Клиническая значимость и возможные пути коррекции гипергликемии при критических состояниях

Влияние гипергликемии на исход критических состояний

К настоящему времени накопились доказательства бесспорной клинической значимости гипергликемии при следующих нозологиях и клинических ситуациях.

Инсульт и черепно-мозговая травма

В ряде экспериментальных и клинических исследований получены доказательства влияния СГ на увеличение зоны ишемического повреждения головного мозга и ухудшение прогноза [17-19].

Статистически значимая корреляционная взаимосвязь обнаружена между содержанием уровня глюкозы, фотореакцией зрачков и величиной внутричерепного давления (ВЧД) в первые 24 ч после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) [21]. А у пациентов с тяжелой ЧМТ уровень глюкозы, превышающий 200 мг/дл, ассоциировал с неблагоприятным исходом. У оперированных больных содержание глюкозы в крови являлось независимым предиктором исхода на протяжении 6 мес. Негативные последствия СГ связывают с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), развитием ацидоза, которые могли способствовать расширению области инфаркта.

Аналогичные выводы о влиянии СГ были сделаны и для популяции больных с инсультом.

Наряду со снижением выживаемости (через 30 дней, 1год и 6 лет) показано отрицательное влияние на функциональный исход у выживших больных, увеличение сроков госпитализации и материальных затрат [10, 13].

Инфаркт миокарда

Метаанализ, включивший в себя более 6000 пациентов с СГ на фоне инфаркта миокарда (ИМ), развивавшейся у 71% лиц без СД продемонстрировал ее негативное воздействие и при данной патологии [20]. Больные с уровнем глюкозы более 110 мг/дл имели риск смерти в 3,9 раза выше, чем пациенты с более низкими значениями. Причем, если содержание глюкозы в крови находилось в диапазоне 146-181 мг/дл, существенно возрастал риск развития тяжелой сердечной недостаточности или кардиогенного шока.

В качестве объяснений установленного неблагоприятного влияния СГ на течение ИМ рассматриваются усиление оксидативного стресса и повышение продукции супероксидного аниона в митохондриях, в результате чего повышается электрическая нестабильность миокарда и нарушение регуляции периферического сосудистого тонуса. Полагают, что относительная инсулиновая недостаточность и инсулинорезистентность сопровождаются нарушениями окисления глюкозы как в зонах ишемии, так и в здоровых участках сердца с увеличением метаболизма жирных кислот. Данная инверсия метаболизма способствует прогрессированию ишемии, снижению контрактильности миокарда и развитию аритмий [22].

Послеоперационные инфекции

Доказательства более высокой частоты инфекционных осложнений в послеоперационном периоде при возникновении СГ установлены относительно недавно [23, 24]. Большую склонность к возникновению инфекционных осложнений связывают с компрометацией механизмов антимикробной защиты в условиях СГ: доказано снижение бактерицидной активности крови, подвижности гранулоцитов, нарушение процесса фагоцитоза, активности комплемента и хемотаксиса. Характерно, что выраженность нарушений функциональной активности лейкоцитов напрямую сопряжена со степенью гипергликемии [25, 26]. В плане реализации негативного эффекта СГ большое значение придается гликизилированию белков - иммуноглобулинов, альбумина, тканевых протеинов.

Внебольничная пневмония

В проспективном когортном исследовании в 6 госпиталях Канады изучено влияние гипергликемии на исход у 2471 пациентов с внебольничной пневмонией (ВП), поступивших в стационар, но требующих госпитализации в ОРИТ [31]. Согласно плану анализа все больные по уровню глюкозы в крови при поступлении были подразделены на 3 группы: ≤11 ммоль/л; >11 ммоль/л; ≤6,1ммоль/л.

В итоге при сравнении 2 первых групп, была зарегистрирована более высокая летальность(13% по сравнению с 9%; p=0,03) у лиц, имевших уровень гликемии выше 11 ммоль/л.

Выше оказалась и частота госпитальных осложнений различного характера - (29% по сравнению с 22%; p=0,01). При сопоставлении с пациентами, у которых содержание глюкозы не превышало 6,1 ммоль/л, различие было еще более существенным: риск смерти был выше на 73%, а вероятности осложнений -на 52%. Корректировка групп пациентов по тяжести с помощью расчета Pneumonia Severity Index (PSI) не изменила сделанного заключения. Каждое повышение уровня гликемии на 1 ммоль/л от верхней границы нормы увеличивало риск осложнений на 3%.

Тяжелая ожоговая травма

Персистирующая гипергликемия у детей с тяжелой ожоговой травмой ассоциировала с более высоким риском развития бактериемии (0,42±0,04 по сравнению с 0,30±0,03 число позитивных культур/катетер-дней; p=0,05) и летального исхода (27% и 4%; p=0,05) [15].

Общая популяция больных ОРИТ

Достаточно широкий диапазон повреждающих эффектов СГ и доказательства ухудшения клинических исходов в отдельных группах больных побудили к оценке ее воздействия на пациентов госпитализируемых в ОРИТ, для которых характерен высокий риск летального исхода. Ретроспективное исследование, охватившее более чем 2-летний промежуток времени и включившее 1826 последовательно госпитализированных в ОРИТ соматических и хирургических пациентов, было выполнено в Stamford Hospital (США) [28]. По результатам его анализа отмечено, что умершие больные в общей популяции и отдельных категориях (за исключением септического шока) имели достоверно более высокое содержание глюкозы в крови.

Госпитальная летальность повышалась пропорционально уровню гликемии, составляя 42,5% при превышении значения в 300 мг/дл. Особо следует подчеркнуть, что стратификация сравниваемых групп по индексу тяжести АРАСНЕ-II не изменила сделанного заключения. Установленная закономерность проявлялась во всех 3 группах: АРАСНЕ-II - 0-14; 15-24 и ≥25 баллов. Авторы делают вывод о том, что даже умеренная гипергликемия, регистрируемая после госпитализации в ОРИТ, ассоциирует со значимым повышением неблагоприятного исхода не зависимо от профиля больных.

Однако в дальнейшем, в проспективном обсервационном исследовании, касающемся, правда, исключительно соматических больных, выводы, сделанные в предыдущей работе, не получили подтверждения. Выполненный регрессионный анализ не идентифицировал уровень глюкозы в первые 24 ч пребывания в ОРИТ как значимый фактор риска смерти: таковыми служили балл по АРАСНЕ-II и LOD, необходимость искусственной вентиляции легких (ИВЛ), содержание альбумина и лактата [32].

Периоперационный период у кардиохирургических больных

Возникновение гипергликемии в ходе кардиохирургических оперативных вмешательств сочетается с повышением осложнений и риска смерти у лиц, не страдающих СД - относительный риск (OR)=1,12(1,06-1,19) [37].

Эффективность контроля гликемии при критических состояниях

Накопление доказательств неблагоприятного влияния СГ на течение различных ряда заболеваний, послеоперационного и посттравматического периодов наряду с экспериментальными доказательствами возможности внесения функциональных нарушений отдельных органов и систем послужили основанием для проведения контролируемых клинических исследований.

Первое из них, проспективное контролируемое рандомизированное - "Leuven study", включало 1548 больных, которым были выполнены кардиохирургические операции (59% - аортокоронарное шунтирование; 27%-клапанное протезирование; 14%- комбинированное вмешательство) [30].

Сразу при поступлении в ОРИТ пациентов рандомизировали на 2 группы: обычнаую и интенсивную инсулинотерапию (ИИТ). В группе обычной инсулинотерапии внутривенное введение инсулина начинали при уровне глюкозы выше 215 мг/дл, который держали в "коридоре" 180-200 мг/дл (10,0-11,1 ммоль/л). В группе ИИТ его введение начинали с уровня глюкозы, превышающего 110 мг/дл, стремясь достичь нормальных значений -80-110 мг/дл (4,4-6,1 ммоль/л).

У пациентов 2-й группы придерживались следующего Протокола ИИТ.

Пятьдесят единиц инсулина (акт-рапид) разводили в 50 мл физиологического раствора, который сохранял свою стабильность при температуре 25^͚ в течение 24 ч. Введение инсулина осуществляли с помощью шприца-дозатора, режим дозирования которого определяли исходным уровнем гликемии:
- 6,1-12,2 ммоль/л - 2 ед/ч;
- >12,2 ммоль/л - 4 ед/ч.

Дальнейшую коррекцию дозирования проводили в зависимости от результатов динамической оценки содержания глюкозы, если оно превышало 7,8 ммоль/л - скорость введения увеличивали на 1-2 ед/ч; а если оставалось в диапазоне 6,7-7,8 ммоль/л - на 0,5-1 ед/ч, при значениях 6,1-6,7 ммоль/л - на 0,1-0,5 ед/ч до достижения значений в 4,4-6,1 ммоль/л. В случае выхода на заданный уровень глюкозы после установления стартовой скорости введения инсулина он сохранялся на прежних цифрах.

При снижении уровня глюкозы до 3,3-4,4 ммоль/л дозирование инсулина снижали - 0,5 ед/ч и останавливали при более низких значениях. К введению глюкозы в виде 10-граммовых болюсов прибегали, когда ее содержание было ниже 2,2 ммоль/л, стремясь вернуться в заданный диапазон.

Контроль содержания глюкозы в артериальной крови в первые сутки осуществляли каждые 1-2 ч до достижения нормогликемии и затем каждые 4 ч при достижении стабильных значений.

В результате авторам удалось доказать, что устранение СГ и поддержание глюкозы крови в пределах 4,4-6,1 ммоль/л (в среднем 5,7±1,1 ммоль/л) приносит существенную клиническую пользу. Снижение общей послеоперационной летальности (4,4% по сравнению 8,0%; p=0,04), а у больных с пребыванием в ОРИТ более 5 дней - 10,6% по сравнению с 20,2% (p=0,005). Кроме того, зафиксировано повышение выживаемости в субпопуляции больных с госпитальным сепсисом, осложнившим течение послеоперационного периода на 32%, а при развитии бактериемии - на 46%.

Немаловажным обстоятельством явилось также снижение затрат на интенсивную терапию, связанное с меньшей потребностью в проведении методов внепочечного очищения крови (гемодиализ), переливания эритроцитарной массы, назначения антибиотиков и возможностью более раннего прекращения ИВЛ.

В последующем исследовательская группа, возглавляемая G. Van den Berghe, распространила данную стратегию на пациентов соматического ОРИТ [33]. Однако результаты оказались заметно скромнее - повышение выживаемости удалось достичь только у пациентов с длительным пребыванием в ОРИТ (более 3 сут).

В целом на сегодняшний день проведенный метаанализ результатов исследований приемлемого качества (n=38)позволил сделать следующее заключение:
контроль уровня гликемии с помощью внутривенной инфузии инсулина позволяет снизить риск смерти на 15% в общей популяции госпитализированных пациентов -RR=0,85 (0,75-0,97); у хирургических больных в большей степени - RR=0,58 (0,22-0,62) [39].

Важно подчеркнуть, что в исследованиях, в которых использовали тактику поддержания нормальных значений уровня глюкозы 4,4-6,1 ммоль/л, она имела преимущества перед концепцией сохранения умеренной гликемии - RR=0,71 (0,54-0,93).

Для больных с ИМ обнаружена устойчивая тенденция к снижению летальности - RR=0,89 (0,76-1,03), статистически достоверное снижение риска смерти доказано лишь у тех из них, кто не получал реперфузионной терапии (первичная ангиопластика, тромболизис).

Большинство исследователей отметило возникновение гипогликемических состояний (уровень глюкозы в крови менее 2,2 ммоль/л) на фоне ИИТ, ее частота в среднем была в 3 раза выше, чем в контроле -RR=3,4 (1,9-6,3). Развитие гипогликемии, как правило, не сопровождалось какими-либо тяжелыми клиническими проявлениями и последствиями. Однако ее частота была различной, варьируя в пределах 3-10%, что побуждала некоторых из авторов отказываться от ИИТ.

Таким образом, на основании приведенных данных можно утверждать, что СГ - не просто критерий тяжести состояния, но и фактор, обладающий непосредственным влиянием на течение патологического процесса. Следует признать целесообразной необходимость строго контроля уровня глюкозы в крови и поддержание нормогликемии.

Патофизиологические механизмы клинической эффективности

Установленные оптимистичные клинические результаты потребовали их патофизиологического обоснования. В этом направлении сделан ряд шагов.

В частности, необходимо было определить, с чем связан эффект? С контролем уровня гликемии или действием инсулина, который обладает способностью ограничивать синтез и секрецию провоспалитель-ных цитокинов.

Результаты post boc-анализа указывают на то, что позитивный эффект прежде всего связан с устранением гипергликемии, а не с антицитокиновым эффектом инсулина: потребность в высоких дозах инсулина сочетались с неблагоприятным исходом [33].

И все же сомнения оставались, поскольку известны и другие потенциально значимые для критических состояний эффекты инсулина: снижение потребности в кислороде, торможение апоптоза, активация фибринолиза, восстановление функции макрофагов [53].

В значительной мере они были сняты после проведения корректного экспериментального исследования, доказавшего приоритетность поддержания нормогликемии в предупреждении развития или про-грессирования эндотелиальной, печеночной, почечной дисфункции и снижении летальности [54]. Инсулин оказывал независимое от влияния на уровень глюкозы действие, состоявшее в повышение контрактильности миокарда и частичном восстановлении способности моноцитов и нейтрофилов к фагоцитозу.

Контроль гликемии и реальная клиническая практика

Сохранение нормогликемии вполне вписывается в современную стратегию интенсивной терапии критических состояний - полноценной поддержки функции, наряду с ИВЛ, компенсацией гиповолемии, нормализацией сосудистого тонуса и контрактильной способности миокарда, искусственным питанием. Полученные доказательства послужили основанием для включения контроля гликемии в Международные междисциплинарные рекомендательные протоколы [57, 58]. Между тем, как в случае внедрения в практику любой новации, возникает ряд вопросов и реальных проблем. Начнем с вопросов.

1. Подавляющее большинство работ, включенных в метаанализ, касается кардиохирургических и кардиологических больных. Вывод об эффективности при сепсисе сделан на основании субпопуляционного анализа на пациентах преимущественно с ангиогенным сепсисом.

Можно ли экстраполировать его результаты на другие категории пациентов - с тяжелой ЧМТ, острыми нарушениями мозгового кровобращения, обширными абдоминальными операциями, термической и механической травмой?

Мы полагаем, что за исключением больных с сепсисом, нельзя. Полученные данные являются лишь основанием для организации отдельных специальных исследований для других нозологических категорий и клинических ситуаций, обладающих своими специфическими особенностями.

2. "Коридор" гликемии 4,4-6,1 ммоль/л - зона риска гипогликемии, в особенности, на фоне постоянной инфузии инсулина. Существует ли клиническая разница при поддержании гликемии на уровне 6,0-8,0 ммоль/л, 4,4-6,1 ммоль/л и 10,0-11,1 ммоль/л? Ответа на вопрос пока нет.

Не смотря на отсутствие неблагоприятных последствий в "Leuven study", именно риск развития тяжелой гипогликемии служит главным препятствием для широкого внедрения в повседневную клиническую ИИТ. С нашей точки зрения, использование ИИТ возможно лишь в ОРИТ с высоким уровнем дисциплины и организации работы, наличием в достаточном количестве квалифицированного персонала и соответствующего оборудования. Важнейшим моментом перед использованием тактики ИИТ является выполнение комплекса современных Рекомендаций по гемоди-намической и респираторной поддержке, аналгоседации, антимикробной терапии, не говоря уже о радикальной санации инфекционного очага, устранении других причин критического состояния. Их реализация - воздействие на причины гипергликемии.

Особого рассмотрения в свете новых данных требует стратегия проведения искусственной нутритивной поддержки (НП).

Гипергликемия и оптимизация выбора искусственной НП

Очевидность неблагоприятного влияния СГ и аргументация строго контроля уровня гликемии в процессе интенсивной терапии диктуют реаниматологу более внимательно относиться к проведению НП. Действительно, хорошо известно, что одним из осложнений полного ПП служит гипергликемия [42].

Не настало ли время под флагом борьбы с гипергликемией отказаться от проведения ПП в пользу более физиологичного энтерального? С позиций существующих знаний мы должны ответить - нет!

В пользу такового заключения свидетельствуют многочисленные исследования, клинический опыт и результаты длительного использования на практике искусственного ПП. Позиция большинства специалистов - это два метода искусственного питания, которые дополняют друг друга в различной степени в зависимости от состояния желудочно-кишечного тракта [42, 43].

Более того, в метаанализе, объединившем контролируемые исследования высокого качества (уровень I), опубликованном в 2005 г., показано повышение выживаемости больных получавших ПП с первых суток поступления в ОРИТ, если не было возможности проведения энтеральной НП в сравнении с теми, у кого таковой тактики не придерживались [41]. Отношение шансов развития летального исхода для всех больных, включенных в исследование, - OR=0,51 (0,27-0,91).

И, наконец, в исследовании van den Berghe продемонстрировано снижение летальности и в группе лиц, у которых в силу необходимости проводили полное ПП - 22,3 по сравнению с 11,1% (p<0,05), а общая стратегия заключалась в поэтапном переходе от ПП к энтеральному. Между тем, отмеченная авторами необходимость использования более высоких доз инсулина для достижения нормогликемии должна быть принята во внимание.

Технология проведения ПП

Оценка правильности проведения ПП в 140 ОРИТ США [51] показала, что 47% больных имели респираторный коээфициент (отношение продукции СО₂ к потреблению О₂) выше 1,0. Данный факт был связан с избыточным введением глюкозы - 4,48±1,88 мг/кг/мин (до 2-2,5 л 25% раствора в сутки) и гипергликемией.

Особенно большую нагрузку получали ожоговые больные - 6,1 мг/кг/мин.

Оказалось, что излишнему введению глюкозы помимо высокой концентрации раствора способствовало и раздельное введение нутриентов. Среди осложнений в процессе ПП регистрировались гиперосмолярные состояния и нарушения сознания.

Анализ ситуации 10 лет спустя в госпиталях, внедривших новую технологию ПП "три в одном" и отказавшихся от инфузий 25% глюкозы, обнаружил снижение до минимума числа отмечавшихся ранее осложнений [50]. Об уменьшении риска метаболических осложнений при использовании ПП в варианте "все в одном" сообщают и другие авторы [44, 45].

В настоящее время готовые к использованию препараты "три в одном" в трех-камерном пакете считаются стандартом как для краткосрочного, так и для длительного ПП для взрослых пациентов. Наиболее часто применяемым 3-компонентным препаратом в Европе является кабивен, представляющий собой пакет, состоящий из 3 камер, содержащих раствор аминокислот (вамин 18), жировую эмульсию (интралипид) и 19% раствор глюкозы. Камеры разделены перегородками, которые перед применением разделяются и содержимое пакетов смешивается.

Кроме того, преимущества применения технологии "три в одном" перед изолированным введением раствора аминокислот, жировой эмульсии и глюкозы заключаются в отсутствии необходимости рассчитывать дозу, скорость инфузии отдельно аминокислот, жировой эмульсии и глюкозы, соотношение вводимых аминокислот и энергии и соотношение глюкозы и жиров. Используя 3-камерный пакет, следует только выбрать его нужный размер с учетом массы тела пациента. При этом практически исключается риск ошибок в дозировании и технике проведения ПП [44].

Выбор сред при искусственном энтеральном питании

Еще раз подчеркнем, что стратегия постепенного перехода от полного ПП к полному или преобладающему энтеральному питанию является на сегодняшний день доминирующей.

Вместе с тем в свете обсуждаемой проблемы у пациентов с СГ представляется оправданным отдавать предпочтение специализированным смесям, предназначенным для больных СД. К этой группе специализированных диет относятся диазон, диасип, нутрикомп диаб, глюцерна и др. Общим для них является сниженное содержание углеводов и увеличение жировой компоненты, за счет которой в первую очередь и осуществляется энергетическая поддержка. Важной характеристикой данных сред является более низкий гликемический индекс (ГИ), под которым понимают отношение площади под кривой содержания глюкозы в крови в течение 2 ч после приема 50 г испытываемой смеси к площади под кривой содержания глюкозы после приема 50 г чистой глюкозы. Наименьшие значения ГИ по отношению к стандартным диетам обнаружены для диазона и диасипа [56].

Полагают, что снижение количества углеводов c инсулинозависимым типом метаболизма в диете одновременно с модификацией жировой формулы, состоящей в повышении содержания мононенасыщенных жирных кислот, обеспечивающих 50-60% энергии, и добавление пищевых волокон позволяют добиться у больных СД более заметных позитивных метаболических изменений, чем при использовании стандартных диет [52]. В проведенном недавно метаанализе показано, что при включении в формулу НП подобных диет ГИ был в 2 раза ниже, чем у стандартных: 19,4±1,8 по сравнению 42,1±5,9; p=0,004 [59].

Роль глутамина

Дипептиды глутамина включены в рекомендации и стандарты Европейских Ассоциаций парентерального и энтерального питания. Внутривенное введение дипептидов глутамина восполняет дефицит глутамина, который развивается при критических состояниях, улучшая тем самым азотистый баланс, снижая гиперкатаболизм и восстанавливая барьерную и иммунную функцию кишечника.

Доказано, что введение глутамина снижает частоту инфекционных осложнений и летальность у хирургических больных [46-48].

Идея использования глутамина при СГ связана с экспериментальными исследованиями, демонстрирующими способность аланин-глутамина (дипептивен) повышать усвоение глюкозы клеткой и синтез белка в скелетных мышцах, уменьшая степень их истощения в условиях инсулинорезистентности. Группе чешских исследователей удалось в клинических условиях доказать перспективность применения аланин-глутамина на фоне ПП у пострадавших с тяжелой травмой -Injury Severity Score >20 и <75 баллов [49].

Антиоксиданты

Активация процессов свободнорадикального окисления и снижение антиоксидантного потенциала присутствует при многих критических состояниях и служит одной из причин формирования органной дисфункции. Гипергликемия усиливает течение данных процессов. В этих условиях роль экзогенных антиоксидантов (витамины А, Е, С, β-каротин), входящих в состав энтеральных диет или препаратов для ПП, может еще более возрастать. Роль и пути введения новых из них, ставших доступными для клинического использования, например селена, требуют отдельного обсуждения.

Заключение

СГ является одним из проявлений метаболической дисфункции, осложняющей течение различных критических состояний, включая сепсис, механическую, термическую и операционную травму, ИМ и повреждения головного мозга. В свете современных данных ее развитие служит не только признаком тяжести состояния, но и дополнительным фактором органно-системного повреждения. Риск развития СГ или степень ее выраженности могут быть снижены посредством строго соблюдения базовых принципов интенсивной терапии и более широкого использования в повседневной практике технологии ПП "три в одном", специализированных энтеральных диет. При принятии решения о проведении ИИТ следует иметь в виду зависимость ее эффективности от профиля больных и более чем 3-кратное повышение риска гипогликемических состояний, даже в условия соблюдения протокола и адекватного наблюдения за пациентом.

Список использованной литературы
1. Lewis K, Kane S, Bobek M et al. Intensive insulin therapy for critically ill patients. Annalas of Pharmacotherapy 2004;; 38 (37): 1243-51.
2. Carter EA Insulin resistance in burns trauma. NutrRev 1998; 56: 170-6.
3. Deitch EA, Vincent J-L, Windsor A Sepsis and multiple organ dysfunction: a multidisciplinary approach. W.B.Saunders; 2002.
4.Jeevanandam M, Young DH, Shiller WR. Glucose turnover, oxydation, and index recycling in severely traumatized patients. J Trauma Infect Crit Care 1990; 30: 582-9.
5. Shamoon H, Hendler R, Shervin RS. Sinergistic interactions among anti-insulin hormone in the pathogenesis of stress hyperglycemia in humans. J Clin Endocrinol Metabol 1981; 52: 1235-41.
6. Shervin RS, Sacca L. Effects of epinephrine on glucose metabolism in humans: contribution of the liver. Am J Phisiol 1984; 247: 157-65.
7. Connolly CC, Steiner KE, Stevenson RW et al. Regulation of lipolysis and ketogeneis by norepinephrine in conscious dogs. Am J Phisiol 1991; 261: 466-72.
8. Montori VM, Basu A, Erwin PJ et al. Posttransplantation diabetes: a systematic rewiew of the literature. Diabetic Care 2002; 25: 583-93.
9. Kwoun MO, Ling PR, Lydon E et al. Immunologic effects of acute hyperglycemia in nondiabetics rats. JPEN 1997; 21: 91-5.
10. Kehlet H, Brandt MR, Prange-Hansen A Effect of epidural analgesia on metabolic profiles duaring and after surgery. Br J Surg 1979; 66:543-6.
11. Sriecker T, Carli F, Sheiber M et al. Propofol/sufentanil anesthesia supresses the metabolic and endocrine response during, not after low abdominal surgery. Anesh Analg 2000; 90: 450-5.
12. Gore DC, Chikes D, HeggersJ et al.Associated of hyperglycemia mortality after severe burn injury.] Trauma 2001; 51:5400-4.
13. Giesecke K, HambergerB, Jarnberg PO High-and low-dose fentanyl anaesthesia: hormonal and metabolic response during cholecystectomia.BrJ Anaesth 1988; 61: 575-82.
14. Parsons MV, BarberPA, Desmond PM et al. Acute hyperglycemia adversely affects stroke outcome: magnetic resonance imaging in spectroscopy study. Ann Neurol 2002; 52: 20-28.
15. WeirCJ, Murray CD,DykerAG et al. Is hyperglycemia an independent predictor ofpoor outcome after acute stroke? Results of long-term follow up study. BMJ1997; 314:1303-6.
16. Williams LS, RotichJ, Qi R et al. Effects on admission hyperglycemia on mortality and cost in acute ischemic stroke.Neurology 2002; 59: 67-71.
17. Capes SE, Hunt D, Malmerg K et al. Stress hyperglycemia and increased risk of death after infarction with and without diabetes: a systematic overview. Lancet 2000; 355: 773-8.
18. Rovlias A, Kotsou S The influence hyperglycemia on neurological outcome in patients with severe head trauma
19. Oliver MF, Opie LH. Effects glucose andfatty acids on myocardial ischaemia and arrhythmias. Lancet 1994; 343: 155-8.
20. Zacharias A, Habib RH. Factors predisposing to median sternotomiy complications. Chest 1996; 110: 1173-8.
21. LEcuyerPB, Murphy D, LittleJR et al. The epidemiology of chest and leg wound infectionsfollowing cardiothoracic surgery. Clin Inf Dis 1996; 22: 424-9.
22. Davidson NJ, SowdenJM, FletcherJ.J Clin Pathol 1984; 37: 783-6.
23. MacRury SM, Gemmel CG, Paterson K et al. Changes in phagocytic function with glycaemic control in diabetic patients. J Clin Pathol 1989; 42: 1143-7.
24. Krinsley JS Association between hyperglycemia and increased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients. Mayo Clin Proc 2003; 78: 1471-8.
25. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Intensive insulin therapy in critically ill patients. N EnglJ Med 2001; 345: 1359-67.
26. McAlister FA, Majumdar SR,Blitz S et al. The relation between hyperglycemia and outcome in 2,471 patients admitted to the hospitalwith community-acquiredpneuminia. Diabets Care 2005; 28: 810-5.
27. Freire A, Bridges L, Umpierrez G et al.Admission hyperglycemia a?nd other risk factors as predictors of hospital mortality in a medical ICU population. Chest 2005; 128: 3109-16.
28. van den Berghe G, Wouters P, Weekers et al. Outcome benefit of intensive insulin therapy in critically ill: insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med 2003; 31 (22): 359-66.
29. Nasraway S. Hyperglycemia during critically illness JPEN 2006; 30 (33): 254-8.
30. Doenst T, Wijeysundera D, karkouti K et al. hyperglycemia during cardiopulmonary bypass in an independent riskfactor for mortality in patients undergoing cardiac surgery J Thorac Cardiovasc 2005; 130: 1144.
31. Pittas AG, Siegel RD, Lau D. Insulin therapy and in hospital mortality in critically ill patients: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. JPEN 2006; 30 (22): 164-72.
32. Simpson F. Parenteral vs. enteral nutrition in the critically ill patient: a meta-analysis of trials using the i ntention to treat principle Intensive Care Med 2005; 31:12-23.
33. Sobotka L (Ed). Basics in clinical nutrition. Edited for ESPEN Courses. Galen 2nd ed,Prague, 2000.
34. A.S.P.E.N. Board of Directors and the Clinical Guidelines Task Force. Guidelinesfor the use of parenteral and enteral nutrition in adult and paediatric patients. JPEN 2002; 26: supplement.
35. Campos AC et al. Clinical use of total nutritional admixtures. Nutrition 1990; 6: 347-56.
36. Pichard C et al. Economic investigation of the use of three compartment TPN bag: Prospective randomized unblinded controlled study. Clin Nutr 2000; 19: 245-51.
37. Griffiths RD,Allen KD,Andrews FJ,Jones C. Infection, multiple organfailure, and survival in the intensive care unit: influence of glutamine-supplemented parenteral nutrition on acquired infection. Nutrition 2002 Jul-Aug 18 (7-8): 546-52.
38. Powell-TuckJ,Jamieson CP, Bettany GE et al.A double blind, randomised, controlled trial of glutamine supplementation in parenteral nutrition. Gut 1999 Jul; 45 (1): 82-8.
39. Wischmeyer PE, Lynch J, LiedelJ et al. Glutamine administration reduces Gram-negative bacteremia in severely burned patients: a prospective, randomized, double-blind trial versus isonitrogenous control. Crit Care Med 2001 Nov; 29 (11): 2075-80.
40. Bakalar B,Pacchl J, Duska F et al. Parenterally administered dipeptide alanyl-glutamine dosedependent effect on glucose metabolism in major trauma patients.
41. Shloerb P. Glucose in parenteral nutrition: a survey of US Medical centers. JPEN 2004; 28 (6): 447-52.
42. GuenstJM, Nelson LD. Predictors of total parenteral nutrition-induced lipogenesis. Chest 1994; 105: 553-9.
43. Попова Т.С., ШестопаловА.Е., Тамазашвили Т.Ш.,Лейдерман И.Н. Нутритивная поддержка больных в критических состояниях. М.: ООО Издат, дом "М-Вести", 2002.
44. Known MO, Ling PR, Lydon E et al. Immunologic effects of acute hyperglycemia in nondiabetic rats JPEN 1997; 21: 91-5.
45. Ellger B, Debaveye Y, Vanhorebeek I et al. Survival benefits of intensive insulin therapy in criticall illness. Impact of maintaining normoglycemia versus glycemia-independent action of insulin. Diabetes 2006; 55: 1096-105.
46. Михельсон В.А., Салтанов А.И., Шараева Т.Е. Специализированное клиническое питание - дополнительные возможности нормализацииуглеводного обмена в хирургии и интенсивной терапии. Вестн. интенс. тер. 2005; 3: 68-74.
47. van Drunene, Hofman Z, Kuipers H. The glycemic index of standard and dibetes-specific clinical nutrition products. www.numico-research.com
48. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика: Практическое руководство. М.: Издательство НЦССХим.АН.БакулеваРАМН, 2004.
49. Dellinger RP, Carlet J, Masur H et al. Surviving Sepsis Campaing guidelinesfor management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32: 858-73.
50. Hofman Z, van DrunenJ, Kuipers H. The glycemic index of standard and diabets-specific enteralformulas.Asia PacJ Clin Nutr2006; 15: 412-7.