Результаты изучения иммуногенности и динамики титров антител к ВГА после однократной иммунизации вакциной «АВАКСИМ» и в сочетании с ИГ

АВАКСИМ
Инактивированная вакцина для профилактики гепатита А

3. Результаты изучения иммуногенности и динамики титров антител к ВГА среди военнослужащих, проходящих службу по призыву в эндемичном районе после однократной иммунизации вакциной «АВАКСИМ» и в сочетании с ИГ

По данным литературы [8;10;11] иммуногенность после внутримышечного введения вакцины «Аваксим» варьировала в динамике: через 1 неделю после иммунизации уровень серопротекции составлял 5,7% при титрах антител 20-41 мМЕ/мл, через 2 нед. - 86,7-95,7% (титры 20-1661 мМЕ/мл), через 4 нед. - 100% (20-2845), через 2 мес. - 99,3-100% (20-7070), через 6 мес.- 97,8-100% (20-7128), через 12 мес.- 100% (54-1641).

Также опубликованы результаты исследования динамики напряженности иммунитета в условиях применения одновременно с ИГ [6]: через 1 неделю процент серопротекции составил 100% при титрах антител от 23 до 100 мМЕ/мл, через 4 недели - 100% (65-3035 мМЕ/мл), через 8 недель - 100% (45-552), через 24 недели - 97,4% (20-973).

Табл. 1 Количество военнослужащих ВВ принимавших участие в лабораторном исследовании на содержании антител к ВГА в 2000-2002 гг.

Распределение испытуемых		Количество испытуемых по срокам исследования
		до вакцинации	1 нед.	2 нед.	1 мес.	3 мес.	6 мес.	12 мес.	18 мес.	24 мес.
1 ГРУППА	Подгруппа А	50	42	45	40	48	46	44	45	45
	Подгруппа В	50	49	47	49	50	50	50	48	48
	Подгруппа С	50	50	50	50	46	43	45	42	40
2 ГРУППА	Подгруппа А	-	-	50	48	50	50	50	48	46
	Подгруппа В	-	-	50	44	50	50	49	48	48
Всего испытуемых		150	141	242	231	244	239	238	231	227

Исследование проведено в соответствии с основными требованиями CIOMS/WHO («Международными этическими правилами биомедицинских исследований с вовлечением человека», Женева, 1993), а именно [5]:

• у каждого испытуемого до включения его в исследование получено информированное согласие;
• для всех испытуемых справедливо распределены преимущества и недостатки, связанные с исследованием;
• для каждого испытуемого сохранена конфиденциальность;
• каждому испытуемому сообщено о его правах на компенсацию в случае причинения ущерба.

Выборка, критерии включения, невключения, исключения из исследования

Лабораторное исследование проведено среди 250 военнослужащих, поступивших на комплектование в ВВ осенью 2000 г., (18-20 лет) в эндемичном районе, с целью изучения иммуногенности и динамики титров антител к ВГА после однократной иммунизации вакциной «Аваксим» отдельно и в сочетании с ИГ.

Вакцина «Аваксим» вводилась однократно в течение первых 5-7 дней после поступления на военную службу в ВВ, в соответствующих подгруппах одновременно однократно вводился ИГ в количестве 3,0 мл.

Качественная однородность испытуемых по возрасту, полу, состоянию здоровья и условиям проживания позволила уменьшить их число до 50 в каждой подгруппе.

Испытуемые распределены по двум группам.

Критерием включения в 1 группу было отсутствие у военнослужащего антител к ВГА до введения вакцины «Аваксим» и ИГ. Эта группа получила условное наименование «Серонегативные». 

1-я группа включала в себя 3 подгруппы:

• подгруппа А - иммунизированные вакциной «Аваксим»;
• подгруппа В - иммунизированные вакциной «Аваксим» в сочетании с ИГ;
• подгруппа С - не иммунизированные (контроль).

Лабораторное исследование титров антител к ВГА осуществлялось через 1, 2 недели и 1, 3, 6, 12, 18 и 24 месяца после иммунизации вакциной «Аваксим» отдельно и в сочетании с ИГ.

Военнослужащим, включенным во 2-ю группу, предварительное тестирование на содержание антител к ВГА не проводилось. Эта группа получила условное наименование «Без тестирования». 

2-я группа включала в себя 2 подгруппы:

• подгруппа А - иммунизированные вакциной «Аваксим»;
• подгруппа В - иммунизированные вакциной «Аваксим» в сочетании с ИГ.

Лабораторное исследование тиров антител к ВГА осуществлялось через 2 недели, 1, 3, 6, 12, 18 и 24 месяца после иммунизации вакциной «Аваксим» отдельно и в сочетании с ИГ.

Критериями прекращения участия в исследованиях являлись: досрочное увольнение, гибель, перевод в другой регион, отказ от дальнейшего участия. Срок взятия крови мог быть пропущен в связи с командировкой, отпуском, заболеванием (Табл. 1).

Табл.2 Уровень сероконверсии в группе серонегативных

Срок исследования	Подгруппа	Поствакцинальные антитела к ВГА (%)
		62,5 и >	125 и >	250 и >	500 и >
1 неделя	"Аваксим"	100	88,1±5,0	33,3±7,3	21,4±6,3
	"Аваксим"+ИГ	100	79,6±5,7	14,2±5,0	4,0±2,8
2 недели	"Аваксим"	100	97,8±2,2	62,2±7,2	35,5±7,1
	"Аваксим"+ИГ	100	93,6±3,6	46,8±7,3	8,5±4,1
1 месяц	"Аваксим"	100	100	100	100
	"Аваксим"+ИГ	100	100	95,9±2,8	89,8±4,3
3 месяца	"Аваксим"	100	100	97,9±2,1	87,4±4,8
	"Аваксим"+ИГ	100	100	100	86,0±4,9
6 месяцев	"Аваксим"	100	95,7±3,0	84,8±5,3	58,7±7,2
	"Аваксим"+ИГ	100	78,0±5,8	68,0±6,6	38,0±6,9
12 месяцев	"Аваксим"	100	97,7±2,2	79,6±6,1	47,7±7,5
	"Аваксим"+ИГ	100	82,0±5,4	54,0±6,1	14,0±4,9
18 месяцев	"Аваксим"	100	91,1±4,2	53,3±7,4	20,0±6,0
	"Аваксим"+ИГ	100	66,7±6,8	53,3±7,4	12,5±4,8
24 месяца	"Аваксим"	95,6±3,0	68,9±6,9	33,3±7,0	8,9±4,2
	"Аваксим"+ИГ	93,8±3,4	58,4±7,1	33,3±7,0	4,2±2,9

Табл. 3 Результаты лабораторных исследований в группе серонегативных на СГТ антител к ВГА (мМЕ/мл)

Срок исследования	«Аваксим» СГТ (ДИ)	«Аваксим»+ИГ СГТ  (ДИ)	Достоверность различий (р)
Через 1 неделю	192 (143-258)	125 (106-147)	p>0,05
Через 2 недели	283 (217-369)	178 (150-212)	р<0,05
Через 1 месяц	983 (947-1019)	743 (629-877)	p<0,05
Через 3 месяца	612 (523-716)	521 (461-589)	p>0,05
Через 6 месяцев	387 (305-491)	240 (183-314)	p>0,05
Через 1 год	343 (269-436)	184 (147-230)	p<0,05
Через 1,5 года	205 (163-257)	132 (103-169)	p>0,05
Через 2 года	118 (92-151)	79 (64-97)	p>0,05

Параметры эффективности

Эффективность иммунизации в лабораторных исследованиях оценивалась по иммуногенности и динамике титров антител к ВГА среди военнослужащих, проходящих службу по призыву в эндемичном районе в диапазонах: меньше 62,5; 62,5-124; 125-249; 250-499; 500-999; 1000 мМЕ/мл и выше.

Уровни значимости различий в лабораторных исследованиях  определялись раздельно для каждого диапазона и для каждой временной точки забора крови в соответствии с общепринятыми статистическими методами.

Гарантии качества данных

Лабораторное исследование титров антител к ВГА среди военнослужащих, проходящих службу по призыву в эндемичном районе, проводилось в лаборатории инфекционной иммунологии Главного центра государственного санитарно-эпидемиологического надзора внутренних войск МВД России с использованием лицензированных и разрешенных ГИСК им. Тарасевича к применению на территории РФ тест-систем «Вектогеп-А-антитела» производства ДГУЭП «Вектор-БиАльгам» (Новосибирск, Россия) со стандартной чувствительностью 12,5 мМЕ/мл на аппарате для ИФА «Мультискан» («Labsistems», Финляндия). В связи с этим, пороговыми значениями для определения титра антител к ВГА при минимальном разведении сывороток крови равном 1:5, было 62,5 мМЕ/мл, при максимальном - 1:80 - было 1000 мМЕ/мл.

Табл. 4 Результаты лабораторных исследований на СГТ антител к ВГА (мМЕ/мл)

Сроки  исследования	Серонегативные СГТ (ДИ)	Без тестирования СГТ (ДИ)	Достоверность различий (р)
Через 2 недели	283 (217-369)	295 (212-414)	p>0,05
Через 1 месяц	983 (947-1019)	612 (520-721)	p<0,05
Через 3 месяца	612 (523-716)	624 (538-723)	p>0,05
Через 6 месяцев	387  (305-491)	214 (156-296)	p<0,05
Через 12 месяцев	343 (269-436)	303  (224-412)	p>0,05
Через 18 месяцев	205 (163-257)	165 (122-227)	p>0,05
Через 24 месяца	118 (92-151)	118 (86-161)	p>0,05

В 1 группе испытуемых (серонегативные), как среди однократно иммунизированных только вакциной «Аваксим», так и в сочетании с ИГ, не было лиц, иммунная система которых не ответила бы на препарат выработкой антител к ВГА в защитных титрах. Уже через одну неделю после иммунизации у 100% испытуемых концентрация поствакцинальных антител была 62,5 мМЕ/мл и выше и сохранялась на протяжении 18 месяцев. Одновременное введение вакцины «Аваксим» и ИГ в целом не отразилось на выработке антител к ВГА.

Сходной была и динамика иммунитета в обеих подгруппах испытуемых. Снижение удельного веса лиц с серопротективным уровнем до 95,6±3,0% в подгруппе однократно иммунизированных вакциной «Аваксим» и до 93,8±3,4% в подгруппе однократно иммунизированных вакциной «Аваксим» в сочетании с ИГ было зарегистрировано только к концу второго года исследования.

При однократном использовании вакцины «Аваксим» (без ИГ) доля лиц, у которых на протяжении 1 года после иммунизации сохранялась высокая (от 250 мМЕ/мл и выше) концентрация антител к ВГА, была достоверно выше, чем при одновременном однократном применении вакцины «Аваксим» в сочетании с ИГ (Табл. 2), что означает отсутствие необходимости сочетания этих двух методов иммунопрофилактики в случае применения вакцины «Аваксим».

Достоверность различий (p<0,05; доверительные интервалы не пересекаются) в СГТ антител к ВГА среди военнослужащих, иммунизированных вакциной «Аваксим» и в сочетании с ИГ, отмечена через 1 месяц и 1 год после иммунизации (Табл. 3).

Обращает на себя внимание динамика СГТ антител к ВГА среди не иммунизированных вакциной «Аваксим» и ИГ (контроль) с максимумом через 3 месяца, и их снижение практически к первоначальной величине к концу исследования. (Рис. 6).

Рис 6. Динамика СГТ антител к ВГА (мМЕ/мл) по результатам лабораторных исследований в группе серонегативных


Во 2 группе испытуемых (без тестирования) среди однократно иммунизированных как вакциной «Аваксим» отдельно, так и в сочетании с ИГ, так же как и в группе серонегативных, не было лиц, иммунная система которых не ответила бы на иммунизацию выработкой антител к ВГА в защитных титрах. В то же время, в данной группе антителообразование, по сравнению с группой серонегативных, было смещено в сторону более низких титров. Однако полученные отличия в СГТ антител к ВГА оказались недостоверны  (p>0,05; доверительные интервалы пересекаются), кроме показателей СГТ антител к ВГА через 1 и 6 месяцев после иммунизации (Табл. 4).