Современные представления о комбинированной терапии интерфероном a-2b и рибавирином больных хроническим гепатитом С
Статьи Опубликовано в:Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы
Информационный бюллетень N2 (9), 2000
Н.П. Блохина, Московский гепатологический центр, Инфекционная клиническая больница N1, г. Москва
Гепатит С является наиболее распространенной причиной хронических вирусных гепатитов в развитых странах. Для системы здравоохранения хронический гепатит С представляет собой серьезное заболевание, значение которого продолжает возрастать. До 90-х годов лечение хронического гепатита С было невозможно. В то время чаще всего терапевтические усилия сосредотачивались на лечении осложнений гепатита ни-А, ни-В. После изоляции вируса гепатита С, разработки и внедрения в клиническую практику новых диагностических тестов появилась возможность специфического лечения хронического вирусного гепатита С В настоящее время для лечения гепатита С успешнее всего используются альфа-интерфероны (альфа-ИФН) в связи с наличием у них противовирусной активности, хотя точный механизм их действия пока еще остается неизвестным.
В середине 90-х гг. многолетний поиск наилучшего варианта интерферонотерапии (ИФН-терапии) завершился выделением из большого числа разных схем лечения так называемого "стандартного" режима лечения, при котором 3 млн ME ИФН парентерально вводится трижды в неделю на протяжении 12 месяцев. Однако ограниченная эффективность этого терапевтического режима явилась мотивом для интенсивного изучения альтернативных способов лечения, которые позволили бы увеличить частоту стойких положительных ответов на ИФН-терапию. В нескольких исследованиях стала рассматриваться эффективность комбинации рекомбинантного альфа-2b интерферона (ИФН альфа-2b А) с Рибавирином (рибавирином). Сегодня эта комбинированная терапия (КТ) считается крупным достижением в лечении хронического гепатита С. Сочетание ИФН альфа-2b А и Рибавирина дает эффект синергизма, вследствие чего у больных наблюдается более высокая частота стойких вирусологических и морфологических ремиссий по сравнению с лечебным действием стандартного режима - монотерапией ИФН.
К настоящему времени хорошо изучена эффективность комбинации ИФН альфа-2b А с Рибавирином у двух категорий больных хроническим гепатитом С (ХГС) и, соответственно, она рекомендована к применению в практическом здравоохранении: 1) у пациентов, прежде не получавших лечение, и 2) у пациентов, изначально ответивших на монотерапию ИФН, но впоследствии развивших рецидив заболевания после прекращения лечения.
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХГС, КОТОРЫМ РАНЕЕ НЕ ПРОВОДИЛИ МОНОТЕРАПИЮ ИФН
Преимущества использования комбинированной терапии ИФН альфа-2b и Рибавирином становятся очевидными при сравнении ее эффективности с эффективностью монотерапии ИФН. Прежде всего выделяются различия в частоте вирусологических ответов, развивающихся в результате лечения. Известно, что у пациентов со стойкой ремиссией происходит снижение содержания сывороточной РНК HCV и она перестает выявляться методом ПЦР как к концу лечения, так и к концу 24-й недели наблюдения после окончания терапии. У больных, получивших лечение ИФН альфа-2b и Рибавирином, подобная частота стойких ремиссий составляет 33% и 41-42% при продолжающихся 6-и 12-месячных курсах лечения соответственно. При подобных курсах монотерапии ИФН альфа-2b стойкая ремиссия развивается только у 6 и 16% больных соответственно. Таким образом, в 2-3 раза чаще может происходить стойкая вирусологическая ремиссия с элиминацией РНК HCV у больных ХГС, которым проводится комбинированная терапия, по сравнению с теми, кто получает лечение только ИФН.
Кроме того, исключительно важным является тот факт, что по сравнению с монотерапией ИФН комбинация ИФН альфа-2b А с Рибавирином обеспечивает снижение в 2 раза частоты обострений после прекращения лечения, как при 6-месячном (79% и 40% соответственно), так и при 12-месячном курсе лечения (45% и 20% соответственно).
На комбинированную терапию лучше отвечают все генотипы вируса гепатита С. Клиницистам необходимо иметь в виду, что больным с 1 генотипом предпочтительнее проводить 12-месячный курс лечения ИФН альфа-2b и Рибавирином, который поможет обеспечить стойкую ремиссию в 2 раза чаще, чем менее продолжительный - 6-месячный курс подобной комбинированной терапии, и в 3 раза чаще, чем 12-месячный курс монотерапии ИФН.
После проведения в течение 6 месяцев комбинированной терапии у 55% больных ХГС отмечается уменьшение воспалительных процессов в печеночной ткани. Об этом свидетельствует снижение более чем в 2 раза индекса гистологической активности в биоптатах печени пациентов, полученных после завершения у них лечения. У больных, получавших монотерапию ИФН даже в течение 12 месяцев, аналогичное улучшение зафиксировано реже - примерно у 40%. Иными словами, по сравнению с традиционным режимом монотерапии ИФН менее продолжительный курс ИФН альфа-2b А с Рибавирином способствует увеличению пропорции больных, у которых уменьшается воспаление в печени.
Таким образом, проведенные сравнения комбинированной терапии с монотерапией ИФН у больных ХГС, ранее не получавших лечение, позволяют констатировать, что комбинированная терапия ИФН альфа-2b А с Рибавирином может увеличить в 3 раза эффективность современной специфической противовирусной терапии, а также уменьшить в 2 раза частоту рецидивов заболевания после прекращения лечения. Пациентам с 1 генотипом HCV, который плохо поддается лечебному действию ИФН-терапии, рекомендуется проводить 12-месячный курс комбинированной терапии, с целью достижения максимального положительного эффекта.
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХГС С РЕЦИДИВОМ ПОСЛЕ МОНОТЕРАПИИ ИФН
В конце 90-х годов были проведены сравнительные исследования эффективности комбинированной терапии ИФН альфа-2b А и Рибавирина со стандартной монотерапией ИФН альфа-2b у больных ХГС, у которых развился рецидив после одного или двух курсов монотерапии ИФН. В результате этого стало очевидным, что у пациентов, получавших комбинированную терапию в течение 6 месяцев, частота стойких положительных ответов, сопровождающихся отсутствием сывороточной РНК HCV, составляет 48,6%, то есть в 10 раз больше, чем у больных, которым проводился аналотичный по длительности курс монотерапии ИФН (4,7%). Для клинической практики необходимо подчеркнуть тот факт, что у 93% пациентов со стойким вирусологическим ответом отмечалась нормализация уровня АЛТ. И, таким образом, у данной категории больных ХГС при проведении комбинированной терапии динамика АЛТ может служить дополнительным (суррогатным) маркером вирусологического ответа.
В целом, даже с учетом различий по генотипам HCV, больные этой категории лучше отвечают на комбинированное лечение, чем на монотерапию ИФН. Так, в результате проведения КТ частота стойкой ремиссии колеблется, в зависимости от высокой или низкой вирусной нагрузки, от 24-44% при 1 генотипе, до 67-95% при "не-1" генотипах. В случаях лечения только ИФН этот показатель равняется 0-20% и не превышает эти цифры ни при одном генотипе HCV. И даже если учесть, что у пациентов с невысокой вирусной нагрузкой (< 2 млн. копий/мл) лучше результаты лечения, чем у больных с высокой вирусной нагрузкой, то из приведенных выше показателей становится очевидным, что преимущества КТ над монотерапией сохраняются и при высокой концентрации вируса.
О преимуществе комбинированной терапии ИФН альфа-2b и Рибавирина свидетельствует и уменьшение частоты рецидивов в 2 раза после отмены лечения по сравнению с результатами, полученными при проведении монотерапии ИФН. Кроме того, стойкая вирусологическая ремиссия ассоциируется с уменьшением воспаления в печени у 63% больных.
Таким образом, комбинированная терапия ИФН альфа-2b и Рибавирином у пациентов ХГС с рецидивом после предшествующей монотерапии ИФН позволяет добиться высокого уровня стойких ремиссий. При этом ее преимущества перед повторным курсом лечения только ИФН сохраняются независимо от генотипа HCV и уровня виремии.
При правильном использовании и соблюдении необходимых предосторожностей комбинация ИФН альфа-2b А с Рибавирином является безопасной и эффективной для двух вышеуказанных категорий больных с ХГС. Стандартные дозы препаратов у них одинаковы: ИФН альфа-2b по 3 млн ME 3 раза в неделю и Рибавирин 1000-1200 мг/сут ежедневно. Частота побочных эффектов на фоне комбинированного лечения и монотерапии ИФН сходна. Большинство побочных реакций, связанных с КТ, являются устранимыми и не требуют модификации доз или прекращения лечения. Чаще всего развиваются гриппоподобные проявления. Кроме того, ожидаемым последствием КТ является гемолиз, в части случаев приводящий к анемии. При вынужденной отмене комбинированного лечения содержание гемоглобина достигает нормальных значений. Другие причины снижения доз препаратов или отмены КТ соответствуют таковым при монотерапии ИФН альфа-2b.
В опытах на животных рибавирин продемонстрировал тератогенное и эмбриогенное действие, в связи с чем КТ не должна назначаться беременным женщинам. Рекомендованную контрацепцию необходимо продолжать во время всего периода лечения, а также в течение 6 месяцев после его окончания. Кроме того, Рибавирин противопоказан при аутоиммунном гепатите, тяжелой патологии сердца, заболеваниях щитовидной железы, почек (включая хроническую почечную недостаточность), тяжелых психических состояниях. Пока еще не изучены возможности применения КТ у детей, пациентов с ВГВ-инфекцией. Поэтому в настоящее время комбинированная терапия ИФН альфа-2b и Рибавирином в практическом здравоохранении может использоваться врачами для лечения взрослого контингента, больных с ХГС без суперинфицирования и без нарушения синтетической функции печени (признаки декомпенсации цирроза печени).
Для обеспечения безопасности лечения, в частности, для предупреждения гемолиза и опасного воздействия на плод, которые могут отмечаться при проведении комбинированной терапии, важное значение имеют информирование больного и мониторинг соответствующих показателей. Перед назначением больным КТ необходимо провести исследование функций сердечно-сосудистой системы. Пациентам с патологией сердца, для которых анемия представляет дополнительный риск, не следует назначать КТ. Уровень гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов и биохимические показатели крови важно проконтролировать перед началом лечения, на 2-й, 4-й неделях терапии и 1 раз в месяц впоследствии. Тестирование на беременность следует проводить до начала курса и затем ежемесячно, вплоть до 6-го месяца после окончания лечения. Для оценки вирусологического ответа РНК HCV необходимо исследовать до лечения, через 6 месяцев, по окончании и через 6 месяцев после окончания курса терапии. В случае обнаружения РНК HCV через 6 месяцев от начала КТ, лечение следует прекратить.
В настоящее время еще нет конкретных практических рекомендаций для лечения больных ХГС, не ответивших на монотерапию ИФН. Требуется дальнейшая клиническая оценка интенсивно изучаемых в настоящее время схем комбинированного лечения, в которых используются различные дозы и режимы введения ИФН альфа-2b А.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Комбинированная терапия ИФН альфа-2b и Рибавирином является большим достижением в лечении больных с ХГС. Эта терапия сочетает в себе противовирусные эффекты Рибавирина и ИФН альфа-2b А, что обеспечивает суммирование положительного терапевтического действия. Комбинированная терапия является более эффективной, так как она обеспечивает большую частоту стойких ремиссий, и более надежной, так как после нее у меньшего числа пациентов развивается рецидив заболевания. Сегодня уже известны преимущества КТ, и она рекомендована к практическому применению у двух категорий больных ХГС: у нелеченных ранее препаратами ИФН и у больных с рецидивом заболевания после отмены ИФН. У первой категории ее назначение обеспечивает больному наибольший шанс добиться надежного стойкого вирусологического ответа и, соответственно, - стойкой ремиссии заболевания. У вторых - позволяет достичь 10-кратного улучшения лечебного эффекта по сравнению с повторным курсом монотерапии ИФН. Поиск эффективных схем лечения, которые могли бы быть рекомендованы в практическом здравоохранении пациентам, не отвечающим на монотерапию интерферонами, в настоящее время продолжается. Побочные эффекты, которые могут развиться во время лечения, состоят из таковых, которые характерны для каждого препарата, входящего в комбинацию. В большинстве случаев они незначительны или умеренно выражены и легко поддаются коррекции.
В клинической практике в случае назначения и проведения комбинированной терапии ИФН альфа-2b и Рибавирином врачу необходимо своевременно проводить мониторинг соответствующих показателей для того, чтобы избежать или свести к минимуму возможные побочные эффекты.
