Диабет и сердечно-сосудистые заболевания

Опубликовано в журнале:
Международный Медицинский Журнал »» 11-12 / 1999

Джеймс Р. Соуэрс, Мелвин А. Лестер

Отделение эндокринологии, метаболизма и гипертонии, Школа Медицины, Университет Wayne, Детройт, Мичиган, США

В США частота диабета возрастает, что связано с увеличением доли пожилых людей, ростом распространенности ожирения и повышением доли национальных меньшинств, проживающих в нашем индустриализованном обществе западного образца. Патология крупных сосудов - ведущая причина смертности у больных с диабетом 2 типа, которые составляют значительную часть диабетиков, причем в США наблюдается значительный рост числа таких больных. Факторы риска ССЗ при диабете включают гипергликемию, артериальную гипертензию, гиперинсулинемию, дислипидемию, нарушения коагуляции, а также дисфункцию тромбоцитов и эндотелия.

Патология крупных сосудов при диабете

Патология крупных сосудов - одна из главных причин смертности при диабете 2 типа [1-8]. Высокой частоте этой патологии при диабете способствуют многие факторы. Один из них - артериальная гипертензия. Повышенное артериальное давление почти в два раза чаще встречается у людей с диабетом, чем без него [7]. В недавнем исследовании Группы по проспективному изучению диабета в Великобритании [6] подчеркивается большое значение артериальной гипертензии и хорошего контроля артериального давления у людей с диабетом 2 типа. Информация, полученная из свидетельств о смерти показывает, что в 4,4% смертей, основной причиной которых врачи считали диабет, в качестве сопутствующего заболевания указывалась также гипертоническая болезнь. В то же время, в 10% случаев с основной причиной смерти гипертонической болезни был отмечен также диабет [7-9]. До 75% связанных с диабетом сердечно-сосудистых осложнений можно отнести за счет артериальной гипертензии [7, 9]. Эти наблюдения послужили основанием для рекомендаций более активного снижения артериального давления (а именно, до Значительный предрасполагающий фактор, который вносит большой вклад в рост распространенности диабета в индустриально развитых странах -это ожирение, особенно мужеподобное (андроидное), или висцеральное [11-15]. Висцеральная жировая ткань, располагающаяся вокруг сальника и брыжейки, относительно резистентна к антилиполитическому действию инсулина. Повышенная липолитическая активность в этой жировой массе приводит к тому, что в систему воротной вены поступает большое количество свободных жирных кислот (СЖК). Увеличивающееся в результате количество жирных кислот в кровообращении, в свою очередь, способствуют резистентности к инсулину скелетной мускулатуры из-за конкуренции между глюкозой и СЖК в цикле глюкоза - жирные кислоты. Повышенное содержание СЖК подавляет очищение крови от инсулина печенью и стимулирует гликонеогенез в этом органе [11-13]. Кроме того, повышенное воздействие СЖК на печень стимулирует синтез ее и высвобождение богатых триглициридом липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) [4]. Из-за периферической резистентности к инсулину понижается активность связанной с эндотелием липопротеинлипазы скелетных мышц и клеток жировой ткани. Липопротеинлипаза отвечает за нормальный метаболизм богатых триглициридом ЛОНП хиломикронных частиц [17]. Таким образом, уровни триглицеридов повышаются в результате усиленного образования их в печени в сочетании с уменьшенным периферическим метаболизмом, при этом уровни липопротеидов высокой плотности уменьшаются вследствие понижения активности периферического метаболизма ЛОНП (таблица 1). Если суммировать вышесказанное, внутрибрюшное ожирение связано с повышением содержания СЖК в крови системы воротной вены, что предрасполагает к снижению очищения крови от инсулина в печени, к увеличению синтеза липопротеидов, что ведет к развитию резистентности к инсулину, т. е. к диабету 2 типа и к атеросклерозу сосудов [11, 17]. Висцеральное ожирение, резистентность к инсулину и 2 тип диабета связаны с повышением доли мелких, компактных частиц липопротеидов низкой плотности, обладающих повышенной атерогенностью и вносящих дополнительный вклад в развитие атеросклероза [18].

Роль гиперинсулинемии в развитии ССЗ при диабете

Эндогенная гиперинсулинемия, которая часто имеет место на протяжении всей жизни у некоторых людей с диабетом 2 типа, потенциально может вносить вклад в риск атеросклероза сосудов [2, 6, 7, 19-26]. В этой связи представляется важным отметить, что не существует данных об усугублении атеросклероза за счет терапии инсулином, осуществляемой для контроля уровня глюкозы. Повышенное содержание липидов в скелетных мышцах способствует резистентности к инсулину и связанной с ней гиперинсулинемии, что сходно с процессами, происходящими при висцеральном ожирении [29|.

Эндогенная гиперинсулинемия может способствовать атеросклерозу посредством ряда механизмов. Высокие уровни инсулина стимулируют реакции, запускающие митоз, и повышают синтез ДНК в эндотелиоцитах и в гладких мышечных клетках сосудов [20-32]. Инсулин стимулирует синтез как эндотелина, так и ингибитора активатора плазминогена [21,33 J, оба из которых являются факторами развития атеросклероза. Представляется, что значительная часть влияния инсулина на процессы роста и перестройки (ремоделирования) в сердечно-сосудистой системе происходит посредством следующих механизмов: 1) действие на рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в эндотелиоцитах/гладких мышечных клетках сосудов (ГМКС) [30, 32]; 2) стимуляция синтеза ИФР-1 в ГМКС [31, 33] или в сердце [33, 34] (опосредованный механизм). Инсулин и ИФР-1 структурно сходны, к ним имеются общие рецепторы, которые запускают сходные цепи реакций [32]. В отличии от инсулина, который не образуется в ткани сердечно-сосудистой системы и поэтому должен пройти сквозь эндотелий прежде, чем подействовать на ГКМС или на кардиомиоциты, ИФР-1 синтезируется самими этими клетками, и он поэтому с большей вероятностью действует посредством аутокринного/паракринного механизма [30-35]. Накапливается все больше данных о том, что усиленные экспрессия и синтез ИФР-1 играют важную роль в гиперплазии мезангия и в гипертрофии левого желудочка - оба этих признака характерны для диабета [30, 35]. Таким образом, представляется вероятным, что многие атеросклеротические и пролиферативные изменения, объясняемые гиперинсулинемией, происходят посредством воздействия на рецепторы к ИФР-1: либо непосредственно самим ИФР-1, либо опосредованно высокими концентрациями инсулина [32].

Нарушения коагуляции при диабете

У больных диабетом часто наблюдается повышенная предрасположенность к коагуляции [36-38] (таблица 1). Имеет место увеличение концентраций факторов коагуляции - таких, как ингибитора 1 активатора плазминогена, фактора фон Виллебранда (von Wiliebrand), фибриногена, фактора VII и комплексов тромбин-антитромбин, особенно в связи с патологией крупных и мелких сосудов и с плохим контролем гликемии [36-42]. Уровни этих факторов, особенно фибриногена, фактора VII и комплексов тромбин-антитромбин имеют ключевое значение для сохранения первоначального матрикса сгустка после превращения фибриногена в фибрин в месте повреждения эндотелия [4]. У людей с диабетом в плазме повышен уровень липопротеидов, особенно при плохом контроле гликемии [39, 40]. Ингибируя фибринолиз, повышенные уровни липопротеида(а) способны задержать тромболизис и способствовать прогрессированию бляшки [41]. При диабете наблюдается также нарушение процесса ослабления образования сгустка, а также ослабление фибринолиза [36-43). Например, концентрации антитромбина III и протеина С у больных с диабетом снижаются, особенно при плохом контроле гликемии, причем эти концентрации возрастают при нормализации уровня глюкозы и других метаболических показателей [41-43].

Патология тромбоцитов

Агрегация и адгезия тромбоцитов обычно усилены у больных диабетом как 1, так и 2 типа [4, 7, 44, 45] (таблица 2). Эти функциональные нарушения, как представляется, связаны со значительным повышением мобилизации внутриклеточного кальция в тромбоцитах, усилением оборота фосфоинозитида и фосфориляции легких цепей миозина [45-48]. При диабете мембраны тромбоцитов обладают повышенной текучестью, что, как считается, связано с соотношением холестерина и фосфолипидов в мембранах [44].

Другой процесс, который, вероятно, ведет к повышению агрегации тромбоцитов, - это усиление гликозилирования белков в их мембранах [49]. Кроме того, дислипидемия, сопровождающая диабет, способствует агрегации этих клеток - как прямым, так и опосредованным образом [50].

Окислительный стресс (гликооксидация)

Образование в макрофагах интимы сердечно-сосудистой системы, в ГМКС и в кардиомиоцитах реактивных веществ с кислородом/свободных радикалов способствует окислительной модификации липидов и протеинов сердца и сосудов [51-53). Окисление, которое при диабете усилено [51-53], изменяет не только содержание фосфолипидов в липопротеидах низкой плотности (ЛНП), но также нарушает аминокислотные боковые цепи анолипопротеида В, что аналогично модификации, образующейся при ацетилировании [53] (таблица 3). Вследствие этого окисленные ЛНП (окси-ЛНП) распознаются не классическими рецепторами к ЛНП, а, так называемыми, рецепторами-мусорщиками на макрофагах [53]. Захват ЛНП пенистыми клетками посредством механизма "сбора мусора" усиливается за счет окисления ЛНП. После захвата пенистыми клетками нарушается распад окси-ЛНН, что ведет к дальнейшему накоплению этих веществ в клетках. Окси-ЛНП токсичны по отношению к эндотелиоцитам, они отрицательно влияют как на их структуру, так и на их функцию [51]. Окси-ЛНП усиливают адгезию циркулирующих моноцитов к поврежденному эндотелию и миграцию этих клеток в интиму сосудов [54-56]. Окси-ЛНП также стимулируют образование хемоаттрактантов, которые повышают интенсивность такой миграции.

Гдикозилирование (неферментативное присоединение глюкозы к белкам) изменяет структуру аполипопротеида В, который служит медиатором захвата ЛНП рецепторами [53]. Поэтому гликозилирование аполипопротеида В делает частицу ЛНП более атерогснной (таблица 3). Гликооксидированные ЛНП усиливают образование пенистых клеток, агрегацию тромбоцитов и адгезию молекул к эндотелию [53]. Гликооксидированные ЛНП также обладают иммуногенными свойствами, приводя к формированию комплексов антител и липопротеидов, которые в сравнении с обычными ЛНП в большей степени стимулируют образование пенистых клеток и усиливают агрегацию тромбоцитов.

Гликооксидированные ЛНП, накопленные в интиме, имеют большую способность к соединению с белками окружающего матрикса посредством поперечных связей с участием глюкозы. После образования таких связей частицы ЛНП могут подвергаться еще более значительному гликозилированию и окислению [53].

Дисфункция эндотелия

Функциональная и анатомическая патология эндотелия обычно связана с диабетом (таблица 4). Как гипергликемия, так и дислипидемия способствуют дисфункции эндотелия [56-58]. Гипергликемия приводит к уменьшению образования окиси азота (NO) в эндотелиоцитах [50, 56, 58], возможно, путем активации протеинкиназы С в этих клетках. Такие изменения приводят к повышению выработки простагландинов-вазоконстрикторов, гликозилированных белков, молекул адгезии эндотелия и факторов роста тромбоцитов и сосудов, что в сумме повышает тонус сосудов и усиливает их проницаемость, а также пролиферацию и перестройку их структуры [56-59]. Дисфункция эндотелия также включает ускоренное слущивание эндотелия капилляров [58], ослабление межклеточных соединений [57], нарушение синтеза белков, а также нарушение экспрессии и образования гликопротеидов адгезии на эндотелиоцитах [56-59]. Это способствует прикреплению моноцитов и лейкоцитов, а также их миграции через эндотелий [57]. Кроме того, гипергликемия усиливает образование матрикса в эндотелиоцитах, что может приводить к утолщению базальной мембраны [60]. Она также вызывает повышение выработки ферментов, участвующих в синтезе коллагена [60], в частности, стимулирует синтез в эндотелиальных клетках коллагена IV и фибронектина [60]. Кроме того, гипергликемия задерживает репликацию эндотелиоцитов и способствует гибели клеток, отчасти путем усиления окислительных процессов и гликозилирования (гликооксидации) [56-60].

Диабет и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) у женщин

Диабет устраняет типичные, связанные с полом различия в частоте сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [50, 61, 62] и в частоте терминальной стадии почечной патологии [63]. В популяции Framinham, включавшей людей в возрасте 50-59 лет, диабет оказался большим фактором риска у женщин, чем у мужчин [61]. После поправки на связанные с диабетом артериальную гипертензию, дислипидемию и ожирение у женщин, риск тяжелых проявлений ишемической болезни сердца при диабете оказался в 2 раза выше, чем при отсутствии диабета [64]. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в Калифорнии, у женщин смертность выше при сочетании ССЗ и диабета, чем при отсутствии диабета [64]. После поправок на другие факторы риска ССЗ, коэффициент риска составил при диабете 2,4 для мужчин и 3,5 для женщин [62,64]. Кроме того, женщины с диабетом имеют большую вероятность умереть от инфаркта миокарда, чем мужчины с диабетом или женщины без диабета [64, 65]. Таким образом, как представляется, диабет сводит на нет ту защиту против ССЗ, которая имеется у женщин до менопаузы [50, 66-69]. Не вполне понятен тот механизм, посредством которого диабет нейтрализует защитное действие женских половых гормонов против ССЗ. Один из недавно описанных механизмов [32, 50] заключается во взаимодействии между гипергликемией и эстрадиолом в отношении регуляции выработки NO в эндотелиальных клетках. Гипергликемия уменьшает образование NO в эндотелиоцитах сосудов [32, 50], медиатором которого выступает эстрадиол, что может способствовать ускорению развития атеросклероза у женщин с диабетом.

Диабетическое сердце

У многих людей с диабетом наблюдается диабетическая кардиомиопатия [70-72]. Эта патология характеризуется диастолической дисфункцией с удлинением диастолической релаксации и цитозольным удалением кальция [71-72]. Для диабетического сердца характерен фиброз миокарда, который может быть связан с нарушенным внутриклеточным метаболизмом NO и Са2+, а также с пролиферативными процессами, обусловленными действием инсулина и/или инсулиноподобного фактора роста [32, 70]. Другие факторы, которые часто сопровождают диабет, - это артериальная гипертензия и дислипидемия; как представляется, они ускоряют развитие диабетической кардиомиопатии [4, 70]. Наличие ишемической болезни сердца также, вероятно, утяжеляют эту форму кардиомиопатии [70]. Кроме того, гипергликемия играет основную роль в прогнозе ишемической болезни при диабете [73, 74]. В этой связи, при кислородном голодании миокард переключается от аэробного метаболизма жирных кислот к анаэробному метаболизму глюкозы [4,70]. Высокий уровень гормонов стресса повышает уровни свободных жирных кислот (СЖК), которые мешают проникновению глюкозы в миоциты, что еще более усиливает ишемию [4, 70, 75]. Эти явления могут объяснить повышенную смертность диабетиков от инфаркта миокарда [70-75].

Аналогия между диабетическим гломерулосклерозом и атеросклерозом

Много сходства наблюдается между функцией, а также структурой почечного клубочка и элементов сосудистого русла [30]. Эндотелиоциты выстилают и клубочек, и сосуды, а мезангиальные клетки - это модифицированные ГМКС, они образуются от тех же клеток-предшественников [30]. Эндотелиоциты и мезангиальные клетки составляют до 85% клубочковых клеток, оба эти вида клеток вырабатывают цитокины и факторы роста, которые действуют аутокринным/паракринным путем, как и в сосудах [30]. При диабете нарушена функция эндотелиоцитов и мезангиальных клеток, что, в частности, выражается в снижении выработки и высвобождения NO, а также простагландинов-вазодилататоров [8, 30]. И NO, и простагландины-вазодилататоры ослабляют рост/перестройку, обусловленные воздействием разнообразных факторов роста - таких, как ИФР-1, ангиотензин П, фактор роста из тромбоцитов, вазопрессин и эндотелин. Поэтому действие этих факторов роста при диабетическом гломерулосклерозе чрезмерно выражено [30, 32, 76-79].

Патофизиологические изменения при гломерулосклерозе и атеросклерозе аналогичны, и включают: пролиферацию/гипертрофию мезангия, накопление пенистых клеток, изменения внеклеточного матрикса, отложение аморфного осадка и прогрессирующий склероз [30]. Патология мезангиальных клеток, в том числе, их разрастание - это отличительный признак этого процесса. Разрастание мезангиальных клеток характеризуется гипертрофией/гиперплазией и чрезмерным образованием матрикса [30, 76-79]. Разрастание мезангиальных клеток, которое приводит к диффузному межкапиллярному склерозу, обычно развивается через 5-15 лет клинического течения диабета 1 типа [30, 76]. Нодулярный межкапиллярный склероз наблюдается у -25% людей с диабетическим гломерулосклерозом [30, 76].

Базальная мембрана - это специализированный слой из внеклеточного матрикса, который состоит из протеингликанов, коллагена IV типа, ламинена (laminen) и энтактина/нитогена (entactin/nitogen), которые в совокупности составляют ячеистую структуру [30]. Она в целом действует как сито, избирательно пропуская определенные вещества. Эта функция неуклонно угасает при диабете, что приводит к прогрессирующей протеинурии [30]. Неферментативное гликозилирование коллагена IV и ламинена базальной мембраны и образование поперечных связей между ними вызывает изменение ее ультраструктуры и потерю ею избирательности в пропускной способности [30]. Накапливаются конечные продукты неферментативного гликозилирования, которые связываются с мезангиальными клетками, что ведет к повышению образования фибронектина и других структурных белков. Таким образом, гипергликемия, способствуя неферментативному гликозилированию, приводит к развитию диабетического гломерулосклероза.

Особые направления лечения ССЗ и почечной патологии при диабете

Показано, что несколько новых оральных гипогликемических препаратов влияют на ткани сердечнососудистой системы таким образом, что могут смягчать проявления диабетических ССЗ. Тиазолидиндионы (Thiazolidinediones), как продемонстрировано в ряде исследований, уменьшают пролиферацию ГМКС и сократимость стенок сосудов [21, 80, 81]. Метформин (Metformin) способствует захвату глюкозы ГМКС в сочетании с аутофосфорилированием рецепторов к инсулину и ИФР-1 [82]. Эти эффекты могут вести к преодолению резистентности сосудов к действию инсулина и ИФР-1, которая наблюдается при диабете 2 типа [32]. Один из тиазолидиндионов - троглитазон (troglitazone) устраняет задержку диастолического расслабления в модели диабетической кардиомиоаптии [72]. Однако для того, чтобы доказать, что эти препараты влияют на смертность от ССЗ при диабете, необходимо провести проспективпые контролируемые исследования заболеваемости и смертности при их использовании.

Получена интригующая предварительная информация о том, что терапия ингибиторами ангионензин-превращающего фермента (АПФ) при ССЗ и патологии почек у больных диабетом, возможно, способна привести к положительным результатам. Полиморфизм гена АПФ связывают с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда, гипертрофией левого желудочка и диабетической нефропатией [83-85]. Показано, что ингибиторы АПФ обладают рядом защитных эффектов против пролиферации и перестройки (ремоделирования) в сердечно-сосудистой системе [86, 87]. Однако необходимы клинические исследования по влиянию ингибиторов АПФ на смертность от ССЗ, чтобы определить, реализуется ли при этом их теоретическое защитное влияние на сосуды в снижении частоты ССЗ при диабете. Ангиотензин II - это мощный стимулятор гипертрофии мезангиальных клеток [30], поэтому неудивительно, что ингибиторы АПФ подавляют этот процесс, как и прогрессирование диабетического гломерулосклероза [88]. 5-летнее клиническое испытание терапии ингибиторами АПФ при диабете 2 типа на ранних стадиях диабетической нефропатии выявило долгосрочную стабилизацию функции почек и уровня протеинурии, причем этот эффект не зависел от степени снижения артериального давления [89]. Учитывая то, что у людей с диабетом в целом более атерогенные частицы ЛНП, более низкие уровни липоротеидов высокой плотности и повышенные концентрации триглицеридов, рекомендуется, чтобы они получали терапию по схеме вторичной профилактики для снижения уровней ЛНП до Литература

1. Steams S, Schlesingh MJ, Rudy A; Incidence and clinical, significance of coronary artery disease in diabetes mellitus. Arch Intern Med 80:463-474,1947.

2. Pyorala К: Relationship of glucose tolerance and plasma insulin to the incidence of coronary heart disease: results from two population, studies in Finland. Diabetes Care 1:131-146,1979.

3. Eschwege Е, Richard JL, Thibult N: Coronary heart disease mortality in relation with diabetes, blood glucose and plasma insulin levels: the Paris Prospective Study, ten years later. Horm Metab Res 15:41-46, 1985.

4. Walsh ME, Dominguez LJ, Sowers JR: Metabolic abnormalities in cardiac ischemia Cardiol Clinics 13:529-538,1995.

5. Hargreaves AD, Logon RL, Eiton RA, Buchanan KD, Oliver ME Riemersmaa RA: Glucose tolerance, plasma insulin, HDL cholesterol and obesity: 12 year follow-up and development, of coronary heart disease in Edinburgh men. Atherosclerosis 94:61-69,1992.

6. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 317:703-713,1998.

7. Stein В, Weintraub WS, Gebhart S: Influence of diabetes mellitus on early and late outcome after percutaneous transluminal coronary angioplasty Circulation 91:979-989,1995.

8. Sowers JR; Diabetes mellitus and cardiovascular disease in women. Arch intern Med 158:617-621,1998.

9. The National High Blood Pressure Education Program Working Group: National high blood pressure education program working group report on hypertension in diabetes. Hypertension 23:145-158,1994.

10. Grais IM, McLean B, Prisant LM, Ryan WM, Sounders Е, SchoenbergerJA, Sowers JR, Sugimoto DH, Weir MR, Smith H. Miller AJ, Messerii F, Vertes V: A proposal for an amplified staging system for hypertension: JNC VI. Arch Intern Med 156:1938-1947,1997.

11. Landin D, Krotkiewski M, Smith U: Importance of obesity for the metabolic abnormalities associated with an abdominal fat distribution. Metabolism 38:572-576,1989.

12. Jensen M, Raymond M, Rizza R, Cryer P, Moles J: Influence of body fat distribution on free fatty acid metabolism in obesity J Clin Invest 83: 1168-1173,1989.

13. Dowse GK, Zimmet PZ, Gareeboo H: Abdominal obesity and physical inactivity as risk factors for NIDDM and impaired glucose intolerance in Indian, Creole, and Chinese Mauritians. Diabetes Care 14:271-282, 1991.

14. Colditz GA, Willet WC, Rotsnitzky A, Manson JE: Weight gain as a risk factor for clinical diabetes in women. Ann Intern Med. 122:481-486,1995.

15. Sowers JR: Modest weight gain and the development of diabetes: another perspective. Ann Intern Med 122:548-549,1995.

16. Ferraro RT, Eckel RH, Larson DE, Fontvielle AM, Rising R, Jensen DR, Ravussin E: Relationship between skeletal muscle lipoprotein lipase activity and 24-hour macronutrient oxidation. J Clin Invest 92:441-445,1993.

17. Frayn KN, Coppack SW, Fielding BA, Humphreys SM: Coordinated regulation of hormone-sensitive lipase and lipoprotein lipase in human adipose tissue in vivo: Implications for the control of fat storage and fat mobilization. Adv Enzyme Regul 35:163-178,1995.

18. TchemofA, Lamarche M, Prud'Homme MD: The dense LDL phenotype: association with plasma lipoprotein levels, visceral obesity and hyperinsulinemia in men. Diabetes Care 19:629-637,1996.

19. Fontbonne A, Charles MA, Thibult N, RichardJL, Claude JR, Wamet JM, Rosselin GE, Eschwege E: Hyperinsulinemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population: the Paris Prospective Study, 15-year follow-up. Diabetologia 34:356-361,1991.

20. Ferrara LA, Mancini M, Celentano A, Galderisi M, lannuzi R, Marotta T, Gaeta I: Early changes of the arterial carotid wall in hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia versus hypercliolesterolemia. Artenoscler Thromb 13:367-370,1993.

21. Sowers JR, Sowers PS, Peuler JD: Role of insulin resistance and hyperinsulinemia in development of hypertension and atherosclerosis. J Lab Clin Med 123:647-652,1994.

22. Folsom AR, Eckfeldt JH, Weitzman S, Ma J, Chambless LE, Bames RW, Cram KB, Hutchinson RG: Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators: relation of carotid artery wall thickness in diabetes mellitus, fasting glucose and insulin, body size, and physical activity Stroke 25:66-73,1994.

23. Salomaa V, Riley W, Kaark JD, Nardo C, Folsom AR: Non-insulin dependent diabetes mellitus and fasting glucose and insulin concentrations are associated with. arterial stiffness index: the ARTC study. Circulation 91:1432-1443,1995.

24. Agewall S, Fagerberg B, Attvall S, Wendelhag I, Urbanavicius V, Wikstrand J: Carotid artery wall intima-media thickness is associated with insulin-mediated glucose disposal In men at high and low coronary risk. Stroke 26:956-960,1995.

25. Despres J-P, Lamarche B, Mauriege P, Cantin B, Dagenais GR, Moorjani S, Lupien P-J: Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engi Med 334:952-957,1996.

26. Shinozaki К, Naritomi H, Shimizu T, Suzuki M, Ikebuchi M, Sawada T, Harano Y: Role of insulin resistance associated with compensatory hyperinsulinemia in Ischemic stroke. Stroke 27:37-43, 1996.

27. Pan DA, Lillioja S, Milner MR: Skeletal muscle membrane lipid composition is related to adiposity and insulin action. J Clin Invest 96:2802-2808,1995.

28. Borkman M, Storlein LH, Pan DA: The relation between insulin sensitivity and the fatty acid composition of skeletal muscle phospholipids. N Engl J Med 328:238-244,1995.

29. Poehlman ET, Toth MJ, Bunyard LB: Physiological predictors of increasing total and central, adiposity in aging men and women. Arch Intern Med 155:2443-2448, 1995.

30. Bakris GL, Pedant СЕ, Walsh MF, Sowers JR: Analogy between endothelial/mesangial cell and endothelial/vascular smooth muscle cell interactions: role of growth factors and mechanotransduction. In Endocrinology of the Vasculature. Sowers JR, Ed. Totowa, NJ, Humana Press, p. 341-355. 1996.

31. King GL, Goodman AD, Buzney S, Moses A: Receptors and insulin-like growth factors on. cells from bovine retinal capillaries and aorta. J Clin Invest 75:1028-1036, 1985.

32. Sowers JR: Insulin and insulin-like growth factor in normal and pathological cardiovascular physiology Hypertension 29:691-699,1997.

33. Bomfeldt KE, Skottner A, Amquist HJ: In vivo regulation of messenger RNA encoding insulin-like growth factor I (IGF-I) and its receptor bv diabetes, insulin and IGF-I in rat muscle. J Endocrinol 135:203-211,1992.

34. Reiss К, Kajstura J, Capasso JM, Marino ТА, Anversa P: Impairment of myocyte contractility following coronary artery narrowing is associated with activation of the myocyte IGF-I autocinre system, enhanced expression of late growth related genes, DNA synthesis, and myocyte nuclear mitotic diversion in rats. Exp Cell Res 207:348-360,1993.

35. Sowers JR: Effects of insulin and IGF-I on vascular smooth muscle glucose and cation metabolism. Diabetes 45:47-51,1996.

36. Garcia Trade LJ, de la Calle H, Alava I, Navarro JL, Creight LJ, Gaffney LJ: Diabetes mellitus as an hypercoagulable state: its relationship with fibrin fragments and vascular damage. Thromb Res 47:533-540, 1987.

37. Ford I, Singh IP, Kitchen S, Makris M, Ward JD, Preston FE: Activation of coagulation in diabetes mellitus in relation to the presence of vascular complications. Diabet Med 8:322-329,1991.

38. Cannassi F, Morale M, Puccetti R: Coagulation and fibrinolytic system impairment in insulin dependent diabetes mellitus. Thromb Res 67:643-654,1992.

39. Sowers JR, Tuck ML, Sowers DK: Plasma antithrombin III and thrombin generation time: correlation with hemoglobin Ai and fasting serum glucose in young diabetic women. Diabetes Care 3:655-658, 1980.

40. Ramirez LC, Arauz-Pacheco C, Lackner C: Lipoprotein (a) levels in diabetes mellitus: relationship to metabolic control. Ann Intern Med 117:42-47,1992.

41. Ceriello A, Quatraro A, Dello Russo P: Protein C deficiency in insulin dependent diabetes: a hyperglycemiarelated phenomenon. Thromb Haemost 64:104-107,1990.

42. Vukovich TC, Proidi S, Knobi P, Teufelsbauer H, Schnack C, Schemthaner G: The effect of insulin treatment on the balance between tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in type 2 diabetic patients, Throm Haemost 68:253-256, 1992.

43. Stein JH, Rosenson RS: Lipoprotein Lp(a) excess and coronary heart disease. Arch Intern Med 157:1170-1176,1997.

44. Winocour PD, Bryszewska M, Watula C: Reduced membrane fluidity in platelets from diabetic patients. Diabetes 39:241-244, 1990.

45. Davi G, Catalans I, Avema M: Thromboxane biosynthesis and platelel function m type II diabetes mellitus. N EnglJ Med 322:1768-1774,1990.

46. Standley PR. All S. Bapna C, Sowers JR: Increased platelet cytosolic calcium responses to low density lipoprotein in type II diabetes with and without hypertension. Am J Hypertens 938-943,1993.

47. Levy J, Gavin JR III, Sowers JR: Diabetes mellitus: a disease of abnormal cellular calcium metabolism? Am J Mod 96:260-270, 1994.

48. Fakuda К, Ozaki Y, Satoh К, Ките S: Phosphorylation of myosin light chain in resting platelets From NIDDM patients is enhanced: correlation with spontaneous aggregation. Diabetes 46:488-493,1997.

49. Sampretro T, Lenzi S, Cicchetti P: Nonenzymatic glycation of human platelet membrane proteins in vitro and in vivo. Clin Chem 32:1328-1331,1986.

50. Sowers JR, Epstein M: Risk factors for arterial disease in diabetes: hypertension. In Diabetic Angiopathy. Tooke JE, Ed. London, U.K., Arnold Publishers, 1999, p. 45-63.

51. Tribe RM, Poston L: Oxidative stress and lipids in diabetes: a role in endothelial vasodilator function? Vase Med 1:195-206, 1996.

52. McMillen DE: Development of vascular complications in diabetes. Vase Med 2:132-142, 1997.

53. Bucala R, Makita Z, Koschinsky T, Cerami A, Vlassara H: Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid oxidation in vivo. Proc Nati Acad Sci USA 90:6434-6438,1993.

54. Van SD, Schmidt AM, Anderson J: Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycation end products with their receptors/binding proteins. J Biol Chem 269:9989-9997,1994.

55. Baumgartner-Раггег SM, Wagner L, Pettermann M, Gessei A, Waldhausi W: Modulation by high glucose of adhesion molecule expression in culturea endothelial cells. Diabetologia 38:1367-1370,1995.

56. Tesfamariam В, Brown ML, Cohen RA: Elevated glucose impaired endothelium-dependent relaxation by activating protein kinase C. Clin Invest 87:1643-1648,1991.

57. Rattan V, Sultana С, Shen Y, Kaba VK: Oxidant stress-induced transendothelial migration of monocytes is linked to phosphorylation of PECAM-1. Am J Physiol 273:E453-E461,1997.

58. Tooke JE: Microvascular function in human diabetes. Diabetes 44:721-726,1995.

59. Paston L, Taylor PD: Endothelium-mediated vascular function in insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation Res 88:245-255,1995.

60. Cagliero E, Roth T, Roy S, Lorenzi M: Characteristics and mechanisms of high-glucose-induced over-expression of basement membrane components in cultured human endothelial cells. Diabetes 40:102-110, 1991.

61. Garcia MJ, McNamara PM, Gordon T, Kannel WB: Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population: sixteen-year follow-up study Diabetes Care 13:631-654,1990.

62. Barren-Connor E, Cohn БА, Wingard DL, Edelstein SL: Why is diabetes mellitus a stronger risk factor for fatal ischemic heart disease in women than in men? JAMA 265:627-631,1991. 63. USRDS 1995 Annual Data Report: incidence and causes of treated ESRD. Am J Kidney Dis 26:539-550,1995.

64. Goldberg RJ, Larson M, Levy D: Factors associated with survival to 75 years of age in middle-aged men. and women: the Framingham 5tudy. Arch Intern Med 156:505-509,1996.

65. Albert С: Sex differences in cardiac arrest survivors. Circulation 93:1170-1176,1996.

66. Hones DS, Weir MR, Sowers JR: Gender considerations in hypertension pathophysiology and treatment. Am J Med 101 (Suppl. 3A):10S-21S, 1996.

67. Lissner L, Bengtsson C, Lapidus L, Kristjansson K, Wedel H: Fasting insulin in relation, to subsequent blood pressure changes and hypertension in women. Hypertension 20:797-801,1992.

68. Peuler JD, Johnson BAB, Sowers JR: Sex specific effects of an insulin, secretagogue in stroke prone hypertensive rats. Hypertension 22:214-220,1993.

69. Skafar DF, Xu R, Morales J, Ram J, Sowers JR: Female sex hormones and cardiovascular disease in women. J Clin Endocrinol Metab 82:3913-3918,1997.

70. Bell DSH: Diabetic cardiomyopathy: a unique entity or a complication of coronary artery disease? Diabetes Care 18:708-714, 1995.

71. Ren J, Davidoff AJ: Diabetes rapidly induces contractile dysfunctions in isolated ventricular myocytes. Am J Physiol 272:H148-H158, 1997.

72. Ren J, Dominguez LJ, Sowers JR, Davidoff AJ: Trogntazone attenuates high-glucose-induced abnormalities in relaxation and intracellular calcium in rat ventricular myocytes. Diabetes 45:1822-1825,1996.

73. Oswald G, Cororan S, YudkinJ: Prevalence and risks of hyperglycemia and undiagnosed diabetes in patients with acute myocardial infarction. Lancet 11:1264-1267,1984.

74. Leor J, Goldbourt U, Reicher-Reiss H, Kuplinsky E, Beher S: Cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction in patients without heart failure on admission: incidence risk factors and outcome. AmJ Med 94:265-273,1993.

75. Vik-Mo H. Mjos 0: Influence of free fatty acids on myocardial. oxygen consumption and ischemic injury. AmJ Cardiol 48:361-365,1981.

76. Chavers BM, Bilous RW, Ellis EN, Steffes MW, Mauer SM: Glomerular lesions and urinary albumin excretion, in type I diabetes without overt proteinuria. N Engi J Med 320:966-970,1989.

77. Shultz PJ, Schorer AE, Raij L: Effects of endotheliumdenved relaxing factor and nitric oxide on rat mesangial cells. AmJ Physiol 258:F162-F167, 1990.

78. Bakris GL, Fairbanks R, Traish AM: Arginine vasopressin stimulates human mesangial cell production of endothelin. J Clin Invest 87:1158-1164, 1991.

79. Sowers JR, Epstein M: Diabetes mellitus and hypertension: emerging therapeutic perspectives. Cardiovasc Drug Rev 13:149-210, 1995.

80. Zhang E, Sowers JR, Ram JL, Standley PR, Peuler JD: Effects of pioglitazone on L-type calcium channels in. vascular smooth muscle. Hypertension 24:170-175,1994.

81. Song J, Walsh MF, Igwe R, Ram JL, Barazi M., Dominguez EJ, Sowers JR: Troglitazone reduces contraction by inhibition of vascular smooth muscle cells Ca" currents and not endothelial nitric oxide production. Diabetes 46:659-664,1997.

82. Dominguez EJ, Davidoff AJ, Srinivas PR, Standley PR, Walsh MF, Sowers JR: Effects of metformin on tyrosine kinase activity, glucose transport, and intracellular calcium in rat vascular smooth muscle. Endocrinology 137:113-121,1996.

83. Ruiz J, Blanche H, Cohen N: Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene is strongly associated with coronary lieart disease in non-insulin dependent diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA 91:3662-2665,1994.

84. Schunkert H, Hense HW, Holmer SR: Association between deletion polymorphism of the angiotensinconverUng enzyme gene and left ventricular hypertrophy N EnglJ Med 330:1634-1638,1994.

85. Doria A, Warram JH, Krolewski AS: Genetic predisposition to diabetic nephropathy: evidence for a role of the angiotensin I-converting enzyme gene. Diabetes 43:690-695,1994.

86. Berk ВС, Duff JE, Marrero MB, Bernstein KE: Angiotensin II signal transduction in vascular smooth muscle. In Endocrinology of the Vasculature. Sowers JR, Ed. Totowa, NJ, Humana Press, 1996, p. 187-204.

87. Eggena P, Banett JD: The vascular renin system. In Endocrinology of the Vasculature. Sowers JR, Ed. Totowa, NJ, Humana Press, 1996, p. 205-214.

88. Meyer TW, Anderson S, Rennke HC, Brenner BM: Reversing glomerular hypertension stabilizes established, glomerular injury Kidney Int 31:752-759, 1987.

89. Ravid M, Savin H.Jutrin I, Bental T, Katz B, Lishner M: Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic patients, Ann Intern Med 118:577-581,1993.

90. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Summary of the second report on the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 269:3015-3023,1993.

91. Bakris GL, Weir MR, Sowers JR: Therapeutic challenges in the obese diabetic patient with hypertension. Am J Med 101:33S-46S, 1996.

92. Babey A V, Gebicki JM, Sullivan DR, Willey K: Increased oxidizability of plasma lipoproteins in diabetic patients can be prevented by probacal therapy and is not due to glycation. Biochem Pharm 43:995-1000, 1992.

93. Paolisso G, Baibi V, Voipe C: Metabolic benefits derived from chronic vitamin supplementation in aged non-insulin dependent diabetics. J Am Coll Nutr 14:387-392, 1995.

94. Ting HH, Timimi, FK, Boles KS, Creager SJ, Ganz P, Creager MA: Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetesmellitus. J Clin Invest 97:22-28,1996.

95. Reaven PD, Herald DA, Bamett J, Edelmann S: Effects of vitamin E on susceptibility of low-density lipoprotein and subtractions to oxidation and on protein glycation in NIDDM. Diabetes Care 18:807-816,1995.

96. Scala Moy C, Laporte R, Dorman J: Insulin dependent diabetes mellitus mortality: the risks of cigarette smoking. Circulation 82:37-43,1990.

Diabetes Care, vol. 22, Supplement 3, April, 1999.

Комментарии