Использование препарата силодозин для лечения СНМП у мужчин с подозрением на ДГПЖ: Обсуждение
Статьи ChristopherR. Chapple, FrancescoMontorsi, TeuvoL.J. Tammela, Manfred Wirth, EvertKoldewijn, Eldiberto Fernandez FernandezПредыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел
4. Обсуждение
В данном когортном исследовании с мощным статистическим обоснованием проводили оценку эффективности и безопасности нового высокоселективного препарата силодозин, являющегося блокатором α1А-адренорецепторов, для лечения СНМП вследствие ДГПЖ средней и тяжёлой степени. Была отобрана группа пациентов с СНМП вследствие ДГПЖ в соответствии с возрастом, наличием сопутствующих заболеваний и используемым при терапии препаратом. В этой группе приблизительно 60% пациентов были пожилого возраста, около 57% пациентов получали сопутствующую антигипертензивную терапию.
Исследование показало, что силодозин является эффективным средством терапии СНМП вследствие ДГПЖ с нарушениями накопления мочи и опорожнения, поскольку расхождение общего балла IPSS, баллов по подшкалам накопления мочи и опорожнения мочевого пузыря, а также качества жизни вследствие наличия нарушений мочевыводящих путей было статистически значимым и клинически релевантным для групп пациентов, получавших данный препарат и плацебо. Улучшение стало заметным вскоре после начала проведения терапии. Эффективность силодозина была как минимум эквивалентной (а в абсолютных значениях параметров значительно превосходила) эффективности тамсулозина при учете изменения общего балла IPSS, баллов по подшаклам накопления и опорожнения мочевого пузыря, количества пациентов, достигших улучшения состояния даже в том случае, если эти различия не были статистически значимыми. При сравнении параметра качества жизни в группах пациентов, получавших активную терапию препаратами силодозин или тамсулозин, и группой пациентов, получавших плацебо, эффективность активной терапии была более высокой.
Необходимо отметить, что селективное действие исследуемого антагониста α1А-рецепторов является клинически более эффективным для лечения нарушений как мочеиспускания, так и накопления мочи. Также примечательно, что силодозин был более эффективен в отношении никутрии по сравнению с тамсулозином. Однако механизм действия на никтурию до конца не выяснен.
В данном исследовании терапия препаратом силодозин приводила к раннему и продолжительному увеличению максимальной скорости потока мочи Qmax . Тем не менее расхождение данного параметра в сравнении с плацебо не было статистически значимым. Для активного препарата сравнения тамсулозина, значимость расхождения для которого по сравнению с плацебо была подтверждена ранее, скорость потока мочи была того же порядка. Первое рандомизированное двойное слепое исследование препарата силодозин с контролем плацебо было проведено в Японии. В нем участвовали мужчины в возрасте ≥ 50 лет, у которых общий балл вопросника IPSS составил ≥ 8, а параметр QoL ≥3.
Пациенты были рандомизированы на 3 группы. Пациенты первой группы в течение 12 нед. получали 4 мг силодозина 2 раза в день, второй - 0,2 мг тамсулозина один раз в день (дозировки лекарственных препаратов в Японии и в США различаются), а третьей группы - плацебо 15. Первичной конечной точкой исследования являлось изменение общего балла IPSS по сравнению с начальным уровнем. Всего было рандомизировано 457 пациентов (176 - группа, получавшая силодозин, 192 - группа, получавшая тамсулозин, и 89 - группа, получавшую плацебо). Изменение общего балла IPSS по сравнению с начальным уровнем для групп пациентов, получавших препараты силодозин, тамсулозин и плацебо, составило -8,3; -6,3 и -5,3 соответственно. Начиная с 1-й недели в группе, получавшей силодозин, наблюдали значительное снижение общего балла IPSS по сравнению с плацебо, а начиная со 2-й недели - по сравнению с тамсулозином. В подгруппе пациентов с серьезной степенью тяжести заболевания (IPSS ≥ 20) эффективность терапии силодозином также была значительно выше по сравнению с плацебо (-12,4 против -8,7). Частота развития нежелательных явлений составила 88,6%, 82,3% и 71,6% соответственно, из них 69,7%, 47,4% и 36,4% были связаны с применением препарата. Наиболее распространенные нежелательные явления в группе пациентов, получавших силодозин, включали аномальную эякуляцию, которую наблюдали значительно чаще в группе пациентов, получавших силодозин, по сравнению с группой пациентов, получавших тамсулозин (22,3 против 1,6%). Тем не менее лишь 5 участников (2,9%) прекратили участие в исследовании по причине аномальной эякуляции.
В рамках двух рандомизированных исследований III фазы с плацебо-контролем, проведенных в США, была проведена оценка эффективности и безопасности применения препарата силодозин в дозе 8 мг для лечения ДГПЖ16. Общее количество пациентов составило 457 человек, средний возраст которых был 65 лет. Из них 466 пациентов получали силодозин (8 мг/сут.) во время завтрака в течение 12 нед., а 457 пациентов получали плацебо. Через 0,5 нед. (3-4 сут.) после начала лечения у пациентов, получавших силодозин, наблюдали значительное улучшение показателей по общему баллу IPSS (расхождение -1,9; p < 0,0001), а также подшкал накопления мочи (-0,5; p = 0,0002) и нарушения опорожнения мочевого пузыря (-1,4; p < 0,0001) по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Среднее изменение общего балла IPSS по сравнению с начальным уровнем составило -4,2 для силодозина, тогда как для плацебо данный показатель был равен -2,3. При этом расхождения между общим баллом IPSS и баллами по подшкалам для разных режимов терапии увеличились к концу 12-й недели (p < 0,0001). Среднее изменение Qmax (мл/с) через 2-6 ч после введения первой дозы препарата было более выраженным для силодозина (2,8 ± 3,4), чем для плацебо (1,5 ± 3,8). К концу 12-й недели данные расхождения по-прежнему были значительными (p < 0,001). Отсутствие значимых расхождений по сравнению с плацебо в данном исследовании можно объяснить более высоким ответом пациентов на терапию плацебо по сравнению с ожидаемым, что также подтверждает аналогичная эффективность препарата тамсулозин. При этом эффективность тамсулозина также статистически не была отличной от эффективности плацебо, что противоречит ранее опубликованным данным 17.
В ходе долгосрочного 40-недельного открытого расширенного исследования с участием пациентов из двух вышеупомянутых исследований все участники ежедневно во время завтрака получали 8 мг силодозина 18. Основная цель данного исследования состояла в оценке безопасности препарата. Общее количество участников составляло 661, из них 435 (65,8%) завершили исследование. При этом у 431 участника (65,2%) были отмечены 924 случая проявления нежелательных явлений. Наиболее часто наблюдаемые нежелательные явления включали ретроградную эякуляцию (20,9% пациентов), диарею (4,1% пациентов) и назофарингит (3,6%). У 2,6 и 2,9% пациентов отмечали ортостатическую гипотензию и головокружение. Пациентов предварительно разделили на группы, которые получали двойную слепую терапию (плацебо или силодозином). Доля пациентов с TEAE была выше у впервые принимавших силодозин пациентов (ранее они получали терапию плацебо, 71,5%) по сравнению с группой пациентов, продолжающих терапию данным препаратом (58,3%). Среди пациентов, прекративших участие в исследовании по причине ретроградной эякуляции, 7,5% получали препарат впервые, а 1,9% уже получали препарат ранее. Среднее изменение балла IPSS (среднее отклонение) на 40-й неделе (число зарегистрированных случаев) по сравнению с начальным уровнем (спустя 12 нед. после проведения предыдущей двойной слепой терапии) составило -4,5 (6,7) для пациентов, получавших силодозин впервые (p < 0,0001), и -1,6 (6,0) для пациентов, продолжающих терапию (p < 0,01). Препарат обладал хорошей переносимостью, частота таких нежелательных явлений, как головокружение и ортостатическая гипотензия была особенно низкой.
Поскольку эффективности препаратов тамсулозин и силодозин очень близки, возникает вопрос о том, имеет ли силодозин какие-либо дополнительные преимущества. На основании результатов недавно проведенных исследований было сделано предположение, что силодозин оказывает меньше нежелательных эффектов на сердечнососудистую систему по сравнению с тамсулозином при применении только силодозина или комбинировании его с другими препаратами (которые влияют на артериальное давление). Данный эффект силодозина связан с его высокой селективностью к разным подтипам адренорецепторов, что особенно важно при использовании препарата пожилыми пациентами.
В работе Kobayashi et al. 19 представлены доказательства высокой селективности силодозина. Исследователи оценивали эффективность препаратов силодозин (антагонист α1А-рецепторов) и тамсулозин (антагонист α1А+1D-рецепторов) в отношении уретры (интрауретральное давление) и сердечно-сосудистой системы (гипотензия) у собак с прогрессирующей ДГПЖ. Под наркозом измеряли рост интрауретрального давления, вызванный стимуляцией подчревного нерва, а также среднее артериальное давление. Собакам внутривенно вводили каждый препарат с увеличением дозы. Силодозин (0,3-300 мкг/кг) дозозависимо ингибировал рост интрауретрального давления, вызванный стимуляцией подчревного нерва (без значительных гипотензивных эффектов) у молодых и старых собак с ДГПЖ. Тамсулозин (0,3-300 мкг/кг) также дозозависимо ингибировал увеличение интрауретрального давления в обеих группах, однако его гипотензивный эффект был значительно выше в группе старых собак с ДГПЖ, чем молодых собак с аналогичным заболеванием. Влияние силодозина на интрауретральное давление было сопоставимо для обеих групп, но при этом препарат не оказывал значимого гипотензивного действия. Авторы пришли к выводу, что, если экстраполировать полученные данные на мужчин, силодозин может быть безопасным и эффективным препаратом для лечения СНМП у пациентов всех возрастных групп.
В рамках открытого перекрестного исследования с контролем плацебо, в котором оценивали возможность взаимодействия с ингибитором фосфодиэстеразы 20, 22 здоровых мужчины в возрасте 45-78 лет получали 8 мг силодозина в течение 21 дня. На 7, 14 и 21-й дни участники исследования случайным образом получали однократную дозу препаратов силденафил (100 мг), тадалафил (20 мг) или плацебо. Перед началом исследования (начальный уровень) и спустя 1-12 ч после введения однократной дозы соответствующих препаратов были сделаны ортостатические пробы. Одновременный прием здоровыми мужчинами силодозина и препаратов силденафил или тадалафил в максимальных терапевтических дозах не приводил к клинически значимым ортостатическим изменениям артериального давления или ЧП, а также не вызывал ортостатических нарушений. Наиболее часто возникающий при проведении терапии силодозином нежелательный эффект - эякуляторная дисфункция, включающая один из следующих симптомов: оргазм с пониженным качеством семени; оргазм с пониженной интенсивностью семяизвержения или оргазм без семяизвержения.
Хотя мнение о том, что эякуляторная дисфункция является результатом воздействия на шейку мочевого пузыря, широко распространено среди клиницистов, эякуляторная дисфункция представляет собой не ретроградную эякуляцию, а скорее отсутствие эякуляции в результате воздействия на "эякуляторный аппарат" (предстательную железу, семенные пузырьки и семенные протоки). Таким образом, использованный в нескольких клинических исследованиях термин "ретроградная эякуляция" некорректен 21. На протяжении многих лет исследователи считали семенные протоки идеальной фармакологической моделью для α1А-рецептора 22. Хотя нельзя исключать тот факт, что клинические расхождения в действии силодозина и тамсулозина по сравнению с другими антагонистами α1-адренорецепторов связаны не только с селективностью этих препаратов к подтипам адренорецепторов 23, необходимо также учитывать дополнительные свойства данных препаратов, например, непреодолимый антагонизм в семенных протоках 24 или дополнительное действие на прочие рецепторные системы (дофамин и / или серотонин) 25. Наконец, было сделано предположение, что основная регуляция аномальной эякуляции происходит не на уровне семенных протоков, а в участках центральной нервной системы, регулирующей функцию эякуляции 26.
Это нежелательное явление антагонистов α1-адрено-рецепторов, особенно для препаратов с селективностью к α1А-адренорецепторам, наблюдают наиболее часто, поскольку данный подтип альфа-адренорецепторов распределен в органах, участвующих в фазе эмиссии 27. В рамках неклинических исследований было показано, что α-адренорецепторы (особенно α1А-адренорецепторы) жизненно важны для физиологического сокращения семенных протоков и доставки спермы из семенников в уретру 28. Снижение интенсивности семяизвержения связано с нарушением функции семенных протоков, а не с изменением образования семени и количества семенных протоков 29 .
При этом не возникает угрозы безопасности, поскольку снижен лишь объем семени, что является обратимым процессом, так как нормализация эякуляции восстанавливается в течение нескольких дней после окончания терапии 30,31.
Пациенты не считают данное проявление тягостным: во всех группах данного исследования доля прекративших участие в терапии по этой причине была очень низкой и сопоставимой с группой плацебо.
На данный момент установлено, что развитие эякуляторной дисфункции обычно связано как с возрастом пациента, так и с наличием СНМП 32-35. Результаты многонационального анализа у мужчин пожилого возраста-7 (Multinational Survey of the Aging Male-7) подтвердили значительную зависимость между СНМП и эякуляторной дисфункцией у мужчин пожилого возраста.
Ретроспективный анализ исследований препарата силодозин, проведенных в странах Северной Америки 16, позволил заключить, что эякуляторная дисфукция может быть прогностическим фактором блокирования α1-адренорецепторов. В работе Roehrborn et al. было обнаружено, что эякуляторная дисфункция была нежелательным явлением при лечении у 28,1% участников исследований, причем уровень улучшения СНМП в этой группе пациентов был значительно выше, чем в группе пациентов без этого нежелательного явления. Увеличение максимальной скорости оттока мочи также было клинически значимым 36. В работе Homma et al. 37 был проведен аналогичный анализ и сделана оценка улучшений состояния пациентов по данным исследования, проведенного в Японии 15. В группе пациентов с отсутствием эякуляции, которые получали силодозин, наблюдали более существенное снижение общего балла IPSS по сравнению с пациентами, у которых ухудшения эякуляторной функции не происходило, а также подгруппой плацебо (соответственно -11,8 против -7,2 против -5,3). Представляет интерес тот факт, что частота выбывания получавших силодозин пациентов в обеих группах была практически одинаковой.
Как и следовало ожидать для препарата с высокой уроселективностью, силодозин безопасен, при этом по эффективности он не уступает тамсулозину. Основным преимуществом силодозина является отсутствие нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. При измерении артериального давления в положении лежа на спине и при проведении ортостатической пробы показано, что препарат не оказывает клинически релевантного действия на артериальное давление. Данный факт важен, поскольку основную долю пациентов, проходящих лечение против СНМП вследствие ДГПЖ, составляют пожилые мужчины, которые нередко также получают сопутствующую антигипертензивную терапию или такие препараты, как ингибиторы фосфодистеразы. При проведении ЭКГ или лабораторных анализов, включая исследование функции печени и определение уровня креатинина и глюкозы, неблагоприятных эффектов препарата выявлено не было.
Предыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел
