Вирусные гепатиты у пожилых пациентов. Особенности эпидемиологии, клинической картины, профилактики и лечения
Статьи Опубликовано в:Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы
Информационный бюллетень
С.Д. Подымова, А. Г. Азов, Кафедра пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова
В последние два десятилетия наблюдается взрывообразное увеличение знаний о вирусных гепатитах, что связано, прежде всего, с усовершенствованием системы диагностики этих заболеваний. Однако, как правило, ни исследования вирусных гепатитов, ни литература, посвященная этому вопросу, не обращены непосредственно к пациентам пожилого возраста.
Целью настоящего обзора является обобщение данных по эпидемиологии, клиническим особенностям, терапии и профилактике вирусных гепатитов у пожилых людей.
Вирусный гепатит А
Эпидемиология
Вирус гепатита А передается в основном алиментарным путем. В странах, где заболевание является эндемичным, большая часть населения заражается в детском возрасте; симптомы заболевания незначительны или отсутствуют, и переболевшие приобретают иммунитет к вирусу, сохраняющийся на протяжении оставшейся жизни [1,2]. В странах, где заболевание неэндемично (а также в некоторых странах с эндемичным вирусным гепатитом А) улучшенные жизненные условия и санитарно-гигиеническая обстановка ведут к тому, что основная часть взрослого населения оказывается восприимчивой к вирусу [1,2]. Наблюдается корреляция между возрастом и заболеваемостью вирусным гепатитом А. N. Gay с сотр. [3] в проведенных сероэпидемиологических исследованиях, где определялось наличие антител к HAV у населения Великобритании (1986-87), обнаружили увеличение доли населения, имевшей анти-HAV антитела, с возрастом:
от 6,5% в возрастной группе 1-4 года до 89,5% у тех, кому было за 60 лет. Сходные результаты были получены в ряде стран Средиземноморья [4]. При обследовании населения США (согласно данным National Health and Nutritional Examination Survey II (NHANES II)) в 1976-80 годах было показано увеличение доли населения с анти-HAV антителами с возрастом - от 10,9% у детей младше 5 лет до 73,6% у людей, чей возраст превышал 50 лет [5]. Такое повышение доли анти-HAV - положительных людей с возрастом может быть объяснено увеличением вероятности заражения вирусом с возрастом и/или катамнестическим эффектом. В 1980 г. М. Finkelstein с сотр. [6] сообщили о преобладании анти-HAV антител у 94% населения Нью-Йорка пожилого возраста (средний возраст - 75 лет). Серологическое обследование населения Денвера (1994 г.) выявило уровень анти-HAV антител в популяции, равный 21%. При этом среди пациентов 60-,70- и 80-летнего возраста доля положительных результатов составила 40%, 60% и 80% соответственно [7].
Клинические проявления
Тяжесть клинических проявлений вирусного гепатита А возрастает с увеличением возраста больных: желтуха возникает менее чем у 10% детей младше 6 лет, примерно у 40%-50% детей старшего возраста и у 70%-80% взрослых [5]. В пожилом возрасте острый гепатит А, как правило, более продолжительный и вызывает более выраженный холестатический компонент [8]. Заражение HAV взрослых людей ведет к худшим последствиям, чем попадание вируса в организм ребенка; ввиду этого течение острого гепатита А оказывается обычно более тяжелым в развитых, чем в развивающихся, странах [3]. По данным М. Alter с сотр. [5], в США общий уровень смертности от вирусного гепатита А низок (менее чем 1 на 1000 человек), однако среди лиц, достигших 50-летнего возраста и старше, наблюдается высокий уровень смертности (27 на 1000 человек). Forbes с сотр. (Англия и Уэльс) сообщают, что, хотя наибольшая заболеваемость вирусным гепатитом А отмечается среди лиц 5-14-летнего возраста (согласно цифрам, зарегистрированным в Office of Population Censuses and Surveys - OPCS в 1979-85 гг.), пик смертности приходится на группу больных старше 65-летнего возраста [9]. Соответственно, отношение умерших от вирусного гепатита А к заразившимся вирусом возрастает от 7 на 10000 (0,07%) в возрастной группе 15-24 года до 400 на 10000 (4%) среди больных старше 65-летнего возраста. По данным этих же исследований, уровень смертности от острой печеночной недостаточности, вызванной гепатитом А, растет с увеличением возраста. Объяснение этому - в преобладании фульминантного гепатита в группе пожилых пациентов.
Профилактика
В настоящее время доступна эффективная и безопасная вакцина, представляющая собой инактивированный вирус гепатита А [10]. D. Scheifele с сотр. [11] исследовали иммунный ответ на вакцину, являющуюся инактивированным вирусом гепатит А, у здоровых людей в возрасте 40-61 лет и обнаружили сероконверсию во всех случаях. Н. Briem с сотр. [12] сравнивали иммунный ответ на вакцин против гепатита А, возникавший у молодых (20-3 лет) и старших (40-62 лет) людей, и обнаружили сероконверсию в 100% случаев, однако уровень вырабатываемых антител был значительно выше у представителей младшей группы. Эффективность и безопасность вакцины еще не проверялись у пожилых людей, поэтому необходимы дальнейшие исследования.
На настоящее время не выработана однозначная политика вакцинации против гепатита А лиц различных возрастов, особенно пожилых людей, заболевание у которых протекает в более тяжелой форме. М. MacMahon с сотр. [8] рекомендуют обследовать пожилых людей, собирающихся ехать в эндемичные районы, на наличие анти-HAV антител и вакцинировать тех, в сыворотке которых антитела не обнаруживаются. В США регистрируются примерно 100 смертей от гепатита А в год, причем более 70% умерших принадлежат к группе старше 49 лет [7]. Однако подобную ситуацию, по всей видимости, можно изменить в случае использования вакцин. Для профилактики вирусного гепатита А следует вакцинировать детей, а также здоровых взрослых [7]. Рекомендации по использованию анти-HAV вакцины были опубликованы Американской Коллегией Терапевтов (American College of Physicians) [13] и распространяются только на группы высокого риска, например, на людей, направляющихся в те страны, где заболевание эндемично. Но в связи с изменениями в эпидемиологии вирусного гепатита А и принимая во внимание эффективность всеобщей иммунизации, эти рекомендации должны быть пересмотрены. Хотя сообщений о вспышках вирусного гепатита А в домах престарелых не поступало [1], многие считают, что необходима вакцинация всех находящихся в этих заведениях пожилых людей. Важность этого особенно велика потому, что, в связи с несоблюдением гигиенических норм большинством пожилых людей, здесь широко распространено заражение различными инфекционными заболеваниями фекально-оральным путем. В этом отношении дома престарелых похожи на детские сады, в которых часты вспышки вирусного гепатита А [7]. К настоящему моменту распространенность анти-HAV антител среди пациентов, находящихся в домах престарелых, не оценивалась. Мы считаем получение этой информации, а также информации об иммуногенности вакцины против HAV у пожилых людей необходимым для разработки политики вакцинации обитателей домов престарелых.
Вирусный гепатит В
Эпидемиология
По данным, поступившим из США [14], Израиля [15] и Франции [16], среди общего количества больных вирусным гепатитом В доля зараженных людей пожилого возраста составляет 17%, 19% и 23% соответственно.
В США и Европе группой риска являются люди, принимающие наркотики, вводимые внутривенно, а также гомосексуалисты; в такие группы попадает крайне мало людей, чей возраст превышает 65 лет [8]. Поэтому среди людей старше 65-летнего возраста вирусный гепатит В встречается относительно редко.
В литературе описывается несколько случаев вспышек вирусного гепатита В в домах престарелых [17]. Возможным источником заражения считаются общие мочалки, сексуальный контакт с медсестрами, а также использование многоразовых шприцов и бритв. Все эти вспышки были зарегистрированы в 1970 - 1980-е годы; в то время дома престарелых считались зоной повышенного риска заражения вирусным гепатитом В [17]. Однако в ходе исследований (1990 г.) 315 человек, проживавших в доме престарелых в Италии, оказалось, что распространенность HBsAg совпадала с таковой, обнаруженной среди более молодой части населения (1,8%) [18]. Маркеры бывшей или текущей HBV - инфекции (анти-HBs и/или анти-НВс) были обнаружены у 36,8% находящихся в этом заведении пациентов. Два недавно проведенных исследования в больницах для престарелых в Канаде [19] и Израиле [20] показали, что распространенность HBsAg (0,6% и 0,7% соответственно) у пациентов этих больниц сходна с таковой для всего населения этих стран. В ходе NHANES II исследовалась распространенность маркеров бывшего или текущего вирусного гепатита В (анти-HBs и/или анти-НВс) [21]. Среди представителей белой расы маркеры были обнаружены у 3,2% населения. Наблюдалось постепенное повышение встречаемости маркеров с возрастом, и у людей в возрасте 65-74 лет распространенность маркеров оказалась уже 6,9%. У представителей черной расы общая распространенность маркеров составляла 13,7% и поднималась до 36,9% у людей, достигших 65-74 лет. Поверхностный антиген вируса гепатита В был обнаружен у 0,3% обследуемых, причем сыворотка была HBsAg-положительной у 0,2% обследуемых (белая раса) и 0,9% обследуемых (черная раса). Данные обследований 1988-92 (NHANES III) [22] оказались сходными с данными, обнаруженными в ходе NHANES II. С тех пор в США наблюдается уменьшение количества случаев заболеваний вирусным гепатитом В [5,22].
Клинические проявления
Острый вирусный гепатит, развивающийся у пожилых людей вследствие заражения вирусом гепатита В, как правило, протекает в довольно легкой форме и зачастую носит субклинический характер [17]. Во многих случаях наблюдается повышение активности ферментов сыворотки крови, характерное для холестатического синдрома [8,17]. Это может привести к ошибочному диагнозу данного состояния как внепеченочная обструкция и проведению ненужных обследований, которые, помимо всего прочего, могут быть опасны при остром гепатите. Поэтому для всех пациентов пожилого возраста, у которых наблюдается повышение концентрации ферментов, характерных для синдрома холестаза, необходимо проводить серологические тесты на наличие вирусов гепатита перед тем как приступать к дальнейшим обследованиям.
В противоположность тому факту, что не более 10% молодых людей, зараженных вирусом гепатита В, становятся хроническими носителями его [23], до 60% пожилых больных становятся хроническими носителями вируса [17]. Так как в процесс уничтожения вируса вовлечена иммунная система (а именно - клеточный иммунитет), активность которой ослабевает с годами [24], возможное объяснение такому наблюдению заключается в ослаблении клеточного иммунного ответа на вирус с возрастом. Это ведет, с одной стороны, к относительно легкому течению острого гепатита, а с другой стороны - к персистенции инфекции.
Вирус гепатита В является вирусом, заражение которым наиболее часто ведет к молниеносному (фульминантному) гепатиту (в 35-70% случаев всех вирусных гепатитов фульминантного течения) [25,26]. Смертность от молниеносного гепатита, развивающегося вследствие заражения HBV, увеличивается с возрастом [27,28]. При мультивариантном анализе прогностических факторов у 115 пациентов с фульминантным гепатитом В возраст пациента оказался независимым фактором выживания [27].
У пациентов пожилого возраста, пораженных вирусным гепатитом В, в сыворотке можно обнаружить HBsAg и анти-НВс антитела. Однако такие свидетельства активной репликации вируса, как наличие HBeAg и/или обнаружение ДНК HBV в сыворотке, обычно выявляются в низких титрах или отсутствуют [8]. Большая часть носителей вируса гепатита В были заражены много раньше и становились носителями вируса в течение продолжительного периода. Так как свидетельства репликации вируса не выражены, большинство носителей вируса пожилого возраста не являются высокозаразными для окружающих.
Основным осложнением хронического гепатита, вызванного вирусом гепатита В у пожилых людей, является гепатоцеллюлярная карцинома [8,29]. R. Beasley [29] наблюдал за носителями вируса гепатита В (мужчины, китайские рабочие в Тайване) и обнаружил, что частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы увеличивалась с возрастом от 197 на 100000 носителей в год (возрастная группа 30-39 лет) до 927 на 100000 носителей в год (возрастная группа 60-69 лет). В. МсМаhоn с сотр. [30] обнаружили сходную тенденцию в заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой HBsAg-положительных жителей Аляски. G. Mazzalla с сотр. [31] сообщают, что среди пациентов с циррозом, вызванным вирусом гепатита В, риск развития гепатоцеллюлярной карциномы увеличивается с возрастом. Полученные данные можно объяснить тем, что длительное пребывание HBV в организме хозяина способствует реализации его канцерогенного потенциала. Геном вируса гепатита В кодирует Х-антиген [32], одна из функций которого заключается в трансактивации транскрипции целого ряда генов, как вирусных, так и клеточных, в числе которых присутствуют такие протоонкогены, как с-mус, c-jun и c-fos. Кроме того, установлено, что X-Ag обладает способностью связывать и инактивировать белок р53 [33], подавляющий пролиферацию поврежденных клеток и способствующий их репарации или, при безуспешности последней, апоптозу. Таким образом, кодируемый HBV X-Ag, с одной стороны, увеличивает пролиферативную активность гепатоцитов, а с другой стороны, нарушает их способность к программированной гибели, что предрасполагает к злокачественной трансформации гепатоцитов. Помимо описанного механизма, гепатоцеллюлярная карцинома у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В может развиваться как непосредственное осложнение цирроза печени. По-видимому, длительность времени, в течение которого человек болен циррозом, является важным фактором, определяющим развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Поэтому шанс возникновения этого осложнения у пожилых пациентов особенно велик.
Терапия
Интерферон назначается больным вирусным гепатитом В, вирус у которых активно реплицируется, с целью подавить репликацию вируса и, следовательно, предотвратить развитие цирроза печени [34]. Терапия интерфероном также может помочь избежать развития гепатоцеллюлярной карциномы [31]. Другая цель терапии интерфероном заключается в уменьшении заразности больных. Так как у большинства пожилых пациентов с хроническим вирусным гепатитом В не наблюдается активной репликации вируса и у многих из них уже развился цирроз печени, обычно нет необходимости в терапии интерфероном, и пациенты могут быть подвергнуты симптоматическому лечению [8]. Кроме того, A. Floreani с сотр. [1] сообщают, что частота возникновения побочных эффектов вследствие терапии интерфероном увеличивается с возрастом - от 13,6% у пациентов младше 30 лет до 32,2% в возрастной группе 51-65 лет. Тем не менее, пожилым больным, у которых наблюдается активная репликация вируса (обнаружение HBeAg и/или ДНК HBV в сыворотке), следует назначать интерферон, однако делать это с большой осторожностью.
В гепатологическую практику прочно вошли антивирусные препараты из класса аналогов нуклеозидов. Комиссией US Food and Drug Administration (США) для терапии хронического вирусного гепатита В был одобрен препарат ламивудин [35]. J. Dienstag с сотр. [36] проводили мультицентровые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, в ходе которых оценивалась эффективность монотерапии ламивудином больных хроническим гепатитом В. В исследованиях принимали участие 137 пациентов, 66 из которых получали ламивудин в дозе 100 мг/сутки. Возраст больных в леченной ламивудином группе составлял от 18 до 73 лет. Пациенты получали препарат в течение 52 недель, после чего наблюдались в течение 16 недель. В ходе проведенного исследования было показано улучшение гистологических и биохимических показателей, а также исчезновение ДНК HBV из сыворотки больных, принимавших ламивудин. В этой группе пациентов чаще отмечалась HBeAg —> anti-HBe сероконверсия. При проведении генетического анализа HBV по окончании лечения у 32% получавших ламивудин пациентов были обнаружены мутантные варианты вируса (мутации в YMDD-участке), устойчивые к терапии ламивудином. Тем не менее, к концу курса терапии уровень ДНК вируса и значение биохимических показателей сыворотки были на одинаково низком уровне у всех принимавших ламивудин больных. Ни в этом, ни в других проведенных исследованиях, в том числе долгосрочных (2-4 года терапии) [37], не были описаны какие-либо тяжелые побочные эффекты при терапии ламивудином.
Профилактика
Уровень ответа (титр антител) на иммунизацию вакциной против вируса гепатита В зависит от возраста [38]. При исследованиях ответа на введение рекомбинантной вакцины против гепатита В 512 добровольцам, работающим в сфере медицинского обслуживания, частота выработки неадекватно низкого уровня антител (< 10 мМЕ/Л) значительно увеличивалась с возрастом - от 2,8% среди людей младше 30 лет до 42,1 % среди тех, кому за 60 [391. При мультивариантном анализе результатов в ходе этих исследований возраст оказался независимым фактором, позволяющим предсказать уровень ответа на вакцинацию. Другие исследования, в ходе которых также иммунизировались медработники, продемонстрировали сходные результаты. F. Denis с сотр. [40] произвели иммунизацию пожилых пациентов, находившихся в домах престарелых, и обнаружили, что уровень сероконверсии понижался с возрастом от 69,2% в возрастной группе 61-70 лет до 39,5% в возрастной группе 81-90 лет. Ослабление иммунного ответа на вакцинацию с возрастом объясняется ухудшением функции Т-хелперов и реактивности В-клетоку пожилых людей [24]. При изучении иммуногенности рекомбинантной вакцины против гепатита В у 112 здоровых добровольцев в возрасте 59-81 лет S. de-Rave с сотр.[41] обнаружили, что использование лекарств во время первой вакцинации являлось единственным независимым фактором, обусловливающим силу ответа на вакцинацию. Утех, кто принимал лекарства и чье общее состояние здоровья было, вероятно, хуже, иммунный ответ на вакцину был менее выражен.
При попытке разработать более иммуногенные вакцины были получены вакцины, содержащие продукты пре-S участка генома HBV. Однако данные, полученные при мультицентровых исследованиях (анализу подверглись 282 здоровых взрослых в возрасте 20 - 59 лет) [38], показывают, что PreS2+S - вакцина является не более иммуногенной, чем HBs - вакцина. Согласно данным этих исследований, пик титра анти-HBs и анти-РгеS2 (у тех, кто получал PreS+S - вакцину) после трех вакцинаций понижался при увеличении возраста вакцинируемого. R. Bennett с сотр. [42] обнаружили, что у людей, чей возраст превышает 50 лет и которые имели низкий уровень анти-HBs антител после 3 вакцинаций (либо HBs, либо PreS2+S - вакцинами), на четвертую вакцинацию (на 9-м месяце после 1-й вакцинации) вырабатывался усиленный иммунный ответ.
Другой путь усиления иммунного ответа у пожилых людей заключается в использовании адъювантов. Интересно отметить, что у старых мышей, которым была введена рекомбинантная вакцина гепатита В вместе с дегидроэпиандростероном (DHEA) - слабым андрогеном, функцией которого является регуляция иммунной системы, - иммунный ответ на вакцину был значительно лучше, чем в контрольной группе [43]. Продукция DHEA понижается с возрастом. Возможно, введение DHEA в данном эксперименте усилило иммунную систему, ослабление которой, частично, может быть объяснено уменьшением выработки DHEA.
Для предотвращения хронических заболеваний печени, развивающихся вследствие заражения вирусным гепатитом В, вакцинацию против вируса необходимо проводить в раннем возрасте, а также здоровым людям старшего возраста [22,44]. Пожилые люди могут рассматриваться как кандидаты на вакцинацию, если они принадлежат к группам риска заражения гепатитом В. Слабовыраженный ответ пожилых на вакцинацию подчеркивает необходимость продолжения исследований в этой области.
Вирусный гепатит С
Эпидемиология
Вирус гепатита С - это наиболее частая причина острых вирусных гепатитов у пожилых людей [14-16]. Среди всех вирусных гепатитов, поражавших пожилых людей в США [14], Израиле [15] и Франции [16], гепатит ни-А-ни-В наблюдался в 74%, 72% и 60% случаев, соответственно. Главным фактором риска заражения гепатитом С у пожилых людей являются проведенные ранее гемотрансфузии [15,45]. В связи с тем, что проверка крови на наличие HCV стала возможной лишь недавно, у пожилых людей в течение долгого времени была возможность заразиться вирусом. Сейчас основной способ передачи вируса гепатита С - внутригрупповой; возможен также неизвестный источник вируса.
При изучении распространения анти-HCV антител среди доноров крови в Италии G. Sirchia с сотр. [46] обнаружили увеличение встречаемости антител с возрастом - от 0,6% в возрастной группе 18-28 лет до 2,5% у людей старше 60 лет. Вероятнее всего, увеличение распространенности антител с возрастом обусловлено повышенной вероятностью наличия переливания крови в анамнезе. В то же время среди японских доноров крови не наблюдалось четкой связи между возрастом и распространенностью анти-HCV антител [47]. При исследовании городского населения Италии М. Rabicetta и др. [48] изучали образцы крови у людей в возрасте 20-69 лет. При этом не было обнаружено четкой связи между распространенностью анти-HCV антител и возрастом, хотя и наблюдалась повышенная встречаемость антител в группе 40-59-летних людей. К сожалению, в эти исследования не были включены люди старше 69 лет. A. Simor с сотр. [19] изучали распространенность анти-HCV антител среди 508 пациентов домов престарелых в Торонто (Канада) и обнаружили, что она оказалась сходной с общей распространенностью этих антител среди населения Канады (1,4%). В Италии A. Floreani с сотр.[49] сообщают о 2,2%-ной распространенности анти-HCV антител среди 305 пациентов домов престарелых, что совпадает со значением, обнаруженным у итальянских доноров крови, чей возраст превышает 60 лет. Однако ни одно из этих исследований не регистрировало наличия HCV-виремии -маркера как текущей инфекции, так и заразности больных. Е. Marcus с сотр. [20] обнаружили анти-HCV антитела в сыворотке пяти из 273 пациентов (1,8%) дома престарелых в Израиле: это значение превышало таковое у израильских доноров крови в возрасте 50-60 лет. РНК HCV, однако, была обнаружена только у одного из этих пяти пациентов. Ни у одного из пятерых не наблюдалось никаких лабораторных или клинических свидетельств хронического заболевания печени. В данном случае эти люди, скорее всего, были заражены вирусом гепатита С ранее и выздоровели к моменту взятия крови. Эти пациенты не были носителями вируса и поэтому не имели риска развития хронического заболевания печени и цирроза печени. В Японии К. Masuko с сотр. [50] обнаружили, что среди пациентов, которым проводится гемодиализ, распространенность HCV-виремии увеличивается с возрастом и достигает пика у пациентов старше 60-летнего возраста.
Под словами "вирус гепатита С" подразумевается гетерогенная группа РНК-содержащих вирусов [51]. Их классификация основана на генетическом сходстве. Наиболее признанная номенклатура (по Р. Simmonds с сотр.) различает шесть основных генетических групп и ряд выделенных подтипов, имеющих наибольшее сходство. Типы нумеруются, начиная с единицы, а подтипам присваивают буквы a, b и с в соответствии со временем открытия. Результаты исследований, проведенных J. Nousbaum с сотр.[52] в Италии и Франции, показывают, что заражение вирусом с генотипом 1Ь составляет 30,8% всех гепатитов С у больных младше 40 лет и увеличивается с возрастом до 82,3% всех гепатитов С у пациентов старше 60 лет. Заражение 1Ь вирусом наиболее вероятно среди тех, кто имеет переливание крови в анамнезе; в основную группу риска среди пожилых попадают люди, принимающие наркотики, вводимые внутривенно. Р. Simmonds с сотр. [53] обнаружили, что среди 610 больных хроническим гепатитом С в западноевропейских странах вирус с генотипом 3 чаще встречался в более молодой возрастной группе, тогда как заражение вирусами группы 1 и 2 увеличивалось с возрастом. С другой стороны, J. Watson с сотр.[54] (Англия) не находят связи между возрастом больного и генотипом вируса. В ходе обследования больных хроническим гепатитом С в США[55] не было замечено разницы в возрасте пациентов, зараженных вирусами с генотипами 1, 2 и 4. Пациенты, зараженные вирусом 3-го типа, были моложе таковых с вирусами 1-го и 2-го типов.
Клинические проявления
Острый вирусный гепатит С у пожилых пациентов протекает, как правило, в мягкой форме с небольшим количеством симптомов, многие из которых неспецифичны [14-16]. М. Sonnenblick с сотр.[15], обследуя 26 больных острым гепатитом ни-А-ни-В пожилого возраста, обнаружили, что наиболее частыми симптомами были лихорадка (у 9 пациентов, 34%), боль в животе (у 10 пациентов, 38%) и желтуха (у 8 пациентов, 30%). В 30% случаев уровень ферментов печени соответствовал холестатическому синдрому; в основном, наблюдалось повышение уровня щелочной фосфатазы.
Редким осложнением острого гепатита С является фульминантный гепатит [25,26]. Y. Takahashi с сотр. [28] при ретроспективных исследованиях обнаружили, что у больных фульминантным гепатитом ни-А-ни-В возраст выше 50 лет является независимым прогностическим фактором. Больные, чей возраст превышает 50 лет, составляют 50% гибнущих от фульминантного гепатита (26% выживающих после фульминантного гепатита). В этих исследованиях не было установлено, вызывался ли фульминантный гепатит ни-А-ни-В вирусом гепатита С, поскольку во время проведения исследования не были еще разработаны тесты на выявление HCV.
Вирусный гепатит С часто приводит к хроническому заболеванию печени, и по крайней мере у 50% больных развивается хронический гепатит [56]. Из тех, у кого возникает хронический гепатит, у 20 - 60% (данные зависят от длительности наблюдения) развивается цирроз печени [56,57].
Вирус гепатита С тесно связан с развитием гепатоцеллюлярной карциномы, хотя причины высокой канцерогенности HCV до конца не понятны [58]. М. Takahashi с сотр. [57], наблюдая 100 пациентов с хроническим гепатитом С, в среднем, в течение 11 лет (5-32 года), зарегистрировали 42 случая возникновения цирроза печени и 19 случаев развития гепатоцеллюлярной карциномы. G. Mazzalla с сотр. [31] наблюдали за пациентами с HCV-связан-ным циррозом печени в течение, в среднем, 49 месяцев. Было обнаружено, что риск развития гепатоцеллюлярной карциномы значительно увеличивается с возрастом. Возможно, увеличение риска возникновения гепатоцеллюлярной карциномы связано с длительной продолжительностью цирроза печени у пожилых людей.
В Англии J. Watson с сотр.[54] проводили биопсии печени больным хроническим гепатитом С всех возрастов. Тяжесть заболевания печени оценивалась по биоптатам печени, с использованием индекса гистологической активности воспаления и фиброза. Течение хронических гепатитов оказывалось значительно более тяжелым с возрастом. Средний возраст больных составлял 39,5 года; у тех же, у кого развился цирроз печени, средний возраст составлял 65,4 года, а гепатоцеллюлярная карцинома регистрировалась среди больных со средним возрастом 70 лет. Сходная тенденция увеличения тяжести заболевания с возрастом наблюдалась среди 608 больных хроническим гепатитом С в Италии [59]. Эти наблюдения могут быть объяснены более длительным нахождением вируса гепатита С в организме пожилых людей, а поэтому заболевания печени у них были более тяжелыми, а цирроз печени и/или гепатоцеллюлярная карцинома у ряда больных уже развились. Другое возможное объяснение заключается в том, что у пожилых пациентов с мягким течением заболевания печени часто отсутствуют клинические симптомы заболевания, а поэтому их не обследуют, и тяжесть повреждения их печени не учитывается при оценке результатов исследований. По данным Р. Simmonds с сотр. [53], среди больных хроническим гепатитом С распространенность цирроза (диагностируемого с помощью биопсии печени) увеличивается с возрастом от 3% у больных младше 30 лет до 7% в возрастной группе 30 - 39 лет и 43% у пациентов старше 60-летнего возраста.
М. Tong с сотр. [60] изучали клинические последствия приобретенного в результате гемотрансфузии вирусного гепатита С. Они обнаружили, что среди пациентов, достигших 50-летнего возраста и более к моменту гемотрансфузии (средний возраст составлял 58,5 лет), средняя продолжительность времени от гемотрансфузии до развития хронического персистирующего гепатита, хронического активного гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы составляла 6,3, 10,7, 9,8 и 14,7 лет, соответственно. Среди пациентов, перенесших трансфузию до 50-летнего возраста (средний возраст 29,2 лет), средний период времени для развития этих заболеваний составлял 15,9, 20,4, 23,6 и 31,5 лет, соответственно. Значительно более короткий период времени от гемотрансфузии до соответствующей симптоматики, наблюдавшейся у больных, чей возраст превышал 50 лет, может быть обусловлен как более быстрым развитием заболевания печени у пожилых пациентов, так и погрешностью в выборке пациентов для обследования.
По результатам проведенных Y. Shiratori с сотр. [61] (Япония) исследований, средний возраст, при котором обнаруживается гепатоцеллюлярная карцинома, у анти-HCV - положительных пациентов значительно превышает таковой для HBsAg -положительных пациентов. Это может быть объяснено тем, что HCV - инфекция, как правило, приобретается позже, чем HBV - инфекция. Гепатоцеллюлярная карцинома у больных вирусным гепатитом С наблюдалась при более тяжелой стадии заболевания печени по сравнению с больными вирусным гепатитом В.
У пожилых людей хронический гепатит С может быть впервые обнаружен уже одновременно с циррозом печени или даже гепатоцеллюлярной карциномой [8].
У больных хроническим гепатитом С пожилого возраста титр РНК HCV значительно выше такового у молодых пациентов [45]. Вирусом гепатита С часто заражаются в старшем возрасте, поэтому у многих пожилых людей наблюдается активная репликация вируса, при том что цирроз печени еще не успевает развиться. Для сравнения: вирусом гепатита В часто заражаются в детстве и юности, поэтому у пожилых людей не наблюдается активной репликации вируса, а цирроз к этому времени уже развивается. Пониженная способность иммунной системы пожилых справиться с вирусом гепатита С объясняет более высокую по сравнению с молодыми больными виремию. Другим возможным объяснением может служить тот факт, что пожилые люди, как правило, поражаются HCV типа 1Ь, [52] а у зараженных вирусом такого типа наблюдается повышенный, по сравнению с другими типами вируса, уровень РНК HCV в сыворотке. Еще одно возможное объяснение заключается в том, что у обследуемых больных вирусным гепатитом С пожилого возраста обнаруживается более тяжелое по сравнению с молодыми заболевание печени. А титр РНК HCV увеличивается с тяжестью болезни печени [62].
Терапия
Больным хроническим вирусным гепатитом С назначают интерферон для остановки или уменьшения репликации вируса, улучшения симптомов, предотвращения развития цирроза и конечной стадии болезни печени, а также для предотвращения развития гепатоцеллюлярной карциномы [31].
Основные факторы, влияющие на ответ на терапию интерфероном, - это уровень РНК HCV до назначения курса терапии (чем он выше, тем ответ на терапию ниже) и/или генотип HCV (у больных, зараженных вирусом с генотипом 1, наблюдается наихудший ответ на терапию) [63]. Пожилой возраст также считается одним из факторов плохого ответа на терапию интерфероном. Одна из главных проблем терапии интерфероном - высокая частота рецидивов после прекращения терапии. Поэтому необходимо длительное наблюдение за больными для оценки ответа на терапию.
В большинство исследований по изучению эффективности терапии хронического гепатита С интерфероном не были включены больные пожилого возраста, хотя приведенные ранее данные об особенностях течения гепатита С у пожилых пациентов позволяют предположить, что терапия интерфероном могла бы остановить прогрессирование цирроза и, быть может, у многих больных удалось бы избежать развития конечной стадии заболевания печени. Причиной такого избегания назначения интерферона пожилым людям является беспокойство о тяжести возможных побочных эффектов терапии интерфероном. Кроме того, некоторые авторы сообщают об уменьшении ответа на интерферон с возрастом. N. Horiike с сотр. [45] лечили 19 больных хроническим гепатитом С старше 60 лет (средний возраст 62,5 года) интерфероном, сравнивая результаты терапии с таковыми у 52 более молодых пациентов (средний возраст 44,1 лет). За пациентами наблюдали в течение 24 недель после окончания курса терапии интерфероном. В этих исследованиях не отмечалось различий в распространении того или иного генотипа HCV в исследуемых группах. Тем не менее, титр РНК HCV у пожилых пациентов был значительно выше и частота возникновения тяжелого фиброза (определялась при помощи биопсии печени) была значительно большей по сравнению с более молодыми больными. Полный ответ на терапию - нормализация уровня аланинаминотрансферазы, сохранявшаяся в течение 24 недель после окончания курса терапии, -наблюдался у пяти из 19 (26%) пожилых больных, а в младшей группе полный ответ был достигнут у 17 из 52 (33%) больных. После стандартизации факторов, имевших место при начале курса терапии (титр РНК HCV, генотип HCV, гистология печени), оказалось, что какие-либо значительные различия в эффективности терапии интерфероном пожилых и молодых больных отсутствуют. D. Van Thiel с сотр. [64] сообщают о сходном уровне ответа на терапию интерфероном у 25 пожилых (в возрасте 65-81 года) и 25 молодых (в возрасте 33-47 лет) анти-HCV - положительных больных хроническим гепатитом. Эти пациенты наблюдались в течение года после прекращения курса терапии. В ходе этих исследований не изучалось наличие HCV-виремии. Частота побочных эффектов интерферона среди представителей старшей и младшей групп также была сходной. Следует отметить некоторую погрешность в выборке пациентов, попавших в младшую группу, поскольку это были больные с тяжелым течением заболевания, менее характерным для пациентов этой возрастной группы. G. Bresci с сотр.[65] лечили 22 больных хроническим активным гепатитом С (средний возраст 68,8 лет) интерфероном и обнаружили, что уровень начального ответа на терапию сходен с таковым в контрольной группе (средний возраст 43,3 года). В данном исследовании не изучалось наличие HCV-виремии, а также не было длительного наблюдения за больными. В ходе мультицентровых исследований, включавших 610 больных хроническим гепатитом С Р. Simmonds с сотр. [53] изучали факторы, влияющие на степень ответа на терапию интерфероном. Они обнаружили, что ответ на терапию интерфероном понижается с возрастом. Устойчивый ответ был достигнут у 44,2 % пациентов моложе 30 лет (27 из 61 пациентов) и понижался до 13,9% у больных, чей возраст превышал 60 лет (17 из 122). Даже после поправки на наличие цирроза печени (частота возникновения которого увеличивается с возрастом) и тип вируса возраст оставался независимым прогностическим фактором ответа на интерферон.
G. Dusheiko с сотр. [51] предлагают свой подход к терапии интерфероном больных хроническим гепатитом С. Они советуют разделять пациентов на тех, кому монотерапия интерфероном показана, и тех, кому не показана, исходя из уровня виремии и генотипа вируса гепатита С. В группу пациентов, кому монотерапия не показана (poor responders), включены больные с вирусом 1-го типа и/или высоким уровнем виремии (> 106 копий РНК вируса на мл) и/или наличием цирроза печени. В группу пациентов, которым показана терапия интерфероном (good responders), включены больные с HCV, генотип которого отличен от 1-го, имеющие низкий уровень виремии и не имеющие цирроза печени. Авторы считают, что пациентам, относящимся ко второй группе (good responders), следует назначать монотерапию интерфероном, в то время как больным, попадающим в 1-ю группу (poor responders), не следует назначать монотерапию интерфероном; для их лечения необходимо использовать комбинированную антивирусную терапию. В соответствии с этим подходом только части пожилых пациентов следует назначать монотерапию интерфероном, и даже с пациентами, относящимися к такой подгруппе, следует обсудить возможный исход такой терапии.
Неясно, увеличивается ли частота возникновения побочных эффектов интерферона с возрастом. В то время как A. Floreani с сотр.[1] говорят об увеличении распространенности основных побочных эффектов с возрастом, D. Van Thiel с сотр. [64] и G. Bresci с сотр. [65] сообщают об отсутствии различий в частоте возникновения побочных эффектов среди молодых и пожилых больных хроническим гепатитом С, проходящих курс терапии интерфероном. Некоторые из побочных эффектов интерферона могут уменьшить продолжительность жизни пожилых пациентов. Пожилые люди также могут оказаться более склонными к неврологическим побочным эффектам интерферона, таким как летаргия, спутанность сознания, изменения в поведении и узнавании других людей, депрессии. Такие эффекты наиболее вероятны у тех, кто перенес инсульт или страдает от психических расстройств [66].
Наличие и природа сопутствующих заболеваний должны учитываться при принятии решения о назначении интерферона пожилым пациентам. Необходимы дальнейшие исследования потенциального влияния сопутствующих заболеваний на продолжительность жизни больных заболеваниями печени.
В исследованиях последних лет были показаны многообещающие результаты комбинированной терапии интерфероном и рибавирином больных вирусным гепатитом С, у которых ранее отмечалось отсутствие ответа (или неустойчивый ответ) на монотерапию интерфероном. М. Lai с сотр.[67] сравнили ответ на комбинированную терапию больных хроническим вирусным гепатитом С (возраст 27 - 69 лет) рибавирином и a -интерфероном с ответом на монотерапию интерфероном. Как начальный, так и длительный ответы были значительно лучше в группе, получавшей комбинированную терапию. Однако количество принимавших участие в этих исследованиях пожилых людей слишком незначительно для анализа переносимости такой терапии пожилыми больными.
Вакцина против вируса гепатита С до сих пор не разработана. Основными проблемами на пути разработки вакцины являются наличие гипервариабельных участков в геноме HCV, высокая частота мутаций вируса и слабый гуморальный ответ на вакцину.
Вирусный гепатит Е
Эпидемиология
Гепатит Е, как и гепатит А, передается энтеральным путем, то есть распространяется преимущественно с загрязненной фекалиями питьевой водой [68]. Поступали сообщения об эндемичных и эпидемичных формах гепатита в Азии, Африке и Мексике. Гепатит Е поражает людей всех возрастов, однако наибольшему риску подвергаются люди в возрасте 15-40 лет. A. Corwin с сотр.[69] (Индонезия) сообщают о значительном возрастании распространенности анти-HEV антител с возрастом: от 38% в возрасте 5-9 лет до 70% среди людей старше 60 лет. В Германии среди иммигрантов из бывшего Советского Союза у людей старше 65 лет анти-HEV антитела встречаются чаще, чем у молодых людей. Это может быть обусловлено увеличением вероятности заражения с возрастом и/или групповым эффектом.
Клинические проявления
При вспышке гепатита Е в Индонезии симптомы заболевания были обнаружены у 92 человек в возрасте от 6 до 65 лет [69]. Наиболее типичными симптомами для данного заболевания являются желтуха (73%), недомогание (63%), тошнота (61%), боль в животе (59%), темная моча (58%), гепатомегалия (54%) и лихорадка (34%). Не наблюдалось сколько-нибудь значительных различий в частоте появления тех или иных симптомов в зависимости от возраста.
Вирусный гепатит G
За короткое время с момента открытия вируса гепатита G (HGV/GBV-C) была получена некоторая информация о гепатите, вызываемом этим вирусом. G. Dawson с сотр. [70] обнаружили, что среди 290 жителей Западной Африки наблюдалось увеличение доли населения, у которого обнаруживалась РНК GBV-C с возрастом. Однако в их исследование вошли лишь 13 человек старше 40 лет. В Японии К. Masuko с сотр. [50] зарегистрировали PHK HGBV-Cy3,l% (16 из 519) пациентов, находившихся на гемодиализе (средний возраст 56 лет). Оказалось, что вирусный гепатит G, как и вирусный гепатит С, встречался чаще у людей старшего возраста, достигая пика у людей на 6-м десятилетии жизни. Семь из 16 больных были также заражены HCV. Ни у одного из 16 не наблюдались клинические или лабораторные свидетельства болезни печени. Во Франции X. de Lamballerie с сотр. [71] выявили РНК HGBV-C в сыворотке 57,5% пациентов (средний возраст 61 год), проходивших гемодиализ. Однако у этих людей также не наблюдалось каких-либо симптомов, связанных с наличием вируса. В Перу D. Watts с сотр. [72] зарегистрировали РНК HGV в сыворотке шести пациентов в возрасте 53-68 лет, имевших цирроз печени. Эти больные были HBV- и HCV- отрицательными. В Японии Е. Tanaka с сотр. [73] обнаружили, что 11% (21 из 189) больных хроническим гепатитом С имели РНК HGV. В среднем больные с РНК HGV были моложе тех, у кого не регистрировалась РНК вируса (средний возраст 46,6 и 51,7, соответственно). Коинфекция HGV не влияла на клиническое течение болезни или на ответ на терапию интерфероном. Уровень РНК HGV в сыворотке уменьшался во время терапии интерфероном. Однако после прекращения курса виремия возобновлялась. Для установления роли, которую играет HGV в развитии болезней печени, необходимы дальнейшие исследования.
Заключение
Исходя из представленных данных, может быть предложен следующий подход к ведению больных хроническим вирусным гепатитом пожилого возраста.
Пожилой возраст не является фактором, препятствующим проведению курса антивирусной терапии. Пожилым больным хроническим гепатитом В, у которых наблюдается активная репликация вируса наряду с наличием компенсированного заболевания печени, следует назначить антивирусную терапию интерфероном. Так как новые антивирусные препараты, такие как ламивудин, дают хороший эффект, больным хроническим гепатитом В следует предлагать использование этих лекарств с последующей оценкой отдаленного эффекта и комбинированной терапии.
В связи с относительно низким ответом больных хроническим гепатитом С пожилого возраста на терапию интерфероном, а также принимая во внимание побочные эффекты этого препарата, терапию интерфероном следует применять только для тех, у кого вероятность хорошего ответа наиболее высока. Поэтому больным хроническим гепатитом С с компенсированной болезнью печени следует назначать интерферон, если низка виремия, генотип HCV отличен от 1Ь, при биопсии печени подтверждается отсутствие фиброза и отсутствуют тяжелые сопутствующие заболевания. Пациентам с высокой виремией и/или генотипом 1Ь HCV следует назначать комбинированную антивирусную терапию интерфероном и рибавирином. Мы считаем, что пожилых пациентов следует включать в клинические испытания комбинированной антивирусной терапии.
Вирусный гепатит А, который протекает в наиболее тяжелой форме именно у пожилых людей, можно предотвратить, используя вакцины. Вакцинация против гепатита А должна проводиться в ранний период жизни, а также здоровым взрослым. В связи с началом программы вакцинации против гепатита В можно думать, что встречаемость этого заболевания у пожилых людей уменьшится. К сожалению, на данный момент недоступна вакцина против вируса гепатита С. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли HGV в развитии заболеваний печени у пожилых людей.
Литература:
1. Floreani A, Chiaramonte M: Hepatitis in nursing homes. Incidence and management strategies. Drugs Aging 1994, 5:96-101.
2. KatkovWN, DienstagJL: Hepatitis vaccines. Gastroenterol Clin North Am 1995, 24:147-159.
3. Gay NJ, Morgan-Capner P, Wright J, et al: Age-specific antibody prevalence to hepatitis A in Eng-land: Implications for disease control. Epidemiol Infect 1994, 113:113-120.
4. Papaevangelou G: Epidemiology of hepatitis A in Mediterranean countries. Vaccine 1992, 10 (suppl 1):S63-66.
5. Alter MJ, Mast ЕЕ: The epidemiology of viral hepatitis in the United States. Gastroenterol Clin North Am 1994, 23:437-455.
6. Finkelstein MS, Freedman ML, Shenkman L, Krugman S: Evidence of prior hepatitis В and hepatitis A virus infection in an ambulatory geriatric population. J Gerontol 1981, 36:302-305.
7. Bader TF: Hepatitis A vaccine. Am J Gastroenterol 1996, 91:217-222.
8. MacMahon M, James OFW: Liver disease in the elderly. J Clin Gastroenterol 1994, 18:330-334.
9. Forbes A, Williams R: Increasing age: An important adverse prognostic factor in hepatitis A virus infection. J R Coll Physicians Lond 1988, 22:237-239.
10. Балаян М.С., Михайлов М.И.: Энциклопедический словарь - вирусные гепатиты. - изд. 2-е, перераб. и доп. М.,Амипресс, 1999.
11. Scheifele DW, Bjornson GJ: Evaluation of inactivated hepatitis A vaccine in Canadians 40 years of age or more. Can Med Assoc J 1993, 148:551-555.
12. Briem H, SA: Immunogenicity and safety in adults of hepatitis A virus vaccine administered as a single dose with a booster 6 months later. J Med Virol 1994, 44:443-445.
13. Katkov WN: Hepatitis vaccines. Med Clin North Am 1996,80:1189-1200.
14. Goodson JD, Taylor PA, Campion EW, et al: The clinical course of acute hepatitis in the elderly patient. Arch Intern Med 1982, 142:1485-1488.
15. Sonnenblick M, Oren R, Tur-Kaspa R: Non A, Non В hepatitis in the aged. Postgrad Med J 1990, 66:462-464.
16. Laverdant С, Algayres JP, Daly JP, et al: Viral hepatitis in patients over 60 years of age: Clinical, etiologic and developmental aspects. Gastroenterol Clin Biol 1989, 13:499-504.
17. Kondo Y, Tsukada K, Takeuchi T, et al: High carrier rate after hepatitis В virus infection in the eld-erly. Hepatology 1993, 18:768-774.
18. Floreani A, Bertin T, Soffiati G, et al: Are homes for the elderly still a risk area for HBV infection? Eur J Epidemiol 1992,8:808-811.
19. SimorAE, Gordon M, Bishai FR: Prevalence of hepatitis В surface antigen, hepatitis С antibody, and H1V-1 antibody among residents of a long-term-care facility. J Am Geriatr Soc 1992, 40:218-220.
20. Marcus EL, Dahoudi N, Tur-Kaspa R: Hepatitis С virus infection among elderly patients in a geriat-ric hospital. Arch Gerontol Geriatr 1994, 19:213-221.
21. McQuillan GM, Townsend TR, Fields HA, et al: Seroepidemiology of hepatitis В virus infection in the United States 1976-1980. Am J Med 1989, 87 (suppi 3A):S5-10.
22. Hollinger FB: Comprehensive control (or elimination) of hepatitis В virus transmission in the United States. Gut 1996, 38 (suppl 2):S24-30.
23. Dienstag JL, Isselbacher KJ: Acute hepatitis. Harrison's Principles of Internal Medicine, 13-th Ed. Edited by Isselbacher KJ, Braunwald E, and Wilson JD. New York, McGraw-Hill, 1994, pp. 1458-1478.
24. Adier WH, Nagel JE: Clinical immunology and aging. Principles of Geriatric Medicine and Gerontology. Edited by Hazzard WR, Bierman E, and Blass JP et al. New York, McGraw-Hill, 1994, pp. 61-75.
25. Hoofnagle JH, Carithers Jr RL, Shapiro C, Ascher N: Fulminant hepatic failure: Summary of a workshop. Hepatology 1995, 21:240-252.
26. Pappas SC: Fulminant viral hepatitis. Gastroentrol Clin North Am 1995, 24:161-173.
27. Bemuau J, Goudeau A, Poynard T, et al: Multivariate analysis of prognostic factors in fulminant hepatitis B. Hepatology 1986, 6:648-651.
28. Takahashi Y, Kumada H, Shimizu M, et al: A multicenter study on the prognosis of fulminant viral hepatitis: Early prediction for liver transplantation. Hepatology 1994, 19:1065-1071.
29. Beasley RP: Hepatitis В virus: The major etiology ofhepatocellular carcinoma. Cancer 1988, 61:1942-1956.
30. McMahon BJ, Alberts SR, Wainwright RB, et al: Hepatitis B-related sequelae: Prospective study in 1400 hepatitis В surface antigen-positive Alaska native carriers. Arch Intern Med 1990,150:1051-1054.
31. Mazzalla G, Accogli E, Sottili S: Alfa interferon treatment may prevent hepatocellular carcinoma in HCV-related liver cirrhosis. J Hepatol 1996, 24:141-147.
32. Wei Y, Tiollais P. Molecular biology of hepatitis В virus. Clinics in Liver Disease 1999, 3:189-219.
33. Feitelson MA: Hepatitis В х antigen and p53 in the development of hepatocellular carcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 1998, 5:367-374.
34. Haria M, Benfield P: Interferon-alpha-2A: A review of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of viral hepatitis. Drugs 1995, 50:873-896.
35. Rosenberg PM, Dienstag JL: Therapy with nucleoside analogues for hepatitis В virus infection. Clinics in Liver Disease 1999,3:349-361.
36. Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al: Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis В in the United States. N EnglJ Med 1999, 341:1256-1263.
37. Lau DT, Khokhar MF, Doo E, et al: Long-term therapy of chronic hepatitis В with lamivudine. Hepatology 2000, 32:828-834.
38. Clements ML, Miskovsky E, Davidson M, et al: Effect of age on the immunogenicity of yeast recombinant hepatitis В vaccines containing surface antigen (S) or PreS2 +S antigens. J Infect Dis 1994, 70:510-516.
39. Roome AJ, Walsh SJ, Cartter ML, HadlerJM: Hepatitis В vaccine responsiveness in Connecticut public safety personnel. JAMA 1993, 270:2931-2934.
40. Denis F, Mounier M, Hessel L, et al: Hepatitis В vaccination in the elderly J Infect Dis 1984, 149:1019.
41. de-Rave S, Heijtink RA, Bakker-Bendik M, et al: Immunogenicity of standard and low dose vaccination using yeast derived recombinant hepatitis В surface antigen in elderly volunteers. Vaccine 1994, 12:532-534.
42. Bennett RG, Powers DC, Remsburg RE, et al: Hepatitis В virus vaccination for older adults. J Am Geriatr Soc 1996, 44:699-703.
43. Araneo BA, Woods ML, Daynes RA: Reversal of the immunosenescent phenotype by dehydroepiandrosterene:
Hormone treatment provides a adjuvant effect on the immunization of aged mice with recombinant hepatitis В surface antigen. J Infect Dis 1993, 167:830-840.
44. Шахгильдян И.В.: Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы 1999, 3(7):9-16.
45. Horiike N, Masumoto T, Nakanishi К, et al: Interferon therapy for patients more than 60 years of age with chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 1995, 10:246-249.
46. Sirchia G, Almini D, Bellubuono A, et al: Prevalence of hepatitis C virus antibodies in Italian blood donors. Vox Sang 1990, 59:26-29.
47. Watanabe J, Minegishi K, Mitsumori T, et al: Prevalence ofanti-HCV antibody in blood donors in the Tokyo area. Vox Sang 1990, 59:86-88.
48. Rabicetta M, Attili AF, Mele A, et al: Prevalence of hepatitis C virus antibodies and hepatitis C virus RNA in an urban population. J Med Virol 1992, 37:87-92.
49. Floreani A, Bertin T, Soffiati G, et al: Anti-hepatitis C virus in the elderly: A seroepidemiological study in a home for the aged. Gerontology 1992, 38:214-216.
50. Masuko K, Mitsui T, Iwano K, et al: Infection with hepatitis GB virus C in patients on maintenance hemodialysis. N EnglJ Med 1996, 334:1485-1490.
51. Dusheiko GM, Khakoo S, Soni P, Grellier L: A rational approach to the management of hepatitis C infection. Br Med J 1996,312:357-364.
52. Nousbaum JB, Pol S, Nalpas B, et al: Hepatitis C virus Type 1b (II) infection in France and Italy. Ann Intern Med 1995, 122:161-168.
53. Simmonds P, Mellor J, Craxi A, et al: Epidemiological, clinical and therapeutic associations of hepatitis C types in western European patients. J Hepatol 1996, 24:517-524.
54. Watson JP, Brind AM, Chapman CE, et al: Hepatitis C virus: Epidemiology and genotypes in the northeast of England. Gut 1996, 38:269-276.
55. Lau JYN, Davis GL, Prescott LE, et al: Distribution of hepatitis C virus genotypes determined by line probe assay in patients with chronic hepatitis C seen at tertiary referral centers in the United States. Ann Intern Med 1996, 124:868-876.
56. Kiyosawa K, Tanaka E, Sodeyama T, Furuta S: Natural history of hepatitis C. Intervirology 1994, 37:101-107.
57. Takahashi M, Yamada G, Miyamoto R: Natural course of chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 1993, 88:240-243.
58. Shimotohto K: Hepatitis C virus as a causative agent of hepatocellular carcinoma. Intervirology 1995, 38:162-169.
59. Giusti G, Pasquale G, Galante D, et al: Clinical and histological aspects of chronic HCV infection and cirrhosis. Hepatogastroenterology 1993, 40:365-369.
60. Tong MJ, El-Farra NS, Reikes AR, Co RL: Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. N EngI J Med 1995,332:1463-1466.
61. Shiratori Y, Shiina S, Imamura M, et al: Characteristic difference of hepatocellular carcinoma between hepatitis В and С viral infection in Japan. Hepatology 1995, 22:1027-1033.
62. Kato N, Yokosuka O, Hosoda К, et al: Quantification of hepatitis С virus by competitive reverse transcription-polymeraze chain reaction: Increase of the virus in advanced liver disease. Hepatology 1993, 18:16-20.
63. Подымова С.Д.: Болезни печени. Руководство для врачей. - 3-е изд., перераб. и доп. M., Медицина, 1998.
64. Van Thiel DH, Friedlander L, Caraceni P, et al: Treatment of hepatitis С virus in elderly persons with interferon alpha. J Gerontol 1995, 50:M330-333.
65. Bresci G, Del Corso L, Romanelli AM, et al: The use of recombinant interferon alfa-2b in elderly patients with anti-HCV-positive chronic active hepatitis. J Am Geriatr Soc 1993, 41:857-862.
66. Davis GL: Interferon treatment of chronic hepatitis C. Am J Med 1994, 96(Suppl 1A):41-46.
67. Lai M-Y, Kao J-H, Yang P-M, et al: Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis С. Gastroenterology 1996, 111:1307-1312.
68. Балаян М.С.: Вирусный гепатит Е. Рос. журн. гастроэнтер., гепат. и колопрокт. 1995, 20:32-37.
69. Corwin A, Jarot К, Lubis I, et al: Two years' investigation of epidemic hepatitis E virus transmission in West Kalimantan (Borneo), Indonesia. Trans R Soc Trop Med Hyg 1995, 89:262-265.
70. Dawson GJ, SchlaunderGG, Pilot-Matias TJ: Prevalence studies of GB virus-C infection using re-verse transcriptase-polymerase chain reaction. J Med Virol 1996, 50:97-103.
71. de Lamballerie X, Charrel RN, Dussol B: Hepatitis GB virus C in patients on hemodialysis. N EngI J Med 1996, 334:1549.
72. Watts DM, Kim J, Barham J: Chronic liver disease associated with hepatitis G virus in Peru (Abstract). IX Triennial International Symposium of Viral Hepatitis and Liver Disease April 1996, Rome, Italy 1996,p 251.
73. Tanaka E, Alter HJ, Nakatsuji Y, et al: Effect of hepatitis G virus infection on chronic hepatitis C. Ann Intern Med 1996, 125:740-743.
