Перспективы применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях человека

Статьи

Опубликовано в журнале:
« Русский Медицинский Журнал», 2007, Том 15, № 26, С. 1-6

Академик РАМН, профессор Е.Л. Насонов
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Аутоиммунные заболевания включают более 80 нозологических форм и относятся к числу наиболее распространенных и тяжелых болезней человека, частота которых в популяции составляет 5–8%. Для лечения аутоиммунных заболеваний используется широкий спектр препаратов, обладающих противовоспалительной (глюкокортикоиды – ГК), цитотоксической или иммуносупрессивной (в низких дозах) активностью, большая часть из которых создавалась для лечения злокачественных новообразований или подавления отторжения трансплантата. Рациональное применение этих препаратов на ранних этапах болезни, в сочетании с экстракорпоральными методами очищения крови в период обострения, позволило существенно улучшить непосредственный и отдаленный прогноз, однако во многих случаях не позволяет контролировать прогрессирование заболевания, развитие угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами.

Среди разнообразных иммунных нарушений, лежащих в основе развития аутоиммунных заболеваний, изучение дефектов В–клеточной регуляции вызывает особый интерес, в том числе и с точки зрения разработки новых патогенетически обоснованных подходов к лечению [1]. Напомним, что В–лимфоциты – клетки иммунной системы, участвующие в развитии и поддержании адаптивного иммунитета, образуются из гемопоэтических предшественников в костном мозге в течение всей жизни человека, участвуют в поддержании иммунологической толерантности к собственным антигенам (ауто-антигенам). Дефект В–клеточной толерантности приводит к синтезу аутоантител, которые, активируя эффекторные звенья иммунного ответа, индуцируют развитие воспаления и деструкции тканей организма человека. Однако значение В–клеток в развитии аутоиммунных заболеваний не исчерпывается только синтезом «патогенных» аутоантител. Установлено, что нарушение В–клеточной ко-стимуляции Т–лимфоцитов играет фундаментальную роль в развитии аутоиммунных реакций и может развиваться на самых ранних стадиях патологического процесса до клинической манифестации и заболевания [2]. Кроме того, по данным клинических и эпидемиологических исследований, у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями наблюдается увеличение риска развития В–клеточных неходжскинских лимфом [3]. Все это вместе взятое делает В–клетки перспективными терапевтическими «мишенями» при аутоиммунных заболеваниях [4–7].

Первым и пока единственным анти–В–клеточным препаратом, разрешенным к применению в клинической практике, является ритуксимаб (Rituximab, МабТера «Ф. Хоффман–Ля Рош Лтд.») – химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В–лимфоцитов [8]. Препарат применяется в медицине с 1997 года для лечения В–клеточных неходжскинских лимфом, а в последние годы – широкого круга аутоиммунных заболеваний [9].

Выбор CD20 молекулы в качестве мишени для моноклональных антител связан с особенностями дифференцировки В–клеток, которые в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных мембранных молекул (рис. 1). Экспрессия CD20 наблюдается на мембране «ранних» и зрелых В–лимфоцитов, но не стволовых, «ранних» пре–В, дендритных и плазматических клеток. Поэтому их истощение не отменяет регенерацию пула В–лимфоцитов и не влияет на синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками. Кроме того, CD20 не высвобождается с мембраны В–лимфоцитов в кровяное русло и поэтому не блокирует взаимодействие ритуксимаба с В–клетками, что увеличивает эффективность терапии. Полагают, что способность ритуксимаба элиминировать В–клетки реализуется за счет нескольких механизмов, в том числе комплемент–зависимой и антитело–зависимой клеточной цитотоксичности, а также индукции апоптоза [10]. В свою очередь истощение В–клеток может оказывать существенное влияние на основные механизмы развития аутоиммунных заболеваний человека и имеет серьезное патогенетическое обоснование:

• ослабление антиген–презентирующей функции В–клеток в отношении индукции пролиферации и синтеза цитокинов CD4+ Т–клетками;
• деструкция аберрантных ростковых центров, что приводит к снижению образования аутоантиген–специфичных В–клеток памяти, плазматических клеток и синтеза антител;
• истощение предшественников плазматических клеток, что приводит к подавлению синтеза антител и образования иммунных комплексов;
• модуляция активности других аутореактивных кле ток за счет нарушения функции Т–клеток;
• активация Т–регуляторных клеток (CD4+ CD25+).

Рис.1 Механизмы действия ритуксимаба

В настоящее время возможность эффективного контроля аутоиммунных патологических состояний путем истощения (и/или модуляции функции) В–клеток доказана в клинических исследованиях. Об этом свидетельствует высокая эффективность ритуксимаба при наиболее распространенном и тяжелом аутоиммунном ревматическом заболевании – ревматоидном артрите (РА), что послужило основанием для регистрации препарата для лечения этого заболевания. Детальный анализ результатов клинических исследований ритуксимаба при РА представлен в предыдущих публикациях [7,11,12].

В последние годы очень быстро накапливается клинический опыт применения ритуксимаба для лечения других аутоиммунных заболеваний человека [13–15].

Следует особо подчеркнуть, что в большинстве случаев ритуксимаб назначали пациентам с очень тяжелым течением болезней, которые были резистентны к стандартной глюкокортикоидной и цитотоксической терапии, внутривенному иммуноглобулину, экстракорпоральным методам очищения крови, нередко по жизненным показаниям.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы. При этом В–лимфоциты играют ключевую роль в развитии иммунопатологических процессов при этом заболевании [16].

В настоящее время имеются данные о применении ритуксимаба более чем у 100 пациентов с СКВ, как взрослых, так и детей, результаты которых суммированы в обзоре [17]. Результаты проведенных исследований позволяют сделать следующие основные выводы:

• В целом лечение ритуксимабом ассоциировалось с достоверным снижением активности заболевания более чем у 80% пациентов.
• Назначение ритуксимаба высокоэффективно у больных СКВ с активными внепочечными проявлениями болезни (серозит, полиартрит, поражение кожи, стоматит, лихорадка, анемия), с прогрессирующим волчаночным нефритом (III–IV морфологический тип по классификации ВОЗ).
• Ритуксимаб может быть препаратом выбора у больных с «критическим» течением СКВ, обусловленным тяжелым поражением ЦНС (коматозное состояние, судороги, психоз), а также мультиорганным тромбозом, связанным с катастрофическим антифосфолипидным синдромом.
• Предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности повторных курсов терапии ритуксимабом в случае развития обострения.

Синдром Шегрена

Синдром Шегрена (СШ) – системное аутоиммунное заболевание, поражающее экзокринные железы и проявляющееся персистирующей сухостью рта и глаз, связанное с нарушением функции слюнных и слезных желез [18]. СШ весьма распространен в популяции, встречается с частотой 0,6%–3,3% или 4 новых случая на 100 000 населения в год. СШ чаще развивается у женщин среднего возраста, соотношение женщин к мужчинам колеблется от 14:1 до 24:1. Выделяют первичный синдром (болезнь) Шегрена и вторичный СШ, развивающийся у больных РА и другими аутоиммунными ревматическими и неревматическими заболеваниями.

СШ – потенциально тяжелое заболевание, характеризующееся развитием широкого спектра экстрагландулярных (системных) проявлений и высоким риском лимфом, что отражает фундаментальную роль В–клеточной гиперреактивности в иммунопатогенезе болезни [3]. Полагают, что первичный СШ представляет собой уникальную модель для изучения процессов, лежащих в основе трансформации поликлональной В–клеточной активации в олиго– (моно–) клональную пролиферацию В–клеток, приводящую, в конечном счете, к развитию злокачественных В–клеточных лимфопролиферативных заболеваний. В настоящее время патогенетически обоснованная терапия СШ практически не разработана и сводится к симптоматическому лечению сухого кератоконъюнктивита и ксеростомии и применению ГК и цитостатиков у пациентов с тяжелыми системными проявлениями болезни. Попытки назначения ингибиторов ФНО–α дали противоречивые результаты и патогенетически недостаточно обоснованы. Данные, касающиеся эффективности ритуксимаба при СШ, суммированы в таблице 1.

Таблица 1. Результаты применения ритуксимаба при первичном синдроме Шегрена

Авторы	Число и характеристика больных	Тип исследования	Результаты
J.E. Gottenberg et al. [20]	n=6; лимфома (2); системные проявления (4)	Ретроспективное	Эффективен
J. Pijpe et al. [21]	n=15; активное заболевание длительность (< 4 лет), MALT–лимфома (7)	Открытое (фаза III)	Эффективен
R. Seror et al. [22]	n=16; лимфома (5); системные проявления (11), в том числе криоглобулинемия (5), поражение легких (2), артрит (4), тромбоцитопения (1), множественный мононеврит (1)	Ретроспективное	Эффективен
V. Davauchelle– Pensek et al. [23]	n=16; активное заболевание	Открытое	Эффективен

Влияние лечения ритуксимабом на проявления сухого кератоконъюнктивита и ксеростомии анализировалось в 3–х исследованиях. По данным J.E. Gottenberg и соавт. [20], у 3 пациентов наблюдалось существенное улучшение, а у 2 – стабилизация клинической симптоматики. Сходные результаты получены J. Pijpe и соавт. [21]. В то же время R. Seror и соавт. [22] не выявили существенного влияния лечения на проявления сухого синдрома. В исследовании V. Davauchelle–Pensec и соавт. [23] установлена эффективность ритуксимаба в отношении таких проявлений заболевания, как слабость, сухость во рту, поражение суставов, общее состояние (SF–36), функционального состояния легких (1 пациент).

Особенно выраженный эффект отмечен в отношении системных проявлений заболевания. По данным J.E. Gottenberg и соавт. [20], существенная положительная динамика обнаружена у 5 из 6 пациентов, что позволило существенно снизить дозу ГК. R. Seror и соавт. [22] продемонстрировали высокую эффективность ритукси-маба в отношении системных проявлений у 9 из 11 больных.

Несомненный интерес представляют материалы, касающиеся эффективности ритуксимаба у пациентов с СШ и лимфомами. В исследовании J.E. Gottenberg и соавт. [209] полная ремиссия отмечена у 1 пациента, а по данным J. Pijpe и соавт. [21], полная ремиссия достигнута у 3, а частичная – у 2–х пациентов. Прогрессирование болезни имело место только у 1 больного. По данным R. Seror и соавт. [22], развитие ремиссии имело место у 4 из 5 пациентов с лимфомой. Кроме того, имеются данные о высокой эффективности ритуксимаба в качестве адъювантной терапии при агрессивных В–клеточных лимфомах. M. Vougarelis и соавт. [24] представили результаты о длительной ремиссии агрессивной диффузной В–клеточной лимфомы у 6 пациентов с пер вичным СШ, получавших комбинированную терапию циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном (CHOP) и ритуксимабом. В целом эффективность терапии была выше, чем в группе сравнений, у пациентов, получавших только цитотоксическую терапию без ритуксимаба.

Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ)

Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) – группа аутоиммунных ревматических заболеваний, которые могут встречаться как в виде самостоятельных нозологических форм, так и в качестве синдрома при различных ревматических заболеваниях [25]. Наиболее частыми формами ИВМ являются полимиозит (ПМ) и дерматомиозит (ДМ). В основе патогенеза ИВМ лежит аутоиммунное поражение мышц, которое имеет свои особенности при ПМ и ДМ. При ПМ в клеточном инфильтрате преобладают CD 8+ Т–лимфоциты и макрофаги, а при ДМ – CD 4+ Т–лимфоциты. Развитие ИВМ может сопровождаться синтезом широкого спектра аутоантител, которые получили название миозит–специфических. Лечение ПМ/ДМ в значительной степени остается эмпирическим и обычно состоит из сочетания ГК и иммуносупрессивной терапии, однако у многих пациентов лечение недостаточно эффективно. Поэтому опыт применения ритуксимаба при ИВМ представляет несомненный интерес (табл. 2).

Таблица 2. Эффективность ритуксимаба при идиопатических воспалительных миопатиях

Авторы	Диагноз/ число больных	Предшествующая терапия	Эффективность
T.D. Levine [26]	ДМ–7	ГК, ЦсА, МТ, ВИГ	Увеличение мышечной силы (36%–113%); снижение КФК; купирование кожных проявлений, улучшение функции легких
E. Noss et al. [27]	ДМ–1 ПМ–2	ГК, МТ, МФМ	Увеличение мышечной силы (нормализация – у 2–х), нормализация КФК, снижение дозы ГК
O. Lambotte et al. [28]	Антисинтетазный синдром – 1	ГК, МТ, азатиоприн, ВИГ	Увеличение мышечной силы, нормализация КФК, улучшение функции легких
L. Brulhart [29]	Антисинтетазный синдром – 1	ГК, МТ	Увеличение мышечной силы, нормализация КФК, купирование альвеолита
M.A. Cooper et al. [30]	Ювенильный ДМ – 4	ГК, МТ, ВИГ	Увеличение мышечной силы, нормализация КФК, купирование кожных проявлений
C.C. Mok et al. [31]	ПМ – 4	ГК (4), пульс МП (2), аза (4), МТ (1), МФМ (4), ЦсА (3), такролимус (1), ВИГ (1)	Нормализация мышечной силы и КФК – 2 Нормализация КФК, умеренное увеличение мышечной силы – 2

Примечание: МТ – метотрексат, ЦсА – циклоспорин А, ВИГ – внутривенный иммуноглобулин, АЗА – азатиоприн; МФМ – микофенолата мофетил; МП – метилпреднизолон

Как видно из таблицы, лечение ритуксимабом было эффективным у большинства больных, что проявлялось в нормализации (или существенном увеличении) мышечной силы и снижении концентрации КФК. У больных с ДМ во всех случаях отмечено купирование кожных проявлений. У пациентов с антисистетазным синдромом отмечена нормализация функции легких.

Cистемные васкулиты

Системные васкулиты, ассоциирующиеся с синтезом антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), – группа системных аутоиммунных заболеваний, характеризующихся преимущественно васкулитом мелких сосудов и синтезом АНЦА [32]. Выделяют 2 основные формы этих васкулитов: гранулематоз Вегенера (ГВ), для которого характерно образование гранулем и деструктивное поражение верхних дыхательных путей, и микроскопический полиангиит (МПА), при котором эти проявления, как правило, не наблюдаются.

Применение ритуксимаба при АНЦА–ассоциированных системных васкулитах теоретически оправдано и определяется важной патогенетической ролью АНЦА (антитела к протеиназе 3 и антитела к миелопероксидазе) в развитии системного поражения сосудов. Кроме того, В–клетки участвуют в образовании гранулем при ГВ, а увеличение их уровня в периферической крови ассоциируется с активностью заболевания.

В настоящее время проведено очень большое число клинических исследований, свидетельствующих об эффективности ритуксимаба при ГВ и МПА (табл. 3).

Таблица 3. Эффективность ритуксимаба при АНЦА–ассоциированных системных васкулитах

Авторы	Характеристика	Эффективность	Обострение
O. Flossman et al. [33]	Проспективное n=11 (5 ГВ, 5 МПА, 1 синдром Чарга–Стросса)	Полная ремиссия – 9 Частичная ремиссия – 1 Отсутствие эффекта – 1	У 6 (в среднем через 16,5 мес.)
K.A. Keogh et al. [34]	Проспективное n=10 (ГВ)	Полная ремиссия – 10	1 (9 мес.)
P.M. Aries et al. [35]	Проспективное n=7	Полная ремиссия – 1 Частичная ремиссия – 1 Отсутствие эффекта – 5	Нет данных
K.A. Keogh et al. [36]	Ретроспективное n=11 (10 ГВ, МПА – 1)	Полная ремиссия – 11	2 (7 и 12 мес.)
P. Eriksson et al. [37]	Ретроспективное n=9 (2 ГВ, 5 МПА)	Полная ремиссия – 1 Частичная ремиссия – 2	2 (2 и 13 мес.)
R. Omdal et al. [38]	Ретроспективное n=3 (ГВ)	Полная ремиссия – 3	3 (8, 12 и 27 мес.)
J–E Gottenberg [20]	Ретроспективное n=2 (ГВ)	Полная ремиссия – 1 Частичная ремиссия – 1	Нет данных

Примечание: ГВ – гранулематоз Вегенера; МПА – микроскопический полиангиит

В целом выраженный клинически эффект в отношении основных клинических проявлений болезни отмечен более чем у 90% пациентов. При этом более чем у 80% пациентов была достигнута полная ремиссия, а обострение заболевание хорошо контролировалось повторными курсами терапии (в среднем через 9–12 мес.). Примечательно, что обострение ассоциировалось с нормализацией уровня В–клеток и увеличением титров АНЦА. Однако у многих больных ремиссия сохранялась в отсутствии лечения или на фоне приема небольших доз ГК, несмотря на нормализацию уровня В–клеток и увеличение титров АНЦА. Следует обратить внимание на то, что некоторые проявления ГВ, в частности ретроорбитальная гранулема, менее «чувствительна» к ритуксимабу, чем гранулематозное поражение легких. У некоторых пациентов ритуксимаб назначали в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, включая циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн и микофенолата мофетил, в то время как у других – в виде монотерапии в сочетании только с ГК. Следует обратить внимание на то, что полный клинический эффект на фоне лечения ритуксимабом развивается к концу третьего месяца, что диктует необходимость дальнейшего изучения оптимальных схем комбинированной терапии.

Криоглобулинемический васкулит

Смешанная криоглобулинемия (СК) – системный васкулит, связанный с пролиферацией клонов В–клеток, синтезирующих «патогенный» IgM, обладающий активностью ревматоидного фактора (РФ) [32]. СК ведет к развитию широкого спектра клинических проявлений, выраженность которых варьирует от умеренно выраженного кожного васкулита по типу пурпуры, артралгий и астении (синдром СК) до тяжелых неврологических нарушений и поражения почек. В настоящее время убедительно доказана роль вируса гепатита С (ВГС) в развитии СК, который выявляется у 60–90% пациентов, а у 36–55% пациентов, инфицированных ВГС, развивается криоглобулинемия. При этом у 15–20% пациентов с СК, ассоциированной с ВГС, развивается тяжелых васкулит, который в отсутствие эффективного лечения может привести к летальному исходу у 15–20% с КВ, связанным с ВГС, и у 50% с ЕСК.

Лечение СК практически не разработано. У пациентов с инфекцией ВГС монотерапия интерфероном (ИФН)–α недостаточно эффективна и часто сопровождается развитием обострений. Более эффективна комбинированная терапия ИФН–α и рибавирином, на фоне которой почти у 80% пациентов развивается ремиссия, однако у некоторых пациентов имеют место тяжелые побочные эффекты. Применение ГК, циклофосфамида и плазмафереза у пациентов, резистентных к противовирусной терапии, также имеет ограниченную эффективность и сопровождается тяжелыми побочными эффектами.

В настоящее время проведена серия исследований (всего 57 пациентов), которые суммированы в обзоре P. Cocoub и соавт. [39], свидетельствующих о высокой эффективности ритуксимаба при КВ (табл. 4).

Таблица 4. Эффективность ритуксимаба при криоглобулинемическом васкулите [39]

	ВГС (+) n=43		ВГС (-) n=14
	n	%	n	%
Поражение кожи • Полная/частичная ремиссия	33 27	81,8	5 3	60
Артралгии • Полная/частичная ремиссия	30 24	80	4 3	75
Нейропатия • Полная/частичная ремиссия	25 23	92	4 4	100
Криоглобулинемия • Полная/частичная ремиссия	15 13	86,6	7 5	71,4

У двух третей больных был КВ, связанный с инфекцией ВГБ, а у остальных – ессенциальная смешанная криоглобулинемия (ЕСК). Основными клиническими проявлениями КВ были поражение кожи (84%), артралгии (61,4%), периферическая нейропатия (54,4%), гломерулонефрит (31,6%), которые были рефрактерны у противовирусной (более чем у половины больных) и иммуносупрессивной терапии у остальных. Как видно из таблицы 4, ритуксимаб был эффективен в отношении основных клинических проявлений КВ, причем у 80–93% пациентов развилась полная (или частичная) ремиссия. Однако у 39% больных развилось обострение в среднем через 6,7 мес. после последней инфузии. При этом у 8 из 14 удалось достигнуть ремиссии на фоне повторного курса терапии. Примечательно, что ритуксимаб был одинаково эффективен как у пациентов с ЕСК, так и с КВ, связанным с ВГС.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – частое гематологическое аутоиммунное заболевание, связанное с синтезом антитромбоцитарных антител, характеризующееся тромбоцитопенией и риском кровотечений. В настоящее время проведено 19 исследований (всего 313 пациентов), в которых изучалась эффективность ритуксимаба, и 29 исследований (306 пациентов), посвященных безопасности терапии, результаты которых обобщены в недавно опубликованном систематическом обзоре [40]. Проведенный анализ продемонстрировал очень высокую эффективность ритуксимаба (62,5%) в отношении нормализации концентрации тромбоцитов (табл. 5).

Таблица 5. Эффективность ритуксимаба при ИТП [41]

Число тромбоцитов х109	Эффективность, %
Всего (>50)	62,5
Полный ответ (>150)	46,3
Частичный ответ (50–150)	24,0

Длительность эффекта в среднем составила 10,5 мес. У большинства пациентов применялась стандартная схема лечения, состоящая из 4 еженедельных инфузий препарата в дозе 375 мг/м². Примерно у половины пациентов до назначения ритуксимаба была проведена спленэктомия, которая была неэффективна.

Пузырчатка

Пузырчатка – потенциально смертельное аутоиммунное заболевание, проявляющееся тяжелым поражением кожи и слизистых оболочек [41]. В основе развития заболевания лежит синтез аутоантител, реагирующих с десмоглеином 1 и 3 и молекулами адгезии эпидермиса, обеспечивающими сцепление между кератиноцитами соответственно в коже и слизистых [42]. Недавно появились сообщения об успешном применении ритуксимаба у пациентов с тяжелой пузырчаткой, рефрактерной к стандартной терапии, включающей высокие дозы ГК, цитостатиков, плазмаферез и внутривенный иммуноглобулин [43]. В исследовании P. Joly и соавт. [44], в которое вошел 21 пациент, лечение ритуксимабом (375 мг/кг в течение 4 недель) привело к полной ремиссии у 18 (86%) пациентов. Длительность ремиссии составила в среднем 35 месяцев, причем у 8 пациентов удалось полностью отменить ГК, а у остальных – существенно снизить поддерживающую дозу препарата. Сходные данные ранее получены другими авторами, которые сообщают о полной ремиссии у 9 из 11 больных с фатальным течением заболевания, однако состояние ремиссии поддерживалось инфузиями внутривенного иммуноглобулина [45].

Заболевания почек

Как уже отмечалось, ритуксимаб зарекомендовал себя как эффективный препарат для лечения волчаночного нефрита. Поэтому представляют особый интерес результаты применения ритуксимаба при других формах почечной патологии.

Мембранозная нефропатия (МН) – наиболее частая причина (20%) идиопатического нефротического синдрома (ИНС) [46]. Несмотря на то что у трети пациентов могут развиваться спонтанные ремиссии, почти в 40% случаев процесс прогрессирует, приводя к развитию хронической почечной недостаточности в течение 10 лет после начала болезни, даже несмотря на проводимую иммуносупрессивную терапию [47,48].

Характерной особенностью поражения почек при МН является накопление иммунных депозитов на внешней стороне базальной мембраны клубочков почек. Иммунные депозиты состоят из IgG (часто IgG4), мембрано–атакующего комплекса комплемента (C5b–C9), а также плохо охарактеризованных белковых молекул, которые, как предполагают, могут выступать в роли аутоантигенов. Таким образом, МН может быть своеобразной формой аутоиммунного заболевания, развитие которого связано с синтезом «нефритогенных» аутоантител. В процессе изучения экспериментальной модели МН, Хеймановского нефрита, было показано, что одним из вероятных аутоантигенов является мембранный белок подоцитов почки, который получил название мегалин. Его аналогом при МН у человека может быть нейтральная эндопептидаза – фермент, присутствующий на мембране подоцитов и других компонентов почечной ткани [49].

По данным P. Ruggenenti и соавт. [50], лечение ритуксимабом ассоциируется с достоверным снижением протеинурии, увеличением концентрации сывороточного альбумина у пациентов с ИНС, резистентным к длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Отмечена связь между эффективностью терапии ритуксимабом и тяжестью интерстициального фиброза и атрофии канальцев, по данным морфологического исследования в динамике [51].

Кроме того, предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности ритуксимаба у детей с стероидрезистентным нефротическим синдромом [52] и очаговым сегментарным гломерулосклерозом, нередко развивающимся после пересадки почки [53]. Эти данные свидетельствуют о перспективах применения ритуксимаба в нефрологии и трансплантологии [54].

Таким образом, ритуксимаб является чрезвычайно эффективным и относительно безопасным препаратом для лечения РА и других тяжелых аутоиммунных заболеваний. Его внедрение в клиническую практику по праву можно считать крупным достижением медицины начала XXI века, которое имеет не только важное клиническое, но и теоретическое значение, поскольку способствует расшифровке фундаментальных звеньев патогенеза аутоиммунных заболеваний человека.

Фактически ритуксимаб является родоначальником нового направления в лечении аутоиммунных заболеваний человека, в основе которого лежит модуляция В–клеточного звена иммунитета.

Однако изучение места ритуксимаба в клинической медицине только начинается. Поскольку, как уже отмечалось, в большинстве случаев препарат назначали пациентам с очень тяжелым течением болезней, нередко по жизненным показаниям, неудивительно, что контролируемых исследований его эффективности и безопасности при большинстве аутоиммунных заболеваний (за исключением РА) до сих пор не проводилось. Тем не менее, хотя представленные выше оптимистические результаты основываются главным образом на материалах открытых «пилотных» исследований или ретро спективном анализе исходов терапии в небольших группах больных, они создают хорошие предпосылки для более широкого внедрения ритуксимаба в клинической практике и должны стимулировать организацию широкомасштабных контролируемых испытаний, необходимых для расширения официальных показаний к его применению.

ЛИТЕРАТУРА
1. Browning JL. B cell move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment. Nature Rev. 2006; 5: 564–576
2. Bizzaro N, Tozzoli R, Shoenfeld Y. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases? Arthritis Rheum 2007; 56: 1736–1744
3. Hansen A, Lipsky PE, Dorner T. B cell lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases. Nature Clin Pracr Rheumatol 2007; 3: 561–
4. Edwards JCW, Cambridge G. Rheumatoid arthritis: the predictable effect of small immune complexes in which antibody is also antigen. Br J Rheumatol. 1998; 37:126–130.
5. Youinou P, Jamin C, Saraux A. B–cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 318–328
6. Driver CB, Ishimori M, Weisman WH. The B cell in systemic lupus erythematosus: a rational target for more effective therapy. Ann Rheum Dis 2007; August 24 on line
7. Edwards JCW, Cambridge G, Leandro MJ. B cell depletion therapy in rheumatic disease Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20: 915–928
8. Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human antibody to CD20. Blood. 1994; 83:435–445.
9. Boye J, Elter T, Engert A. An overview of the current clinical use of the anti–CD20 monoclonal antibody rituximab. Ann Oncol 2003; 14: 520–535
10. Johnson P, Glennie M. The mechanism of action of rituximab in the elimination of tumor cells. Semin Oncol 2003 (Supp 2); 30:3–8.
11. Насонов ЕЛ. Перспективы применения моноклональных антител к В–лимфоцитам (ритук-симаб) при ревматоидном артрите. Клин. Фармакол. терапия 2006; 1–5:55–58
12. Насонов Е.Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В–лимфоцитам (ритуксимаб). РМЖ 2006; 25: 1778–1782
13. Соловьев С.К., Котовская М.А., Насонов Е.Л. Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки. РМЖ 2005; 13: 1731–1735
14. Nielsen CH, Fassi DE, Hasselbalch HC, et al. B cell depletion with rituximab in the treatment of autoimmune disrases. Expert Opin Biol Ther 2007; 7: 1061–1078
15. Schmidt E, Hunzelman N, Zillikens D, et al. Rituximab in refractory autoimmune diseases Clin Exp Dermatol 2006; 31: 503–508
16. Lipsky PE. Systemic lupus erythematosus: an autoimmune disease of B cell hyperactivity. Nat Immunol. 2001; 2:764–766.
17. Соловьев СК, Торгашина А, Асеева Е, Насонов Е.Л. Ритуксимаб. Анти–В–клеточная терапия системной красной волчанки. ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва, 2007, 20 стр.
18. Moutsopoulos HM, Chused TM, Mann DL, et al. Sjogrens`s syndrome (sicca syndrome): current issues. Ann Intern Med 1980; 92: 212–226
19. Ramos–Casals M, Brito–Zeron P. Emerging biological therapy in primary Sjogren`s syndrome. Rheumatology 2007, June 22, on line.
20. Gottenberg J–E, Guillevin L, Lambotte O, et al. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune disease. Ann Rheum Dis 2005;64: 913–920.
21. Pijpe J, van Imhoff GW, Spijkervet FK, et al. Rituximab treatment in patients with primary Sjogren`s syndrome: an open–label phase II study. Arthritis Rheum 2005; 64: 913–920
22. Seror R, Sorbet C, Guilleven L, et al. Tolerance and efficacy of rituximab and changed in serum biomarkers in patients with systemic complications of primary Sjogren`s syndrome. Ann Rheum Dis 2006; Sept 1 on lime
23. Davauchelle–Pensec V, Pennec Y, Morvan J, et al. Improvement of Sjogren`s syndrome after two infusions of rituximab (Anti–CD20). Arthritis Care Res 2007; 57: 310–317
24. Voulgarelis M, Giannouli S, Anagnostou D, Tzioufas AG, Combined therapy with rituximab plus cyclophosphamide/doxorubicin/vincristin/prednisolon (CHOP) for Sjogren`s syndrome associated B–cell aggressive B cell aggressive non–Hodgkin`s lymphoma. Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 1050–1053
25. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 2003; 362: 971–982.
26. Levin T.D. Rituximab in the treatment of dermatomyositis. Arthritis Rheum 2005; 52: 601–607.
27. Noss EH, Hausner–Sypek DL, Weinblatt ME. Rituximab as the therapy for refractory polymyosi-tis and dermatomyositis. J Rheumatol 2006; 33: 1021–1026.
28. Lambotte O, R Kotb, G Maigne et al. Efficacy of Rituximab in refractory polymyositis.J Rheumatology 2005;32:1369–70.
29. Brulhart L, Waldburger J–M, Gabay C. Rituximab in the treatment of antisynthetase syndrom. Ann Rheum Dis 2006; 65: 974–975
30. Cooper MA, Willingham DL, Brown DE, et al. Rituximab for the treatment of juvenile dermato-myositis. Arthritis Rheum 2007; 56: 3107–3111
31. Mok CC, Ho LY, To CH. Rituximab for refractory polymyositis: an open–label prospective study. J Rheumatol 2007; 34: 1864–1868
32. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль. Издательство «Волга», 1999., 612 стр.
33. Flossman O, Jones RB, Jayne DRW, Luqmani RA. Should rituximab be used to treat antineu-trophil cytoplasmic antibody associated vasculitis? Ann Rheum Dis 2006;15 June on line.
34. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR, Specks U. Rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis: report of a prospective, open–label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:180–7
35. Aries PM, Hellmich B, Voswinkel J, Both M, N lle B, Holl–Ulrich K, et al. Lack of efficacy of ritu-ximab in Wegener’s granulomatosis with refractory granulomatous manifestations. Ann Rheum Dis 2006;65:853–8.
36. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody–associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:262–8
37. Eriksson P. Nine patients with anti–neutrophil cytoplasmic antibody–positive vasculitis successfully treated with rituximab. J Intern Med 2005;257:540–8.
38. Omdal R, Wildhagen K, Hansen T, Gunnarsson R, Kristoffersen G. Anti–CD20 therapy of treatment–resistant Wegener’s granulomatosis: favourable but temporary response. Scand J Rheumatol 2005;34:229–32
39. Cocoub P, Delluc A, Saadoun D, et al. Anti–CD20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for cryoglobulinemia vasculitis? Where do we stand? Ann Rheum Dis 2007; 20 June on line.
40. Arnold DA, Dentali F, Crowther MA, et al. Systemic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007; 146: 25–33
41. Anhalt GJ, Diaz LA. Research advances in pemphigus. JAMA 2001; 285:652–654
42. Kottke MD, Delva E, Kowalczyk. The desmosome; cell science lessons from human diseases. J Cell Sci 2006; 119: 797–806
43. Schmidt E, Hunzelman N, Zillikens D, et al. Rituximab in refractory autoimmune bullous diseases. Clin Exp Dermatol 2006; 31: 503–508
44. Joly P, Mouquet H, Roujeau J–C, et al. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus. New Engl J Med 2007; 357: 545–552
45. Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner MR. Treatment of pemphigus vulgaris with rituxi-mab and intravenous immune globulin. New Engl J Med 2006; 355: 1772–1779
46. Glassoks RJ. Diagnosis and natural course of membranous nephropathy. Semin Nephrol 2003; 23: 324–332.
47. Glassock RJ. The treatment of idiopathic membranous nephropathy; a dilemma or a conundrum? Am J Kidney Dis 2004; 44: 562–566
48. Perna A, Schieppati A, Zamora J, et al. Immunosupressive treatment for idiopathic membranous nephropathy: a systemic review. Am J Kidney Dis 2004; 44: 385–401
49. Ronco P, Debiec H. Molecular dissection of target antigens and nephritogenic antibodies in membranous nephropathy; towards epitope–driven therapies. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1772–1774
50. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V, et al. Rituximab in idiopathic membranous nephropat-hy; a one–year prospective study. J Amer Soc Nephrol 2003;14:1851–1857
51. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Abbate M, et al. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy; who can benefit? Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 738–748
52. Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituximab in patients with steroid–resistant nephrotic syndrome. New Engl J Med 2007; 356: 2751–2752
53. Pescovitz MD, Book BK, Sidner RA. Resolution of recurrent focal segmental glomerulosclerosis proteinuria after rituximab treatment. N Engl J Med 2006; 35: 1961–1963
54. Salama AD, Pusey CD. Rituximab in renal disease and transplantation Nature Clin Pract Nephrol 2005; 2: 221–230.

Комментарии