Метформин пролонгированного действия: изящное решение старых проблем
СтатьиОпубликовано в журнале:
«ДИАБЕТ.ОБРАЗ ЖИЗНИ»; № 1; 2015; стр. 41-43.
М. А. Прудникова, врач-эндокринолог,
кафедра эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России
В наши дни метформин является наиболее широко назначаемым препаратом для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа — более 120 миллионов человек во всем мире принимают метформин ежедневно. Невысокая стоимость, доказанная эффективность, высокий профиль безопасности и способность улучшать долгосрочный прогноз сделали его лекарственным средством первой линии. Однако до недавнего времени очевидные преимущества данного препарата частично нивелировались тем, что на фоне его приема у 20—30% пациентов наблюдались желудочно-кишечные расстройства. Высокая частота развития побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта послужила поводом для создания принципиально новой лекарственной формы метформина, которая позволяет их избежать.
История применения метформина для лечения сахарного диабета 2 типа насчитывает уже более 60 лет, а началась она в 50-е годы XX века. Известно, что сахароснижающее действие метформина включает в себя снижение образования глюкозы (глюконеогенеза) в печени, улучшение чувствительности к действию инсулина в периферических тканях (снижение инсулинорезистентности) и уменьшение всасывания глюкозы в кишечнике. Использование метформина позволяет снизить HbA1c на 1-2%.
Метформин занимает ключевое место во всех современных рекомендациях по лечению СД 2 типа. Он назначается как в виде монотерапии в дебюте заболевания, так и в виде комбинации с любыми сахароснижающими препаратами, включая инсулин. На рис. 1 представлен согласованный алгоритм по управлению СД 2 типа Американской и Европейской диабетической ассоциаций 2012 г.
Рис 1. Место метформина в управлении СД 2 типа на примере согласованного алгоритма ADA/EASD
В нем подчеркивается возможность использования метформина в составе любой комбинации препаратов и на любом этапе лечения. В отечественных алгоритмах специализированной медицинской помощи пациентам с СД 2 типа 2013 года, метформин предлагается использовать в качестве препарата выбора в виде монотерапии при показателях HbA1c 6,5-7,5%, а также в составе любой комбинированной терапии при HbA1c > 7,5% и отсутствии противопоказаний (см. рис. 2).
Рис. 2. Рациональные комбинации сахароснижающих препаратов. Метформин «во главе угла»
Предпочтение, отдаваемое данному препарату, не является случайным, ведь помимо основного сахароснижающего действия метформин обладает доказанной способностью улучшать состояние сердечно-сосудистой системы и липидного обмена.
Самым крупным исследованием, в котором было показано кардиопротективное действие метформина, стало британское исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). В рамках этого исследования британские ученые наблюдали 5102 пациентов с сахарным диабетом в течение 20 лет и обнаружили, что прием метформина достоверно сокращает смертность, связанную с сахарным диабетом и его осложнениями на 42%, а общую смертность - на 36%. При этом необходимо принимать во внимание, что у пациентов, получавших метформин, показатели гликемического контроля существенно не отличались от других групп, что свидетельствует о неких негликемических эффектах препарата.
Кроме того, канадские ученые предоставили новые данные о возможности применения метформина у лиц с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Ранее считалось, что метформин категорически противопоказан таким пациентам в связи с повышением риска развития лактатацидоза. Но мета-анализ 9 исследований, включивших 34000 пациентов, показал, что метформин снижает смертность у лиц с ХСН по сравнению с препаратами сульфонилмочевины, традиционно применяемыми у данной категории пациентов (23% против 37 %).
О способности метформина улучшать состояние углеводного и липидного обмена, а также благотворно влиять на состояние сердечно-сосудистой системы известно давно. Однако есть у этого препарата и такие свойства, о которых пока еще не написано в инструкции, но высока вероятность, что в скором времени эта информация там появится. Какие же показания к приему метформина выглядят наиболее перспективными?
Во-первых, онкологические заболевания. Широко известно, что у лиц с сахарным диабетом риск развития рака любой локализации выше, чем в общей популяции. Особенно часто у диабетиков развиваются рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, колоректальный рак и рак молочной железы. Вероятнее всего, это связано со стимуляцией роста опухоли под влиянием хронических гипергликемии и гиперинсулинемии. Еще в 2005 г. Evans и соавт. заметили, что у онкологических пациентов, принимавших метформин, смертность была гораздо ниже. Это привело к волне интереса к этому препарату как к противоопухолевому средству. Изучение влияния метформина на онкологический прогноз стало предметом огромного количества исследований. В 2014 г. ученые из Американской ассоциации по изучению рака, подвели промежуточный итог. Они проанализировали 47 независимых исследований и 65.540 случаев рака у пациентов с СД 2 типа и обнаружили, что метформин снижает риск развития рака любой локализации на 31%, а общую онкологическую смертность - на 34%.
Во-вторых, ожирение. Уже довольно давно существует практика назначения метформина для лечения ожирения off-label (то есть по показаниям, отсутствующим в инструкции). В немецком исследовании 2013 г. за 6 месяцев приема метформина в дозе 2500 мг /сут среднее снижение веса у лиц без диабета, но с ожирением составило 5,8 ± 7,0 кг, тогда как в группе контроля вес снизился всего на 0,8 ± 3,5 кг. Вероятно, этот эффект связан со способностью метформина снижать аппетит посредством увеличения уровня циркулирующего ГПП-1. К тому же есть данные, что метформин не только снижает массу тела, но и способствует более здоровому распределению жировой клетчатки. В американском исследовании 1999 г. за 6 месяцев приема препарата при общем снижении жировой ткани на 9% доля висцерального жира снижалась на целых 15%, в то время как масса подкожной жировой клетчатки снизилась всего на 7%. Учитывая, что выбор препаратов для медикаментозного лечения ожирения невелик, использование метформина в этой области выглядит наиболее многообещающим.
В-третьих, профилактика СД 2 типа в группах высокого риска. Метформин является одним из самых эффективных средств для предупреждения прогрессии нарушения толерантности к глюкозе в СД 2 типа. Так, в исследовании DPP (Diabetes Prevention Program) включившем 3234 пациента с избыточной массой тела и преддиабетическими состояниями, у лиц, принимавших метформин, риск развития СД 2 типа снижался на 31% даже без коррекции образа жизни и пищевого поведения.
В-четвертых, синдром поликистозных яичников (СПКЯ). СПКЯ - это распространённое гормональное заболевание, вызывающее бесплодие у молодых женщин. Основным механизмом, лежащим в основе развития этой патологии, является выраженная системная инсулинорезистентность. Поэтому метформин, обладающий способностью улучшать чувствительность тканей к инсулину, столь эффективен при данном заболевании. Огромное количество женщин с СПКЯ смогли забеременеть, выносить и родить здоровых детей только благодаря лечению метформином. Этого показания нет в инструкции, но и в отечественных рекомендациях и в алгоритмах Американской ассоциации клинических эндокринологов, метформин является препаратом первой линии для лечения СПКЯ.
Есть данные и о том, что метформин замедляет старение организма. К сожалению, масштабных исследований на этот счет с участием людей пока не проводилось. Но в эксперименте на животных моделях было показано, что введение метформина продляет жизнь круглых червей (С. elegans), мышей и крыс. Современные клинические данные показывают, что метформин обладает широким спектром органопротективных свойств. Сохраняя работоспособность жизненно важных органов, метформин потенциально может увеличивать продолжительность человеческой жизни. Очевидно, что для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.
С учетом всего вышеперечисленного не вызывает удивления, что метформин является наиболее широко назначаемым средством для лечения СД 2 типа не только в нашей стране, но и во всем мире. Однако до недавнего времени его применение сопровождалось развитием побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта у 20-30% пациентов, что приводило к отказу от использования данного препарата.
Но, к счастью, наука не стоит на месте. Для решения этой проблемы была разработана новая лекарственная форма метформина пролонгированного действия (Глюкофаж® Лонг), основанная на совершенно уникальной по своей новизне технологии -диффузионной системы «гель внутри геля». Наружный слой не содержит препарата, но в нем распределены гранулы матрикса внутренней фазы, которые содержат метформин.
После того как таблетка оказывается в желудке, внешняя часть впитывает в себя влагу и набухает, превращаясь в гелеобразную массу, что позволяет замедлить эвакуацию препарата из желудка (рис. 3). Метформин при этом постепенно высвобождается из внутренних гранул, что способствует более равномерному, медленному и длительному поступлению препарата в кровоток, и как следствие, более плавному профилю действия препарата. Процесс высвобождения лекарственного вещества занимает около 10 часов, а время максимальной концентрации для метформина пролонгированного действия составляет около 7 часов. Благодаря этим особенностям фармакокинетики препарата улучшается его переносимость, уменьшается частота побочных эффектов со стороны ЖКТ, и становится возможным его назначение 1 раз в день.
Рис. 3. Структура таблетки метформина пролонгированного действия
Подтверждение улучшения переносимости препарата метформина пролонгированного высвобождения было получено в большом количестве исследований. Однако наиболее ценными являются те исследования, в которых проводилось сравнение старта терапии с обычных форм метформина с метформином пролонгированного действия, так как чаще всего побочные эффекты развиваются именно на этом этапе. Симптомы раздражения ЖКТ на старте терапии наблюдались в 19,83% случаев при использовании обычных форм метформина и лишь в 9,23% случаев при использовании новой формы метформина замедленного высвобождения (р = 0,04).
Рекомендуется принимать метформин замедленного высвобождения один раз в день, во время ужина. Именно тогда его профиль действия гармонично вписывается в биологический ритм человеческого организма, так как ночью естественным образом замедляется эвакуация содержимого желудочно-кишечного тракта. По этой же причине дозу препарата не рекомендуется разбивать на несколько приемов или принимать его утром.
Таким образом, обладая всеми преимуществами хорошо изученного препарата, метформин пролонгированного действия имеет уникальный профиль действия, который позволяет снизить частоту побочных эффектов и повысить приверженность пациентов к лечению.
