Эффективность дифференцированного подхода к терапии пациентов с синдромом поликистозных яичников c использованием инозитолов и комбинированных оральных контрацептивов в раннем репродуктивном возрасте

Редакционная версия статьи опубликована в издании:
Акушерство и гинекология. 2021; 3: 154-166
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.3.154-166

Хащенко Е.П., Наджарян А.Г., Уварова Е.В.

Национальный медицинский исследовательский Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Абстракт

Цель - оценка эффективности лечения девочек в возрасте 15-18 лет с различными фенотипами СПКЯ с использованием комбинированных оральных контрацептивов (КОКов) и инозитолов в зависимости от наличия избыточной массы тела и инсулинорезистентности.

Материалы и методы. В исследование были включены 153 пациентки с СПКЯ от 15 до 18 лет включительно при наличии олиго-аменореи, гиперандрогении и поликистозной морфологии яичников по данным ультразвукового исследования, а также 32 соматически здоровые девочки. На первом этапе проводили сравнительный анализ клинико-анамнестических данных пациенток с СПКЯ (n=153) с группой контроля (n=32). Выделены группы гормонального и негормонального ведения с учетом фенотипа СПКЯ, наличия избыточной массы тела и инсулинорезистентности, проведено сравнение результатов клинического обследования до назначения терапии и спустя 6 месяцев. Группы сравнивались между собой и с группой контроля, а результаты, полученные на фоне терапии, сравнивались с исходными значениями и с группой здоровых девочек.

Результаты. В общей группе пациенток с СПКЯ до назначения терапии выявлено значимое повышение лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона (Т), андростендиона, Антимюллерова гормона (АМГ) и индекса свободных андрогенов (ИСА) при низком уровне глобулина связывающего половые гормоны (ГСПГ) (р<0,0001 для всех показателей), также были значимо выше уровни 17-ОНР, ДГЭА-С и кортизола (р<0,005). Фенотипы B и D отличаются от фенотипа А более высокими уровнями ЛГ, Т, андростендиона и ИСА (р<0,005 для всех показателей). На фоне лечения пациенток с фенотипом А комбинированными оральными контрацептивами (КОК) через полгода выявлено значимое снижение ЛГ, Т, ИСА, ДГЭА-С, андростендиона (р<0,005 для всех показателей) и ультразвуковых объемов яичников (р<0,005), однако, недостаточное для нормализации основных гормональных и ультразвуковых характеристик, что потребовало продолжения терапии. В группе пациенток с фенотипами B и D, получавших негормональное лечение инозитолами, у половины пациенток через 6 месяцев отмечен клинический эффект в виде восстановления самостоятельного менструального цикла и тенденции к нормализации основных гормональных показателей по уровням ЛГ, Т, ИСА, ГСПГ, не достигшее статистической значимости и нормативных значений, чем обусловлено продолжение негормональной терапии. У 13,6% пациенток с СПКЯ не отмечено клинического эффекта негормональной терапии, что потребовало смены терапии.

Заключение. Прием микродозированного КОК с дроспиреноном через 6 месяцев продемонстрировал свою клиническую эффективность в лечении пациенток с классическим фенотипом СПКЯ в подростковом возрасте, однако, данная длительность приема не была достаточной для клинического эффекта. Терапию СПКЯ КОК в подростковом возрасте рекомендовано продолжать больше полугода, с обязательной оценкой гормональных показателей и гиперандрогении перед отменой препаратов. Клинический эффект также отмечен у пациенток с неклассическими фенотипами СПКЯ на фоне негормональной терапии средством на основе миоинозитола и D-хироинозитола в соотношении 5:1 в виде тенденции к нормализации гормональных и ультразвуковых показателей, не достигших нормативных значений, что требует продолжения терапия, однако, 13% пациенток не среагировали на терапию, что потребовало ее смены.

Вступление.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) относится к одной из наиболее распространенных эндокринопатий у женщин в репродуктивном возрасте с частотой встречаемости от 8% до 13%, в зависимости от исследуемой популяции [1]. Согласно Роттердамским критериям, диагноз СПКЯ устанавливается при сочетании двух из трех признаков: олиго-/аменореи, гиперандрогении (клинической и/или биохимической), поликистозной морфологии яичников по ультразвуковым данным [2]. Однако, согласно международному руководству по диагностике и лечению СПКЯ от 2018 г., определение поликистозной морфологии яичников по ультразвуковым данным не имеет диагностической ценности для пациенток с гинекологическим возрастом менее 8 лет включительно, при этом остается актуальным для определения точного фенотипа СПКЯ. Диагноз рекомендовано устанавливать при наличии подтвержденной клинической и/или биохимической гиперандрогении и нерегулярном менструальном цикле [1]. У подростков обнаруживают фенотипические комплексы СПКЯ, аналогичные для взрослых женщин: А классический фенотип определяется при сочетании трех симптомов: гиперандрогении, олиго/ановуляции и поликистозной морфологии яичников, В фенотип при наличии гиперандрогении и олиго-ановуляции (ГА+АНО); С фенотип при наличии гиперандрогении и поликистозных яичников по данным УЗИ (ГА+ПКЯ); D фенотип (СПКЯ без гиперандрогении) представлен сочетанием олиго-ановуляции и поликистозных яичников (АНО+ПКЯ) [3].

Лечение СПКЯ зависит от степени выраженности клинических проявлений и от желания наступления беременности. Прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) демонстрирует свою эффективность в уменьшении выраженности гирсутизма, а также кожных проявлений, ассоциированных с гиперандрогенией (акне) [4]. Таким образом, широкая палитра монофазных КОК, низко- и микродозированных, применяется с целью коррекции гиперандрогении и нормализации менструального цикла у пациенток с СПКЯ.

Известно, что КОК, содержащие этинилэстрадиол (ЭЭ) и прогестин снижают избыток андрогенов и, как следствие, уменьшают рост волос в андрогензависимых зонах, нетипичных для женщин. ЭЭ снижает продукцию андрогенов яичниками, повышает уровень ГСПГ и, как следствие, снижает уровень свободного Т [5–7]. Повышение уровня ГСПГ наблюдается уже через 3 месяца приема КОК, а через 6 месяцев наблюдается снижение выраженности гирсутизма. Дроспиренон (ДРСП) относят к прогестинам четвертого поколения с антиандрогенными свойствами. Данный прогестин- синтетическое производное спиронолактона, который обладает антиандрогенным и антиальдостероновым действием. Исследования демонстрируют увеличение уровня ГСПГ, снижение концентрации тестостерона и выраженности гирсутизма, оцениваемое по шкале Ферримана-Голлвея, среди женщин, которые используют комбинированные таблетки, содержащие 30 мкг ЭЭ в сочетании с 30мкг ДРСП в течение 6-12 месяцев [7].

Предполагается, что побочные эффекты КОК, такие как влияние на липидный профиль, повышенный риск тромбозов, вероятнее, зависят от сочетания дозы эстрогена и от типа гестагена. В связи с этим была создана новая комбинация КОК (сочетание 20 мкг ЭЭ и 30 мкг ДРСП, при режиме приема 24 активные таблетки + 4 таблетки плацебо) [6]. Более продолжительный прием дроспиренона способствует улучшению гормонального фона и снижает частоту побочных эффектов, связанных со стандартным приемом с перерывом в 7 дней. К таким побочным эффектам относят перепады настроения, ассоциированные с периодом менструаций, головные боли, дисменорею и т.д. Помимо этого, влиянием дроспиренона на задержку натрия и воды в организме объясняется снижение частоты таких побочных эффектов, как болезненность молочных желез, отечность, предменструальный синдром. Продленное действие контрацептива способствует не только улучшению гормонального фона и снижению частоты побочных эффектов, но также усиливает лечебный антиандрогенный эффект [8].

Наличие побочных эффектов применяемых гормональных препаратов обуславливает необходимость поиска и разработки новых средств терапии с меньшей частотой побочных эффектов, при сопоставимой эффективности. Все больше данных свидетельствует о том, что средства на основе L-карнитина, α-липоевой кислоты (АЛК), инозитолов могут быть эффективны в лечении метаболических нарушений пациенток с СПКЯ и иметь патогенетическое действие при определенных фенотипах заболевания в раннем репродуктивном возрасте.

АЛК является эндогенным соединением, продуцируемым митохондриями. Предполагается, что АЛК оказывает инсулиноподобный эффект и влияет на транспорт глюкозы через ряд прямых и непрямых механизмов. АЛК может непосредственно связываться с бета-субъединицей рецептора инсулина и стимулировать ее. Кроме того, АЛК способствует экспрессии IRS-1 (insulin responsive substrate-1), что усиливает передачу сигналов с рецептора инсулина на PI3K/Akt-сигнальный путь, который способствует перемещению и слиянию везикул, которые содержат транспортер глюкозы GLUT4, с цитоплазматической мембраной [9]. Непрямой механизм АЛК опосредован активацией АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK). Увеличение концентрации АМФ-активируемой протеинкиназы, вызванное АЛК, индуцирует фосфорилирование IRS-1, которое облегчает передачу сигналов по пути PI3K / Akt. Кроме того, АЛК непосредственно стимулирует транслокацию GLUT4 к плазматической мембране, имитируя эффект Akt на везикулы, содержащие переносчик GLUT4 [9,10].

В исследовании D Genazzani 2014г обоснована эффективность терапии 400 мг α-липоевой кислоты и 1000 мг миоинозитола ежедневно на протяжении 12 месяцев: наблюдалось значимо более выраженное снижение ЛГ, отношения ЛГ/ФСГ, однако снижение ИМТ не достигло статистической значимости. В группе пациенток с гиперинсулинемией отмечалось значимое снижение уровня инсулина, индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, однако у пациенток с нормальным уровнем инсулина не наблюдалось значимых изменений этих показателей [11]. В исследовании Rago R 2015 г. оценивалась эффективность лечения 37 пациенток с СПКЯ без ожирения, у которых не наступила беременность после ИКСИ. Спустя 3 месяца лечения 2000 мг миоинозитола и 800 мг АЛК были выявлены значимые изменения в уровне инсулина, ИМТ, объема яичников, однако же частота наступления беременности значимо не отличалась от группы пациенток, получающих только миоинозитол [12]. В исследовании приняло участие 30 молодых женщин c СПКЯ с инсулинорезистентностью, одна группа получала 1 г Миоинозитола, 5 мг Монаколина К и 400 мг АЛК , вторая- 2 г Миоинозитола, 10 мг Монаколина К и 800 мг АЛК (6 мес). Выявлено улучшение показателей ИМТ, дислипидемии, гиперандрогении и снижение гирсутизма в обеих группах, однако в группе пациенток, получавших комбинацию с АЛК, эти изменения были более выражены [13]. Лечение комбинацией 1000 мг D-хироинозитола и 600 мг АЛК в день 46 женщин репродуктивного возраста с СПКЯ в течение 180 дней в сравнении с отсутствием лечения продемонстрировало значимый клинический эффект в основной группе: отмечено снижения индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, инсулина, ИМТ, значимо повысился уровень ЛПВП, также отмечалось значимое учащение менструаций [14]. По результатам исследования Masharani U. et al. назначение АЛК 600 мг 2 раза в день в течение 16 недель привело к снижению уровня триглицеридов, улучшению чувствительности к инсулину и повышению частоты менструаций у пациенток с СПКЯ в репродуктивном возрасте [15]. По рекомендации ряда авторов назначение АЛК может быть перспективным в лечении фенотипов СПКЯ на фоне избыточного веса и метаболических нарушений, в том числе в сочетанном назначении с инозитолами и L-карнитином [13-15].

Карнитин или "бетаин 3-гидрокси-4-триметиламиномасляная кислота" - природное вещество, родственное витаминам группы B, представляет собой четвертичное аммониевое соединение. В организм попадает с пищей: мясо, рыба, молочные продукты, а также может быть синтезирован эндогенно в печени и почках из двух аминокислот: лизина и метионина. Существует два стереоизомера карнитина: L-карнитин, который является биологически активной формой, и D-карнитин, биологически неактивная форма. Основная физиологическая роль L-карнитина заключается в транспорте длинных цепей жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии, где происходит их дальнейшее β-окисление. Эта роль является основополагающей, поскольку ни жирные кислоты, ни эфиры кофермента А (CoA) не могут пройти через внутреннюю митохондриальную мембрану [16,17]. Особенно актуально изучение влияния карнитина на возможность повышения чувствительности к инсулину, поскольку инсулинорезистентность, как известно, вносит существенный вклад в развитие СПКЯ. В исследовании Salehpour прием 3000 мг/сут карнитина на протяжении 3 месяцев привел к значимому снижению уровня глюкозы, инсулина и индекса инсулинорезистентности HOMA [18]. В другой работе прием 250мг/сут карнитина на протяжении 3 месяцев также привел к значимому снижению этих же показателей (уровня глюкозы, инсулина и индекса инсулинорезистентности HOMA) [19]. В исследовании Ibrahim в группе пациенток, получавших 3000 мг/сут карнитина в сочетании с метформином (850 мг/сут, через неделю доза была удвоена- 1700 мг/сут) и кломифена-цитратом (150мг/сут) с 3 по 7 день менструации на протяжении 3 месяцев, наблюдалось значимое снижение индекса инсулинорезистентности HOMA в сравнении с группой, получавшей аналогичную комбинацию препаратов вместе с плацебо, вместо карнитина [20]. Таким образом, L-карнитин может быть рекомендован в лечении метаболических нарушений у пациенток с СПКЯ.

Влияние карнитина на липидный профиль также освещается в ряде статей. В исследовании Ismail пероральный прием карнитина в дозе 3000 мг/сут в сочетании с кломифена цитратом (250 мг/сут с 3 по 7 день менструации) в течение 12 недель вызывал значимое снижение уровня холестерина общего, триглицеридов, ЛПНП-ХС, а также повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сравнении с группой, получающей кломифена цитрат с плацебо [21].

Помимо изучения влияния L-карнитина на метаболические нарушения, большое внимание уделяется оценке изменений гормонального профиля у пациенток с СПКЯ при лечении карнитином. В исследовании Vigerust была обнаружено, что уровни свободного и общего карнитина отрицательно коррелировали с ГСПГ у пациенток с СПКЯ, однако не было выявлено связи между уровнем карнитина в плазме и концентрацией андрогенов [22]. В другой работе было показано, что существует значимая и отрицательная корреляция между уровнем карнитина и ИСА, а также положительная и значимая связь с уровнем ГСПГ [23]. Таким образом, наилучшие результаты в лечении с использованием L-карнитина показаны у пациенток избыточного веса с фенотипами СПКЯ на фоне метаболических нарушений.

Возрастает число данных в пользу эффективности изомеров инозитола в лечении пациенток с СПКЯ. Инозитолы присутствуют в природе в виде девяти стереоизомеров. Из них наиболее распространен миоинозитол (MI) и D-хироинозитол (DCI). Под действием НАД/НАДН-эпимеразы MI превращается в DCI. От активности фермента эпимеразы зависит соотношение MI и DCI в разных тканях. Инозитол поступает в клетку с помощью специальных переносчиков, может присутствовать и в свободной форме, и в форме фосфолипидов клеточной мембраны, в основном в виде фосфатидилинозитолфосфата (PIP) и фосфатидилинозитолбифосфата (PIP2) [24].

MI и DCI являются вторичными мессенджерами сигнала от рецепторов инсулина и принимают участие во внутриклеточном каскаде передачи сигнала. Известно четыре основных сигнальных пути инсулина: быстрые и очень быстрые пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), медленные и очень медленные пути протеинкиназы С и G-белка. PI3K катализирует превращение PIP2 в PIP3, который, являясь вторичным мессенджером, активирует фосфатидилинозитол-зависимую киназу 1 (PDK-1), которая, в свою очередь, фосфорилирует и активирует Akt-киназу. Этот каскад реакций активирует транслокацию переносчика глюкозы типа 4 (GLUT4) на цитоплазматическую мембрану и инактивирует киназу гликогенсинтазы (GSK), что обуславливает повышение активности фермента гликогенсинтазы (GS) и, как следствие, активирует синтез гликогена и снижает уровень глюкозы в крови.

Следующий сигнальный путь инсулина опосредуется активацией G-белка, при этом происходит активация фосфолипазы D (PLPD), что приводит к гидролизу фосфатидилинозитолов (PIs) и образованию инозитолфосфогликанов (IPGs), расположенных в цитоплазматической мембране. Одним из таких IPG является DCI-IPG, который выступает вторичным мессенджером сигналов от рецепторов инсулина, INS-2. Комплекс с рецептором DCI-IPG/INS-2, связываясь с гетеротримерной 2Ca протеинфосфотазой (PP2Ca), дефосфорилирует и этим активирует GS и PI3K, что запускает синтез гликогена и поступление в клетки глюкозы в инсулин-чувствительных тканях. Кроме того, DCI-IPG участвует в стимуляции окислительного метаболизма глюкозы в цикле Кребса и продукции АТФ, а также способствует активации гликолиза [24].

Помимо участия в сигнальных путях инсулина, MI и DCI имеют важную роль в передаче сигналов ФСГ/ЛГ. Связывание ФСГ с рецептором активирует Gs-белок, аденилатциклазу и пути цАМФ/протеинкиназы А (ПКА), что опосредует пролиферирующий эффект ФСГ на гранулезу, активацию экспрессии ароматазы и повышение продукции эстрогенов. MI опосредует передачу сигналов с ЛГ и ФСГ через IP3 путь, что связано с высвобождением внутриклеточных запасов кальция из эндоплазматического ретикулума или посредством поступления внеклеточного кальция через мембранные каналы. Этот путь реализуется активацией фосфолипазы С (PLP-C), которая превращает PIP2 в инозитолтрисфосфат (IP3) и диацилглицерол. В яйцеклетках в данном пути задействован специфический подтип рецептора, IP3-R1-подтип, чья активация приводит к прогрессии мейоза и играет ключевую роль в оогенезе, когда максимального значения достигает чувствительность ооцитов к кальцию. Кроме того, производные MI участвуют в регуляции уровня АМГ в сыворотке крови [24]. Участие MI в сигнальных путях инсулина и ФСГ/ЛГ позволило рассмотреть его в качестве эффективного средства для коррекции метаболических и гормональных нарушений у пациенток с СПКЯ.

В метаанализе Zeng 2017г показана эффективность MI в отношении снижения индекса инсулинорезистентности HOMA- IR, снижения ЛГ, а также увеличения уровня эстрадиола, ГСПГ среди пациенток с СПКЯ, однако нет убедительных доказательств того, что MI оказывает влияние на уровень свободного тестостерона. Авторы статьи утверждают, что MI может быть рекомендован для лечения пациенток с СПКЯ с инсулинорезистентностью [25]. В другом метаанализе оценивалась эффективность MI (2000-4000 мг/сут) в сравнении с метформином (1500-2000 мг/сут) на протяжении 12-24 недель. Не было выявлено отличий в лечении пациенток метформином и MI в отношении уровня инсулина, индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, Т, андростендиона, ГСПГ и ИМТ. Основным наблюдаемым отличием было отсутствие побочных реакций у пациентов, получавших MI в сравнении с пациентами, получавшими метформин. Более низкий риск нежелательных явлений MI в сравнении с метформином делает его более безопасным средством, которое можно принимать вместо метформина или в сочетании с более низкими дозами метформина у пациентов, которые не переносят высокую терапевтическую дозу [26]. В метаанализе Pundir 2017 г. показана эффективность MI (1200-4000 мг/сут) в регуляции овуляции, менструального цикла, гормональных и метаболических параметров. Миоинозитол значимо увеличивает частоту овуляции у пациенток с ановуляторными циклами. Частота менструальных циклов возрастает в 6 раз у пациенток с олиго-аменореей. На фоне терапии значимо снижается уровни как общего, так и свободный тестостерона, ДГЭА-С, повышается уровень ГСПГ. Влияние на метаболический профиль выражается в снижении уровня инсулина, глюкозы, индекса HOMA-IR, а также повышении соотношения глюкоза/инсулин [27].

В группе подростков с СПКЯ в возрасте от 13 до 19 лет также был продемонстрирован положительный эффект терапии MI, а именно, снижение веса, ИМТ, уровня глюкозы в сыворотке крови, СРБ, инсулина и HOMA-IR. В группе пациенток, принимающих КОК, незначительно увеличился вес и ИМТ, однако же, в группе подростков, получающих комбинированную терапию КОК с миоинозитолом, вес и ИМТ не изменились, в то время как значимо снизились уровни СРБ, инсулина и HOMA-IR [28].

Таким образом, особую актуальность приобретают исследования, посвященные ранней диагностике СПКЯ у подростков, клиническим особенностям симптомокомплекса при его формировании в подростковом возрасте и принципам дифференцированного подхода к лечению заболевания с этапа постановки диагноза, в том числе методом негормональной коррекции клинических проявлений.

Учитывая вышеизложенное, целью данного исследования является оценка эффективности лечения подростков с СПКЯ КОКами и негормональным средством с учетом фенотипа заболевания, наличия избыточной массы тела и инсулинорезистентности.

Исходя из поставленной цели, были сформулированы следующие задачи:

Сравнить особенности клинической картины, гормональных показателей и эхографической характеристики яичников у пациенток 15-18 лет включительно с классическим фенотипом СПКЯ до назначения микродозированного КОК и через 6 месяцев терапии.

Сравнить особенности клинической картины, гормональных показателей и эхографической характеристики яичников у пациенток 15-18 лет с неклассическими фенотипами СПКЯ до назначения негормональной терапии и спустя 6 месяцев лечения.

Материалы и методы.

Оценка эффективности лечения КОКами и негормональным средством на основе мио- и D-хироинозитола в соотношении 5:1 девочек с СПКЯ в подростковом возрасте проводилось в рамках ретроспективного исследования случай-контроль с 2019 по 2021 год. В исследование были включены 153 пациентки с СПКЯ от 15 до 18 лет включительно при наличии двух из трех диагностических критериев: олиго-аменореи, клинической и/или биохимической гиперандрогении и эхографической морфологии поликистозных яичников по данным ультразвукового исследования. В контрольную группу были включены 32 здоровые девочки сопоставимого возраста с регулярным менструальным циклом, первой группы здоровья, не имеющие ни гинекологической, ни эндокринной и соматической патологии.

На I этапе проводили сравнительный анализ клинико-анамнестических данных пациенток с СПКЯ (n=153) с группой контроля (n=32). Далее из 153 пациенток с СПКЯ было отобрано 50 пациенток с фенотипом А, которым требовалось лечение КОКами по основному заболеванию. Критерием включения фенотипа А служило сочетание гиперандрогении, олиго-ановуляции и поликистозных яичников по данным УЗИ. Из отобранных пациенток с классическим фенотипом выбыло 17 пациенток в связи с отменой препарата по месту жительства или самостоятельно без предварительного обследования, 13 пациенток выбыло в связи с удаленным местом жительства и амбулаторным наблюдением на местах. Таким образом, итоговую группу для оценки эффективности лечения КОК составило 20 пациенток, которым было проведено клиническое обследование как до назначения микродозированного КОК, так и спустя 6 месяцев на фоне терапии.

Из исходной группы пациенток также было отобрано 35 пациенток с фенотипами B и D, которым была назначена негормональная терапия инозитолами. Выбор негормонального средства был обусловлен сочетанием данных фенотипов СПКЯ с наличием избыточной массой тела и инсулинорезистентности. Критерием включения фенотипа B являлось наличие гиперандрогении и олиго-ановуляции при отсутствии поликистозных яичников по данным УЗИ. К фенотипу D относили пациенток с олиго-ановуляцией и поликистозными яичниками по данным УЗИ при отсутствии гиперандрогении. Из отобранных пациенток с фенотипами B и D выбыло 5 пациенток в связи с недостаточной длительностью терапии для оценки эффективности лечения (менее 6 месяцев), оставшиеся 8 пациенток были исключены в связи с удаленным местом жительства и амбулаторным наблюдением на местах. Таким образом, группу негормонального ведения составили 22 пациентки с СПКЯ. Клиническое обследование обеих групп проводилось до лечения, включало общеклинические методы исследования, биохимическое и ультразвуковое исследования. На этом этапе группы сравнивались между собой и с группой контроля. Обследование в том же объеме проводились спустя 6 месяцев. Данные сравнивались с результатами, полученными до лечения, а также с группой контроля. При обследовании учитывали жалобы пациенток на выраженность гирсутизма и сальности кожи, на наличие угревых высыпаний, оценивали особенности становления менструального ритма, характер менструальных выделений и их длительность, а также наличие болезненности, связанной с менструациями. При объективном осмотре измеряли рост (в метрах) и массу тела (в килограммах), определяли индекс массы тела по Кетле (ИМТ= масса тела/рост²).

В венозной крови всем участницам исследования определяли концентрации биохимических показателей: билирубина прямого и общего, глюкозы, Mg2+, Ca2+, Fe2+/3+ и С-реактивного белка; данные липидного профиля: общего холестерина, ТГ, ЛПНП, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), рассчитывали коэффициент атерогенности. Исследования проводили фотометрическим и турбидиметрическим методами на автоматических анализаторах BA-400, A-25 реагентами Biosystems (Испания).

Пациенткам с метаболическими нарушениями был проведен пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с нагрузкой 75г глюкозы и посчитан индекс инсулинорезистентности НОМА (НОМА-ИР) по формуле:

инсулин натощак (мкЕД/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) /22,5.

На 3-4 день менструаций и/или на фоне аменореи всем пациентам был произведен забор венозной крови натощак с оценкой уровней ЛГ, ФСГ, андростендиона, ДГЭА-С, пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Э2), АМГ, кортизола, Т, ГСПГ, свободного тироксина (Т4св), тиреотропного гормона (ТТГ). Концентрации гормонов определяли электро- и иммунохемилюминесцентным методом на автоматических анализаторах Cobas е 411 («Ф. Хоффманн-ЛаРош», Швейцария), Immulite 2000, Immulite 1000 (Siemens, США) с использованием реагентов тех же фирм. Определение АМГ, 17-ОН-прогестерона, ГСПГ осуществлялось методом иммуноферментного анализа на анализаторах DYNEX DSX System и с использованием системы «DPC» (США) на приборе «Immulite». Проводили подсчет индекса свободных андрогенов по формуле:

тестостерон общий (нмоль/л)/ГСПГ (нмоль/л)×100 %.

В первую фазу менструального цикла и/или на фоне аменореи всем пациенткам было проведено УЗИ органов малого таза при наполненном мочевом пузыре трансабдоминальным доступом, либо трансректальным методом. Исследование выполнялось на ультразвуковом аппарате Vivid-q фирмы GE HEALTHCARE (Siemens, Германия) с использованием линейного и конвексного датчика частотой от 1,8–6,0 МГц. В ходе исследования регистрировали размеры тела и шейки матки, толщины эндометрия, определяли размеры и объем яичников, количество фолликулов в срезе и их диаметр.

Статистическая обработка данных проведена с использованием программ «Excel» и «Statistica 9» методами дескриптивного анализа (в зависимости от вида распределения переменной). При нормальном виде распределения вычисляли среднее значение (Мean, M) и стандартное отклонение (SD) со стандартной ошибкой среднего (SE). При ненормальном распределении определяли и указывали медиану (Ме) и интерквартильный размах (Q1, Q3). При нормальном распределении переменных для сравнения средних значений величин в двух независимых выборках применяли параметрический t-критерий Стьюдента для независимых выборок, для зависимых выборок использован t-критерий Стьюдента для зависимых выборок. При ненормальном распределении независимых выборок использовался U-критерий Манна–Уитни, для зависимых выборок использовали критерий Уилкоксона. Дисперсионный анализ ANOVA использован для сравнения множества групп при нормальном распределении переменных, при этом попарно сравнение проведено с помощью post hoc метода наименьшей значимой разницы (Least Significant Difference test (LSD)). Критерий Краскела-Уоллиса использовался для сравнения множества групп при ненормальном распределении переменны, попарное межгрупповое сравнение проведено с помощью критерия Данна. Для оценки категориальных переменных вычислены частоты и доли, для сравнения различий использован χ²-тест. При значениях ожидаемых явлений от 5 до 10 использовали поправку Йейтса, при значениях менее 5 применяли точный критерий Фишера.

Результаты.

В общую группу пациенток с СПКЯ вошли 153 пациентки, из них большая часть пациенток 100 (65,4%) имела классический фенотип А, 35 (22,9%) пациенток имели фенотип B, и меньшая часть - 18 (11,7%) фенотип D.

Больше половины девочек с СПКЯ (87 пациенток – 56,9%) (р<0,0001, χ2 тест) отмечали повышенный рост волос в андрогензависимых зонах (по верхнему краю губы, на подбородке, вокруг сосков, по средней линии живота, на внутренней поверхности бедер), при этом в группе контроля гирсутизма отмечено не было. Частота жалоб на повышенную сальность кожи и угри также была значимо выше в группе пациенток с СПКЯ в сравнении с группой контроля (64 пациентки – 41,8% против 1–3,1%) (p<0,0001).

Сравнительный анализ особенностей становления менструального цикла установил, что ритм менструаций не установился с менархе у 115 (75,2%) пациенток с СПКЯ, что значимо отличалось от группы контроля, в которой только у 1 (3,1%) девочки ритм не был установлен сразу (р<0,0001, χ2 тест). Методами факторного анализа подтверждено, что нерегулярный менструальный цикл с менархе с тенденцией к задержкам менструаций более 90 дней повышает риск развития СПКЯ у девочки в 18,9 раз (р<0,0001, ОШкор = 17,4; 95% ДИ=0,32; 0,41).

На момент включение в исследование у большинства пациенток с СПКЯ наблюдалось нарушение ритма менструаций. Задержки менструаций более 45 дней (олигоменорея) были отмечены у 68 (59%) пациенток, нарушение цикла по типу аменореи (отсутствие менструаций более 6 месяцев) были характерны для 47 (41%) девочек.

Пациентки с СПКЯ в сравнении со «здоровыми» девочками реже отмечали умеренные менструальные выделения (51; 56,7% против 29; 93,6%; р=0,0002, χ2 тест), значимо чаще пациентки отмечали обильные менструации (24; 26,7% против 1; 3,2%, р=0,0116, χ2 тест с поправкой Йейтса). На болезненность менструаций указывали 29 (29,3%) пациенток с СПКЯ, в то время как в группе контроля подобной жалобы не было отмечено ни у одной девочки (p=0,0015, χ2 тест с поправкой Йейтса). Значимо чаще регистрировались менструальные выделения более 7 дней (22; 21,7% против 1; 3,2%; р=0,0362, χ2 тест с поправкой Йейтса).

По антропометрическим данным пациентки с СПКЯ характеризовались более высоким показателями массы тела (62,1 (56,6-66) против 55,7 (50-60) кг, p=0,027991, Манна-Уитни тест) и ИМТ (22,3±4,4 против 20,4±2 кг/м², p=0,039791, Т-критерий Стьюдента). С использованием многофакторного анализа подтверждено, что значение массы тела и ИМТ являются значимыми факторами риска развития СПКЯ у девочек в подростковом возрасте (р=0,0011, ОШ=10,65; 95% ДИ=0,86; 0,96 и р<0,0001, ОШ=9,97; 95% ДИ=0,00; 0,01).

Исследование гормонального профиля пациенток с СПКЯ в сравнении с группой контроля выявило значимо более высокий уровень ЛГ (9,6 (6,1-13,3) против 4 (2,5-4,9) МЕ/л; р<0,0001), пролактина (260 (177,5-373) против 189 (144-279) мМЕ/л; р=0,0444), кортизола (467,5 (377-548) против 310 (254-440) нмоль/л; р=0,0006), Т (1,7 (1,3-2,2) против 0,8 (0,7-1,1) нмоль/л; р<0,0001), 17-ОНП (4,7 (3,8-5,7) против 3,5 (2,8-4,1) нмоль/л; р<0,0001 ), ДГЭА-С (7 (4,9-9,1)) против 5,1 (3,9-6,3) мкмоль/л; р=0,0006, андростендиона (14,9 (11,9-20,5) против 8,5 (6,6-11) нг/мл; р<0,0001), АМГ (9,8 (7,8-16,1) против 5,8 (3,8-6,9) нг/мл; р<0,0001). При этом у пациенток с СПКЯ обнаружено значимо более низкий уровень ГСПГ (33,5 (22-49,3) против 52,9 (39-67,6) нмоль/л; р=0,0007), что обусловило более высокий уровень ИСА (5,4 (3,6-7,8) против 1,6 (1,1-2,3); р<0,0001).

Анализ ультразвукового исследования яичников пациенток с СПКЯ выявил увеличение показателей длины (4,2 (3,8-4,7) против 3,6 (3,2-3,9) см; р<0,0001), передне-заднего размера (2,9 (2,5-3,3) против 2,4 (2,2-2,6) см; р<0,0001 ), толщины (2,2 (2-2,5) против 1,7 (1,6-2,1) см, р<0,0001) и среднего объема яичников (14(10,7-15,9) против 7,7 (5,6-10) см³; р<0,0001), а также объемов левого (14,2 (10,5-18) против 7,8 (5,1-10,9) см³; р<0,0001) и правого (14,7 (11,2-19) против 8,2 (5,8-10,2) см³, р<0,0001) яичников в отдельности.

Анализ биохимического профиля крови не выявил значимых отличий в показателях, за исключением коэффициента атерогенности, который оказался значимо выше у пациенток с СПКЯ в сравнении с группой контроля (2,1 (1,7-2,9) против 1,7 (1,4-1,9); p=0,0136, Манна-Уитни тест).

Таким образом, по данным клинической картины значимыми признаками были жалобы на гирсутизм у 56,9% девочек, угревые высыпания и повышенную сальность кожи у 41,8% подростков, нарушение менструального цикла с менархе у 75,2% пациенток, из них по типу олигоменореи отмечало 59% , по типу аменореи 41%, при этом значимо чаще регистрировались обильные (p=0,0116), болезненные (p=0,0015) менструации длительностью более 7 дней (p=0,0362). По данным лабораторного исследования обращают внимание более высокие уровни ЛГ, Т, пролактина, кортизола, 17-ОНП, ДГЭА-С, АМГ, андростендиона, ИСА.

УЗ-исследование яичников пациенток с СПКЯ выявило значимое увеличение длины, толщины, передне-заднего размера и объема яичников.

Дальнейший анализ проводили среди девочек с классическим и неклассическими фенотипами СПКЯ в сравнении со здоровыми девочками.

Исследование биохимического профиля пациенток в сравниваемых группах не выявило значимых отличий по большинству показателей. В сравнении с группой «здоровых» девочек пациентки с фенотипом А отличались более высоким уровнем коэффициента атерогенности (2,8±1,2 против 1,7±0,6, р=0,0029, LSD-тест), а также билирубина, как общего (20,3 (11,3-19,7) против 11,3 (8,6-13,9) мкмоль/л, р=0,0111, критерий Данна), так и прямого (3,7 (2,7-5,1) против 3,3 (2,4-4,1) мкмоль/л, р= 0,0111 критерий Данна).

Сравнительный анализ гормонального профиля пациенток с СПКЯ выявил повышение уровней ЛГ, Т, кортизола, 17-ОНП, ДГЭА-С, андростендиона, АМГ в обеих исследуемых группах в сравнении со здоровыми девочками (таблица 1).

Исследуемые группы с различными фенотипами не отличались значимо между собой по уровню гормонов, за исключением уровня андростендиона, который был значимо выше у пациенток с фенотипом A в сравнении с фенотипами B и D. Однако, обращали внимание более высокие значения ЛГ, Т, ИСА, АМГ в группе классического фенотипа А в сравнении с девочками с неклассическими фенотипами В и D, которые не достигали статистической значимости, вероятно, в связи с небольшим размером выборки в исследуемых группах. При этом, если сравнивать пациенток во всей выборке девочек с СПКЯ, то фенотип А характеризовался более высоким уровнем ЛГ(10 (6,2-15,2) против 8,6 (5,5-11,5) МЕ/л, р=0,0361, Манна-Уитни тест, Т (1,8 (1,3-2,3) против 1,7 (1,2-2,1) нмоль/л, р=0,0374, Манна-Уитни тест) и ИСА (6±2,9 против 5,5±5,2, р=0,0097, Т-критерий Стьюдента) в сравнении с фенотипами В и D.

Таблица №1.

Гормональный профиль крови пациенток с классическим и неклассическими фенотипами СПКЯ и «здоровых» девочек (исходные данные).

**ненормальное распределение переменной, данные представлены как медиана, 25-75 процентили, Краскела-Уоллеса тест

При сравнительном анализе параметров УЗИ выявлено значимое увеличение средней длины, ширины, а также передне-заднего размера яичников в изучаемых группах пациенток с СПКЯ в сравнении с группой контроля. Кроме того, выявлено увеличение как среднего объема яичников, так и левого и правого яичников в отдельности в сравнении с группой «здоровых» девочек. Однако же значимой разницы между подгруппами пациенток с различными фенотипами выявлено не было (таблица 2).

Таблица № 2

Сравнительная характеристика ультразвуковых размеров, объема матки и яичников при 2D-сканировании у пациенток с классическим и неклассическими фенотипами СПКЯ и «здоровых» девочек (исходные данные).

** ненормальное распределение переменной, данные представлены как медиана, 25-75 процентили, Краскела-Уоллеса тест

Все пациентки с классическим фенотипом СПКЯ (n=22), принимали микродозированный КОК с дроспиреноном по схеме 24+4. Спустя 3 месяца на фоне приема препарата не было выявлено ни одного случая прекращения приема препарата в связи с аллергическими реакциями, указаниями на рвоту, тошноту, упорные головные боли или др. На фоне приема КОК через 6 месяцев закономерная регулярная менструальноподобная реакция наблюдалась у всех пациенток, ни у одной пациентки не было отмечено жалоб на кровяные межменструальные выделения.

Отмечено снижение веса у 6 (30%) пациенток с избыточной массой тела с СПКЯ на 3,7±1,8 кг, еще 10 (50%) пациенток не изменились в весе, при этом у 4 пациенток (20%) отмечена прибавка веса на 4,6±2,6, которую девочки связывали с особенностями пищевого рациона.

На фоне приема КОК в течение 6 месяцев 4 из 12 девочек (33,3%), которые предъявляли жалобы на повышенную сальность кожи и угревые высыпания, отметили улучшение состояния и более чистую кожу. Снижение гирсутизма отметили 7 из 13(53,8%) девочек пациенток, предъявлявших жалобы на избыточный рост волос на теле.

Результат оценки гормонального профиля через 6 месяцев на фоне приема препарата в сравнении с исходными уровнями до начала лечения выявили значимое снижение концентраций ЛГ (3,2 (1,2-5,4) против 11,2 (9-17,4) исходно (МЕ/л), p=0,015, Уилкоксона тест, здесь и далее, соответственно, для непараметрических переменных), Т (1,6 (0,7-2) против 1,8 (1,2-2,2) исходно (нмоль/л), p=0,0128, Уилкоксона тест); ИСА (1,4±0,4 против 7,5±3,1 исходно, p=0,0308, Т-критерий Стьюдента, здесь и далее для параметрических переменных, соответственно); андростендиона (10,2±7,4 против 22,1±6,1 исходно (нг/мл), p=0,0165); ДГЭА-С (5,1±1,6 против 7,9±1,7 исходно (нг/мл), p=0,0029); при этом отметили повышение уровня ГСПГ (144 (107-180) против 28,6 (22,8-40,3) исходно (нмоль/л), p=0,0431).

Однако, при сравнении полученных результатов оценки гормонального профиля после лечения было выявлено, что концентрации Т (1,4±0,7 против 0,9±0,3 нмоль/л, p=0,008, Т-критерий Стьюдента), 17-ОНП (4,5 (4,2-4,6) против 3,5 (2,8-4,1) нмоль/л, p=0,0371, Манна-Уитни тест), АМГ (10,9±5,4 против 5,4±2,1 нг/мл, p=<0,0001, Манна-Уитни тест), кортизола (516 (412,5-721,5) против 337 (254-462) нмоль/л, p=0,043095, Манна-Уитни тест) были значимо выше в сравнении с группой здоровых девочек.

Таким образом, тестостерон, 17-ОНП, кортизол, АМГ достоверно снизились после проведенной терапии, однако итоговые значения оставались при этом значимо выше, чем таковые в группе здоровых девочек. Уровни ЛГ, ПРЛ, ДГЭА-С, андростендион также значимо снизились, однако ни один из приведенных гормонов не достиг референсных значений.

Исходя из полученных результатов, мы можем сделать вывод, что девочкам с СПКЯ необходимо рекомендовать продлить терапию для дальнейшего снижения уровня гормонов до нормативных значений.

По результатам динамического УЗИ органов малого таза размеры яичников оказались значимо меньше, чем до начала приема препарата: объем правого яичника составил 10,6±5,4 см³ против 16,7±6,9 см³ исходно (р=0,0081, Т-критерий Стьюдента), объем левого яичника составил 8,1±4,7 против 15,5±7,6 см³ (р=0,0212, Т-критерий Стьюдента).

При дальнейшем сравнении полученных результатов с группой здоровых девочек не было выявлено значимых отличий по размерам как левого (9,1 (6,3-10,6) против 7,8 (5,1-10,9) см, p=0,5724, Манна-Уитни тест), так и правого (10,8 (6,1-12,9) против 8,2 (5,8-10,2) см, p=0,1554, Манна-Уитни тест) яичника, что говорит о тенденции к нормализации ультразвуковых характеристик яичников у пациенток с классическим фенотипом СПКЯ на фоне лечения.

Пациенткам с неклассическими фенотипами B и D (n=20) была назначена негормональная терапия, на фоне которой значимый клинический эффект в виде полной нормализации менструального цикла достигнут у трети пациенток (7; 31,8% против 0, р=0,0045, точный критерий Фишера), из них до лечения у 6 пациенток наблюдалась олигоменорея, у 1 - аменорея. Также обращает внимание меньшая частота нарушения менструального цикла в группе пациенток с СПКЯ после негормонального лечения в сравнении с исходным уровнем (15; 68,2% против 22;100%, р=0,0045, точный критерий Фишера). У 4 (18,2%) пациенток отмечено возобновление самостоятельного, однако нерегулярного менструального цикла, при этом до лечения у 3 пациенток наблюдалась олигоменорея, у 1 - аменорея. У 11 (50%) пациенток менструальный цикл не нормализовался, из них у 8 (36,4%) пациенток наблюдалась олигоменорея, у 3 (13,6%) сохранялась аменорея (рис.).

На фоне лечения у 5 (22,7%) пациенток с СПКЯ с избыточной массой тела было отмечено снижение веса на 6,8±6,6 кг, 13 пациенток (59,1%) не изменились в весе, при этом у 4 пациенток (18,2%) отмечена прибавка веса на 7,9±4,7 кг, которая, со слов пациенток, была обусловлена пищевым поведением и особенностями рациона.

По результатам динамического гормонального исследования выявлено значимое снижение на фоне негормонального лечения инозитолами уровня андростендиона в группе пациенток с фенотипами B и D, при этом итоговая концентрация гормона не отличалась значимо от контрольной группы. Уровни гормонов ЛГ, Т, ИСА, 17-ОНП, ДГЭА-С, АМГ, значимо не отличались от исходных концентраций, однако, наблюдалась тенденция к снижению этих показателей. При этом итоговые концентрации 17-ОНП, ДГЭА-С не отличались значимо от контрольной группы (таблица 4).

Таблица №4.

Сравнительная характеристика гормонального профиля крови пациенток с СПКЯ фенотипов В и D до назначения негормональной терапии инозитолами и спустя 6 месяцев терапии.

* данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, t-тест

** данные представлены как медиана, 25-75 процентили, Уилкоксона тест

*** данные представлены как медиана, 25-75 процентили, Манна-Уитни тест

По результатам УЗИ органов малого таза пациенток с СПКЯ фенотипов B и D не было выявлено значимых изменений в объеме левого и правого яичника до и после лечения, однако, наблюдается тенденция к снижению объемов обоих яичников. При этом объемы как левого (10,7 (9,1-13,8) против 7,8 (5,1-10,9) см³, p=0,0245, Манна-Уитни тест), так и правого (12,5 (4-18,6) против 8,2 (5,8-10,2) см³, p=0,010, Манна-Уитни тест) яичника остаются значимо выше в сравнении с группой здоровых девочек.

Обращает внимание, что у десятой части пациенток (3; 13,6%) сохранялась аменорея и не отмечен клинический эффект от терапии, из них 2 пациентки характеризовались фенотипом B, одна девочка – фенотипом D. При анализе обследованных пациенток до назначения терапии жалобы на гирсутизм отмечала одна пациентка с фенотипом B и высокими уровнями ДГЭА-С и АМГ, у второй пациентки с фенотипом B отмечен высокое значение ИСА (>4,5). У пациентки с фенотипом D ультразвуковые объемы яичников превышали >15см³, с большим количеством фолликулов мелкого диаметра, расположенных по всей строме яичников. На фоне негормональной терапии сохранились жалобы на гирсутизм у одной пациентки, при этом было выявлено снижение среднего объема яичников. В связи с отсутствием клинического эффекта пациентки были переведены на гормональную терапию.

Таким образом, на фоне негормональной терапии неклассических фенотипов СПКЯ у половины пациенток через полгода отмечено улучшение клинической картины заболевания по типу восстановления самостоятельных более регулярных менструальных циклов, тенденция к нормализации основных гормональных показателей и снижению гиперандрогении. Однако, длительность терапии в течение 6 месяцев не является достаточной для всей группы пациенток с неклассическими фенотипами СПКЯ для нормализации клинико-лабораторных данных, и, несмотря, на отмеченную тенденцию к улучшению гормонального фона и ультразвуковых показателей яичников, требует дальнейшего ведения и терапии пациенток. При этом у 13,6% пациенток отмечено отсутствие эффекта от негормональной терапии, что требует дообследования и смены схем лечения.

Заключение.

На основании проведенного исследования мы можем сделать следующие выводы.

Для пациенток с СПКЯ в сравнении со «здоровыми» девочками характерно нарушение менструального цикла с менархе (p<0,0001) по типу олигоменореи (59%) и аменореи (41%), при этом у большинства девочек с СПКЯ менструации отличаются обильностью (p=0,0116) и болезненностью в первые дни (p=0,0015). По результатам анализа гормонального профиля крови подростки с СПКЯ в сравнении со «здоровыми» девочками характеризуются значимо более высокими уровнями ЛГ, тестостерона, андростендиона, АМГ и индекса свободных андрогенов при низком уровне ГСПГ (р<0,0001 для всех показателей), меньшее различие отмечается для 17-ОНР, ДГЭА-С и кортизола (р<0,005, соответственно). Неклассические фенотипы B и D отличаются от классического фенотипа А более высокими уровнями ЛГ, тестостерона, андростендиона и индекса свободных андрогенов (р<0,005 для всех показателей).

На фоне лечения пациенток с классическим фенотипом А (АНО+ГА+ПКЯ) микродозированным КОК с ДРСП через 6 месяцев отмечена коррекция косметологических проявлений гиперандрогении (53,8%) и менструального цикла (100%), значимое снижение уровней ЛГ, тестостерона, индекса свободных андрогенов, ДГЭА-С, андростендиона (р<0,005 для всех показателей) и ультразвуковых объемов яичников (р<0,005), однако, недостаточное для нормализации основных гормональных и ультразвуковых характеристик, что потребовало продолжения терапии.

У половины пациенток с неклассическими фенотипами B (ГА+АНО) и D (АНО+ПКЯ) через 6 месяцев отмечен клинический эффект негормонального лечения средством на основе мио- и D-хироинозитолом в соотношении 5:1 в виде восстановления самостоятельного менструального цикла и тенденции к нормализации основных гормональных показателей по уровням ЛГ, Т, ИСА, ГСПГ, не достигших статистической значимости и нормативных значений, что обусловило продолжение негормональной терапии. У 13,6% пациенток с СПКЯ не отмечено клинического эффекта негормональной терапии, что потребовало смены терапии.

Список литературы:

1. Teede H.J. et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. Elsevier Inc., 2018. Vol. 110, № 3. P. 364–379.

2. Fauser B.C.J.M. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. Elsevier Inc., 2004. Vol. 81, № 1. P. 19–25.

3. Хащенко Е.П., Уварова Е.В. М.Ф.Ш. Фенотипические особенности синдрома поликистозных яичников у девочек подросткового возраста // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2017. № 1. P. 37–50.

4. Legro R.S. et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: An endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98, № 12. P. 45651. Legro R.S. et al. Diagnosis and treatment o.

5. Fenton C. et al. Drospirenone/ethinylestradiol 3mg/20microg (24/4 day regimen): a review of its use in contraception, premenstrual dysphoric disorder and moderate acne vulgaris. // Drugs. 2007. Vol. 67, № 12. P. 1749–1765.

6. Bhattacharya S.M., Jha A., DasMukhopadhyay L. Comparison of two contraceptive pills containing drospirenone and 20 μg or 30 μg ethinyl estradiol for polycystic ovary syndrome // Int. J. Gynecol. Obstet. 2016. Vol. 132, № 2. P. 210–213.

7. Vitek W., Hoeger K.M. Treatment of polycystic ovary syndrome in adolescence // Semin. Reprod. Med. 2014.

8. Bachmann G., Kopacz S. Drospirenone/ethinyl estradiol 3 mg/20 mug (24/4 day regimen): hormonal contraceptive choices - use of a fourth-generation progestin. // Patient Prefer. Adherence. 2009. Vol. 3. P. 259–264.

9. Kouzi S.A. et al. Natural supplements for improving insulin sensitivity and glucose uptake in skeletal muscle. // Front. Biosci. (Elite Ed). 2015. Vol. 7. P. 94–106.

10. Genazzani A.D. et al. Modulatory effects of alpha-lipoic acid (ALA) administration on insulin sensitivity in obese PCOS patients // J. Endocrinol. Invest. Springer International Publishing, 2018. Vol. 41, № 5. P. 583–590.

11. Genazzani A.D. et al. Effects of a Combination of Alpha Lipoic Acid and Myo-Inositol on Insulin Dynamics in Overweight/Obese Patients with PCOS. 2014.

12. Cappelli V. et al. [Evaluation of a new association between insulin-sensitizers and α-lipoic acid in obese women affected by PCOS]. // Minerva Ginecol. 2013. Vol. 65, № 4. P. 425–433.

12. Rago R. et al. Effect of myo-inositol and alpha-lipoic acid on oocyte quality in polycystic ovary syndrome non-obese women undergoing in vitro fertilization: A pilot study // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. Biolife s.a.s., 2015. Vol. 29, № 4. P. 913–923.

13. Morgante G. et al. Polycystic ovary syndrome (PCOS) and hyperandrogenism: the role of a new natural association // Minerva Ginecol. 2015. Vol. 67, № 5. P. 457–463.

14. Cianci A. et al. D-chiro-Inositol and alpha lipoic acid treatment of metabolic and menses disorders in women with PCOS // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 31, № 6. P. 483–486.

15. Masharani U. et al. 359-364 Effects of controlled-release alpha lipoic acid in lean, nondiabeticpatients with polycystic ovary syndrome // J. Diabetes Sci. Technol. SAGE Publications Inc., 2010. Vol. 4, № 2. P. 359–364.

16. Bene J., Hadzsiev K., Melegh B. Role of carnitine and its derivatives in the development and management of type 2 diabetes // Nutrition and Diabetes. Nature Publishing Group, 2018. Vol. 8, № 1.

17. Pekala J. et al. L-Carnitine - Metabolic Functions and Meaning in Humans Life // Curr. Drug Metab. Bentham Science Publishers Ltd., 2011. Vol. 12, № 7. P. 667–678.

18. Salehpour S. et al. Effects of L-carnitine on polycystic ovary syndrome // J. Bras. Reprod. Assist. Sociedade Brasileira de Reproducao Assistida, 2019. Vol. 23, № 4. P. 392–395.

19. Samimi M. et al. Oral carnitine supplementation reduces body weight and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2016. Vol. 84, № 6. P. 851–857.

20. El Sharkwy I., Sharaf El-Din M. l-Carnitine plus metformin in clomiphene-resistant obese PCOS women, reproductive and metabolic effects: a randomized clinical trial // Gynecol. Endocrinol. Taylor & Francis, 2019. Vol. 35, № 8. P. 701–705..

21. Ismail A.M. et al. Adding l-carnitine to clomiphene resistant PCOS women improves the quality of ovulation and the pregnancy rate. A randomized clinical trial // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014. Vol. 180. P. 148–152.

22. Vigerust N.F. et al. Free carnitine and acylcarnitines in obese patients with polycystic ovary syndrome and effects of pioglitazone treatment // Fertil. Steril. Elsevier Inc., 2012. Vol. 98, № 6.

23. Fenkci S.M., Fenkci V. Serum total L-carnitine levels in non-obese women with polycystic ovary syndrome.

24. Laganà A.S. et al. Inositol in Polycystic Ovary Syndrome: Restoring Fertility through a Pathophysiology-Based Approach // Trends in Endocrinology and Metabolism. Elsevier Inc., 2018. Vol. 29, № 11. P. 768–780.

25. Zeng L., Yang K. Effectiveness of myoinositol for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis // Endocrine. Humana Press Inc., 2018. Vol. 59, № 1. P. 30–38.

26. Facchinetti F. et al. Short-term effects of metformin and myo-inositol in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS): a meta-analysis of randomized clinical trials // Gynecological Endocrinology. Taylor and Francis Ltd, 2019. Vol. 35, № 3. P. 198–206.

27. Pundir J. et al. Inositol treatment of anovulation in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomised trials // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. Blackwell Publishing Ltd, 2018. Vol. 125, № 3. P. 299–308.

28. Pkhaladze L., Barbakadze L., Kvashilava N. Myo-Inositol in the Treatment of Teenagers Affected by PCOS. // Int. J. Endocrinol. 2016. Vol. 2016. P. 1473612.

Комментарии