФ станет возможно, если всем больным со стадией фиброза I и половине больных без признаков фиброза (F0) также будет назначено лечение высокоэффективными и безопасными ПППД [4]. В России у большинства обследованных с ХГС (75,5%) выявлен фиброз слабой и умеренной степени выраженности (F0-F2) [6], поэтому отечественные разработки схем противовирусной терапии для данной категории больных имеют особое значение.
В схемах терапии ХГС отечественный ингибитор NS3-протеазы ВГС нарлапревир применяют вместе с ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром. Совместное применение приводит к увеличению концентрации нарлапревира и обеспечивает удобный режим дозирования - 1 раз в сутки [7, 8]. Нарлапревир в комбинации с ритонавиром и другими противовирусными препаратами прошел обширную программу клинических исследований [4, 7-10], основные из них внесены в международную регистрационную базу по клиническим исследованиям QinicaLTriaLs.gov [4, 8-10].
Цель работы - изучить эффективность и безопасность терапии ХГС, вызванного генотипом 1 ВГС, с применением комбинации ПППД, включающей нарлапревир, ритонавир и нуклеотидный NS5В-ингибитор полимеразы ВГС софосбувир.
Материал и методы
Эффективность и безопасность комбинации нарлапревира/ритонавира и софосбувира, применяемой в течение 12 или 8 нед (группа А и В соответственно), у пациентов с хронической инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1, изучали в многоцентровом открытом клиническом исследовании II фазы.
Проведение данного исследования было разрешено Минздравом России, одобрено Советом по этике Минздрава России, а также независимыми этическими комитетами всех клинических центров, принимавших участие в исследовании. Данное исследование проводили согласно действующему российскому законодательству в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (QinicaLTriaLs. gov ID: NCT04246723).
В исследование включали пациентов обоего пола от 18 до 70 лет с хронической инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1, ранее не получавших противовирусной терапии, с показателями РНК ВГС в плазме крови ≥10 000 МЕ/мл на момент скрининга и без цирроза печени. Отсутствие цирроза подтверждали данными биопсии печени, выполненной в течение 2 лет до скрининга, либо данными эластометрии с помощью аппарата Fibroscan® (показатели ≤12,5 кПа в течение 6 мес до исходной оценки/дня 1), либо результатами исследования с использованием шкал FibroTest® ≤0,48 и APRI ≤1 на этапе скрининга. В исследование включены пациенты с соответствующими протоколу клинико-лабораторными показателями, без клинически значимых отклонений электрокардиограммы, с клиренсом креатинина по формуле Кокрофта-Голта ≥60 мл/мин.
К основным критериям исключения из исследования отнесены признаки декомпенсированного поражения печени, сопутствующие инфекции вирусом гепатита В и ВИЧ.
Данное исследование включало 3 периода: скрининга, терапии и наблюдения. Длительность периода скрининга составляла около 2 нед, в течение которых проводили обследование больных в соответствии с протоколом и подтверждали их соответствие критериям включения в исследование.
Прошедшие скрининг пациенты получали терапию комбинацией препаратов: нарлапревир 200 мг 1 раз в сутки, ритонавир 100 мг 1 раз в сутки и софосбувир 400 мг 1 раз в сутки.
В соответствии с дизайном исследования длительность терапии в группе А составила 12 нед, в группе В - 8 нед; в группу А требовалось включить 60 пациентов, в группу В -25 пациентов.
По протоколу набор пациентов в группу В осуществляли после завершения набора в группу А, при этом критерием включения пациентов в группу В была исходная вирусная нагрузка РНК ВГС <1х106 МЕ/л (рис. 1).
Длительность периода наблюдения в обеих группах исследования после окончания терапии составит 24 нед, включая первичную точку эффективности: количество пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа через 12 нед после лечения (УВО12), и дополнительный период наблюдения, также длительностью 12 нед, соответствующий показателю устойчивого вирусологического ответа через 24 нед после лечения (УВО24).
В настоящее время оба показателя (УВО12 и УВО24) приняты в качестве показателей достижения эффекта терапии регуляторными органами Европы и США с учетом того, что их соответствие между собой >99% [3, 11].
Определение вирусной нагрузки запланировано на всех визитах исследования: на этапе скрининга, при исходной оценке, на 2, 4, 6 и 8-й неделях терапии, в конце лечения и на 4, 12 и 24-й неделях наблюдения. Измерение уровня РНК ВГС в плазме осуществляется с помощью TaqMan HCV Quantitative Test, версия 2.0 (Roche Diagnostics), с нижним пределом количественного определения и обнаружения 15 МЕ/мл, в соответствии с международными рекомендациями [3].
Помимо первичной точки эффективности (УВО12), в исследовании также определяется количество пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК ВГС в разные сроки противовирусной терапии, на момент ее окончания, а также спустя 4, 12 и 24 нед. Кроме того, регистрируют случаи неэффективности терапии: вирусологический прорыв и рецидив заболевания.
Вирусологический прорыв определяют как повышение уровня РНК ВГО по крайней мере на 1 Log10 выше минимального значения либо выявляемый уровень РНК ВГС после снижения его менее порога обнаружения (15 МЕ/мл).
В ходе исследования проведена оценка профиля безопасности и переносимости исследуемой комбинации. Общепринятые критерии оценки нежелательных явлений по шкале токсичности Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) использованы для оценки выраженности выявленных на фоне проводимой терапии отклонений лабораторных показателей.
Статистический анализ демографических и исходных характеристик пациентов, показателей эффективности терапии проводили в анализируемой когорте, включавшей всех пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу препаратов исследуемой схемы терапии. Описательная статистика для непрерывных переменных представлена с указанием среднего значения, медианы, стандартного отклонения, минимального и максимального значения, количества имеющихся наблюдений.
Категориальные данные анализировали с использованием абсолютных и относительных частот для каждой категории. Анализ эффективности основан на измерениях уровня РНК ВГС (по отношению к пределу обнаружения).
В ходе статистического анализа будет оценено, превосходит ли частота УВО12 в группе А (12-недельная терапия ранее не получавших лечения пациентов) соответствующий показатель в контрольной группе. Заданное контрольное значение основано на 95% доверительном интервале (ДИ) для обобщенного показателя УВО12, рассчитанного с помощью метаанализа устойчивого вирусологического ответа у ранее не получавших противовирусной терапии пациентов с ХГС и генотипом 1 вируса при применении схемы терапии с пегилированным интерфероном и рибавирином: 53% (95% ДИ 46-59) для пегилированного интерферона альфа-2а и 45% (95% ДИ 39-53) для пегилированного интерферона альфа-2Ь [12].
Если нижняя граница 95% ДИ для зарегистрированной частоты УВО12 превысит 59%, частота ответа при применении изучаемого режима будет считаться превосходящей заданное контрольное значение.
В статье приведены материалы промежуточного анализа для группы пациентов, завершивших 12 нед терапии (группа А) и прошедших 12-недельный период наблюдения, соответствующий первичной конечной точке эффективности.
Пациенты группы В (8-недельная терапия) завершают лечение и переходят в период наблюдения.
Результаты и обсуждение
Предварительные результаты исследования включают первичную конечную точку эффективности (УВО12) для всех пациентов группы А, а также основные данные по безопасности и переносимости исследуемой комбинации.
Пациентов в исследование набирали в 5 клинических центрах Москвы и Санкт-Петербурга. Этап скрининга прошел 71 пациент, подписавший информированное согласие; из них 60 пациентов, соответствующих критериям включения/исключения, получили лечение препаратами (нарлапревир/ритонавир и софосбувир) и закончили период наблюдения, соответствующий точке УВО12. Медиана времени до постановки диагноза ХГС у данных пациентов составила 7,86 года.
В табл. 1 представлена исходная демографическая характеристика пациентов группы А. В данной группе преобладали женщины (66,7%), возраст пациентов варьировал от 22 до 69 лет (медиана возраста - 40 лет). Большинство женщин из группы терапии А (n=24) были способны к деторождению и использовали надлежащие методы контрацепции для предупреждения беременности в ходе исследования.
До начала исследования у большей части пациентов из данной группы определили слабовыраженный фиброз печени F0-F1 (75,0%) по шкале METAVIR, у 9 (15,0%) пациентов выявлена стадия фиброза F3. Исходная вирусная нагрузка в данной группе изменялась в диапазоне от 5150 до 9 050 000 МЕ/мл. Случаев досрочного прекращения терапии и выбывания пациентов из исследования по каким-либо причинам у пациентов группы А не было. Все 60 пациентов группы А достигли УВО12 (100%; 95% ДИ 94-100).
Через 2 нед терапии неопределяемый уровень РНК ВГС установлен у 45 (75,0±5,6%) пациентов (95% ДИ 62,1-85,3); на 4-й неделе - у 58 (96,7%) пациентов (95% ДИ 88,5-99,6). В последующие недели терапии, на момент окончания лечения и в период наблюдения у всех пациентов данной группы достигнут неопределяемый уровень РНК ВГС. Доля пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК ВГС на различных сроках терапии и наблюдения, представлена на рис. 2.
Во время лечения исследуемой комбинацией препаратов нежелательные явления (НЯ) отмечены менее чем у половины пациентов (табл. 2). Большинство отмеченных НЯ, по мнению исследователей, не были связаны с проводимой терапией. Серьезных НЯ не зарегистрировано.
Результаты лабораторных исследований, проведенных в рамках данного протокола, были систематизированы в соответствии с классификацией CTCAE (версия 4.03). Подавляющее большинство НЯ были легкой или умеренной степени тяжести и соответствовали степени I или II по шкале токсичности CTCAE. Отдельно взятые нежелательные явления встречались с частотой менее 10%. С наибольшей частотой регистрировали диарею (8,3%), головную боль (8,3%) и сонливость (6,7%).
Таким образом, эффективность 12-недельного режима терапии комбинацией нарлапревира в сочетании с ритонавиром и софосбувиром у ранее не получавших лечения пациентов с ХГС 1-го генотипа без цирроза печени составила 100%. В целом пациенты хорошо переносили лечение данной комбинацией - частота возникновения и выраженность НЯ были незначительными. Серьезных НЯ не зарегистрировано. Все пациенты закончили курс лечения.
Направления в области разработки отечественных схем противовирусной терапии гепатита С приближаются к международным: применяются ПППД с укорочением длительности курса терапии, эффективность которых близка к 100% [3, 13]. Схема терапии ХГС с применением отечественного ингибитора протеазы ВГС нарлапревира в комбинации с ритонавиром и софосбувиром продемонстрировала высокую эффективность при хорошем профиле безопасности.
Литература
1. WHO Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021. WHO/HIV/2016.06. who.int/hepatitis
2. WHO Global hepatitis report, 2017. Publication date: April 2017 Languages: English ISBN: 978-92-4-156545-5.
3. Pawlotsky J.M., Negro F., Aghemo A., Berenguer M., Dalgard O., Du-sheiko G. et al. EASL Recommendations on treatment of hepatitis C 2018. J. Hepatol. 2018. Vol. 69, Is. 2. P 461-511. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.026.
4. Климова Е.А., Бурневич Э.З., Чуланов В.П. и др. Эффективность и безопасность безинтерфероновой комбинации нарлапревир/рито-навир и даклатасвир в популяции российских пациентов с хроническим гепатитом С // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 8. С. 67 - 74. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000384
5. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017.
6. Пименов Н.Н., Комарова С.В., Карандашова И.В., Цапкова Н.Н., Волчкова Е.В., Чуланов В.П. Гепатит С и его исходы в России: анализ заболеваемости распространенности и смертности до начала программы элиминации инфекции // Инфекционные болезни. 2018. Т. 16, № 3. С. 37-45.
7. Arasappan A., Bennett F., Bogen S.L. et al. Discovery of narlaprevir (SCH 900518): a potent, second generation HCV NS3 serine protease inhibitor // ACS Med. Chem. Lett. 2010. Vol. 1, 2. P. 64-69. doi:10.1021/ml9000276
8. Reesink H., Bergmann J., de Bruijne J., Weegink C., van Lier J., van Vliet A. et al. R. Safety and antiviral activity of SCH 900518 administered as monotherapy and in combination with peginterferon alfa-2b to naive and treatment-experienced HCV-1-infected patients // J. Hepatol. 2009. Vol. 50. P S35-S36. doi: 10.1016/S0168-8278(09)60088-X
9. Isakov V., Koloda D., Tikhonova N., Kikalishvili T., Krasavina E., Lek-ishvili K. et al. Pharmacokinetics of the new hepatitis C virus NS3 protease inhibitor narlaprevir following single-dose use with or without ritonavir in patients with liver cirrhosis // Antimicrob. Agents Chemother. 2016. Vol. 60. P. 7098-7104. doi: 10.1128/AAC.01044-16
10. Маевская М.В., Ивашкин ВТ.. Знойко О.О., Климова ЕА., Абдурахманов Д.Т., Бакулин И.Г и др. Эффективность и безопасность отечественного ингибитора протеазы нарлапревира у первичных и ранее леченных пациентов с хроническим гепатитом С, вызванным вирусом 1-го генотипа, без цирроза печени (результаты исследования PIONEER) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017. Т. 27, № 6. С. 41-51.
11. Martinot-Peignoux M., Stern C., Maylin S., Ripault M.P., Boyer N., Leclere L. et al. Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant as 24 weeks to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis C virus receiving pegylated interferon and ribavirin // Hepatology. 2010. Vol. 51. P. 1122-1126.
12. Thorlund K., Druyts E., Mills E.J. SVR12 is higher than SVR24 in treatment-naive hepatitis C genotype 1 patients treated with peginterferon plus ribavirin // Clinical Epidemiology 2014. Vol. 6. P. 49-58.
13. Wang X., Fan X., Deng H., Zhang X., Zhang K., Li N. et al. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotypes 1-6 infection: A systematic review and meta-analysis // Int. J. Antimicrob. Agents. 2019. Vol. 54, Is. 6. P 780-789. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2019.07.005
