Результаты открытой наблюдательной программы DIAMOND

Комментарии

Опубликовано в журнале:
«Сахарный диабет», 2011, №3, с. 90-96 Шестакова М.В., Викулова О.К.
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва (директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Цель. DIAMOND (DIAMicrON MR in Daily practice) – наблюдательная программа по оценке эффективности и безопасности терапии Диабетоном МВ в повседневной клинической практике.

Материалы и методы. В исследование были включены 394 пациента с неудовлетворительным контролем сахарного диабета 2 типа (СД2) на терапии диетой или одним пероральным сахароснижающим препаратом (ПССП), которые переводились на Диабетон МВ с продолжением или отменой предшествующей терапии (если ранее пациент принимал препарат из группы секретагогов).

Результаты. Через 6 месяцев лечения Диабетоном МВ (в монотерапии у 30% или комбинации у 70% пациентов) целевой уровень HbA1cВыводы. Диабетон МВ показал высокую сахароснижающую эффективность и хорошую переносимость терапии с низким риском гипогликемий и полным отсутствием серьезных нежелательных явлений в условиях повседневной клинической практики. На фоне улучшения контроля гликемии отмечены нефропротективные эффекты.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, гипогликемия, Диабетон МВ, исследование ADVANCE.

The results of open observational trial DIAMOND

Shestakova M.V., Vikulova O.K.
Endocrinological Research Centre, Moscow

Aim. DIAMOND (DIAMicrON in Daily practice) is an open non-randomized observational trial aimed to estimate the efficacy and safety of gliclazide (Diamicron MB) in routine clinical practice.

Materials and methods. 394 patients with poor control of type 2 diabetes mellitus (T2 DM), previously treated with diet or one of oral antidiabetic drug (OAD), were switched to Diamicron MB. Previous therapy was left unchanged, except for a sulfonylurea or glinide that were canceled.

Results. After 6 months of Diamicron MB therapy (30% monotherapy, 70% combined therapy) target HbA1cConclusions. Diamicron MB was effective and well-tolerated and showed low risk of hypoglycemia with no severe adverse effects in daily routine practice. Diamicron MB demonstrated nephroprotective features as a result of better glycemic control.

Key words: type 2 diabetes mellitus, hypoglycemia, Diamicron MB, ADVANCE trial.


Вследствие многообразия механизмов, участвующих в развитии нарушений углеводного обмена при сахарном диабете 2 типа (СД2), спектр возможных терапевтических воздействий также достаточно широк. Дисфункция β-клеток – один из ключевых патофизиологических механизмов развития и прогрессирования СД2. Дефект секреции инсулина обязательно присутствует практически у всех пациентов СД2, и с этой точки зрения секретагоги абсолютно востребованы в качестве патогенетической терапии. Несмо- тря на появление новых классов сахароснижающих средств, влияющих на секрецию инсулина, производные сульфонилмочевины (СМ) остаются наиболее часто назначаемыми пре- паратами в реальной клинической практике. Так, по данным исследования ДИА-контроль по оценке диабетологической ситуации в различных регионах РФ, включившего более 5 тысяч пациентов с СД2, препараты СМ занимают до 54% в структуре сахароснижающей терапии [1]. Причины столь частого назначения СМ заключаются не только в экономической доступности, но в немалой степени обусловлены самой высокой среди ПССП сахароснижающей эффективностью, предсказуемыми эффектами и длительным опытом успешного применения.

Традиционно с препаратами СМ связывают наиболее высокий риск таких побочных эффектов, как гипогликемии и повышение веса. Однако, пожалуй, ни один другой класс ПССП не обладает столь выраженными различиями характеристик препаратов внутри класса [2]. Особенности фармакокинетики, различное сродство, селективность и обратимость рецепторного взаимодействия обусловливают значимые отличия в свойствах различных представителей СМ и, в первую очередь, профиле безопасности [3–5].

Гликлазид МВ (Диабетон® MR) – препарат СМ 2-й генерации – обладает целым спектром положительных качеств, которые обеспечивают оптимальную переносимость препарата [2]. Обратимость связывания гликлазида МВ с рецептором, восстановление физиологической секреции инсулина, образование неактивных метаболитов способствуют меньшему риску развития гипогликемий (табл. 1). Оптимальная переносимость и безопасность гликлазида МВ подтверждены данными многих клинических исследований [3, 6, 7].

Таблица 1. Свойства гликлазида, способствующие меньшему риску развития гипогликемий

Для гликлазида МВ, в отличие от глибенкламида и глимепирида, характерна высокая обратимость связывания с рецептором β-клеток. Это позволяет избежать длительной стимуляции секреции и развития гиперинсулинемии, а следовательно: снижает риск гипогликемий и увеличение веса – с одной стороны, истощение β-клеток и развитие резистентности к действию препарата – с другой
Гликлазид МВ, в отличие от глибенкламида, способствует восстановлению раннего пика, а не II фазы секреции инсулина, что способствует лучшему контролю постпрандиальной гликемии и также уменьшает гиперинсулинемию, являющуюся ключевым патогенетическим звеном повышения веса, атерогеннных нарушений липидного спектра и атеросклероза при СД2
Фармакологическая форма гликлазида МВ на гидрофильном матриксе обеспечивает постепенное высвобождение активного вещества с максимальной концентрацией препарата в дневное время и постепенным снижением ночью, что соответствует суточному профилю гликемии и является дополнительным фактором снижения риска гипогликемий
Гликлазид метаболизируется в печени с образованием 7 неактивных метаболитов. Выведение осуществляется в основном почками, менее 1% выводится в неизмененном виде, активные метаболиты в плазме отсутствуют

В исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: PretarAx and DiamicroN Modified Release Controlled Evaluation) [6], где в качестве базовой терапии в группе интенсивного контроля использовался Диабетон МВ, отмечался наименьший риск гипогликемий по сравнению с другими исследованиями по оценке интенсивного контроля гликемии [8, 9], несмотря на то, что 70% пациентов получали препарат в максимальной терапевтической дозе 120 мг/сутки. Наряду с достоверным снижением риска микрососудистых осложнений (нефропатии), ADVANCE показало важную в клиническом отношении тенденцию снижения сердечно-сосудистой смертности на 12 % и общей смертности на 7%. Это исследование убедительно доказало, что выбор наиболее безопасных режимов терапии с меньшим риском гипогликемий имеет определяющее значение для предупреждения сердечно-сосудистых рисков при СД2.

DIAMOND (DIAMicrON MB in Daily practice) – наблюдательная программа по оценке эффективности и безопасности терапии Диабетоном МВ, которая стала попыткой воспроизведения дизайна исследования ADVANCE в условиях повседневной клинической практики.

Основной целью программы было: изучить эффективность терапии Диабетоном МВ в монотерапии и/или комбинации у пациентов с ранее неудовлетворительным контролем СД, а также безопасность стратегии увеличения дозы Диабетона МВ до максимальной (120 мг/сутки).

Дизайн исследования. Многоцентровая нерандомизированная программа с открытым дизайном. Следует подчеркнуть, что исследование предусматривало максимально простой дизайн в условиях реальной клинической практики: последовательное включение пациентов без процедуры рандомизации, отсутствие контрольной группы и минимум обследования. Программа носила только наблюдательный характер и не предусматривала жесткого следования определенным условиям протокола и четких критериев для титрования дозы препарата исследования или добавления и титрования сопутствующей терапии (в случае комбинации). При титровании дозы препарата и назначении комбинированной терапии врачи руководствовались существующими стандартами ведения пациентов с СД2 и личным опытом и знаниями. Период наблюдения – 6 месяцев, количество визитов – 6. На первом визите осуществлялся перевод пациентов на терапию Диабетоном МВ (в монотерапии или комбинации по усмотрению исследователя), на 3 последующих – возможное титрование дозы препарата в зависимости от показателей гликемии, на 5-м визите – оценка эффективности терапии. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рис. 1. Дизайн наблюдательной программы DIAMOND

Материалы и методы

В программе участвовало 12 эндокринологических центров Москвы, Московской области, Санкт-Петербурга, Архангельска, Казани, Ростова-на-Дону, Екатеринбурга, Твери, Белгорода, Волгограда, Красноярска, Новосибирска.

В исследование включались пациенты с неудовлетворительным контролем СД2 на терапии диетой или одним ПССП: метформином, глитазоном, ингибитором ДПП-4, акарбозой, глинидом или препаратами СМ (кроме Диабетона МВ).

Все пациенты подписали информированное согласие.

Критерии включения

  1. Пациенты с СД2 в возрасте старше 35 лет с любой длительностью СД.
  2. 7,0%

    Перевод на терапию Диабетоном МВ

    В зависимости от наличия и вида предшествующей терапии все пациенты на этапе включения были распределены на две группы.

    1. На монотерапии диетой (группа А) – препарат назначался в начальной дозе 30 мг/сутки при исходном уровне HbA1c8,5%.
    2. На терапии ПССП (группа В). Если пациент получал не секретагог – допускалась комбинация с ранее принимаемым препаратом или отмена предшествующей терапии и перевод на Диабетон МВ в дозе 30 или 60 мг соответственно уровню HbA1c. Если пациент получал секретагог – предшествующая терапия отменялась и назначался Диабетон МВ в эквивалентной ранее принимаемому препарату дозе (например, 2 таблетки манинила 3,5 мг = 2 таблетки Диабетона МВ, амарил 1 мг=30 мг, 2 мг=60 мг Диабетона МВ соответственно и т.д.).

    Критерии оценки эффективности терапии

    1. Уровень HbA1c через 4 и 6 месяцев терапии.
    2. Уровень гликемии натощак (ГН) в течение всего периода наблюдения.
    3. Количество пациентов, достигших уровня HbA1cУровень и динамика альбуминурии (АУ) через 6 месяцев терапии.
    4. Динамика массы тела.

    Критерии оценки безопасности терапии: количество пациентов, у которых отмечались нежелательные явления, в том числе гипогликемии. Оценка переносимости терапии врачом.

    Гипогликемией считался уровень глюкозы крови (ГК) Критерии оценки наличия осложнений: программа не предусматривала включения в протокол методов оценки наличия осложнений, кроме уровня АУ при включении и через 6 месяцев терапии. Наличие осложнений (ретинопатии, нейропатии, нефропатии) и сопутствующей патологии фиксировалось врачом на основании доступной в медицинских картах информации.

    Клиническая характеристика пациентов

    В программу было включено 394 пациента с СД2, средний возраст составил 59,0±9,2 лет, средний уровень HbA1c при включении – 8,4±0,9%, ГН – 9,0±1,9 ммоль/л. Клиническая характеристика пациентов при включении представлена в табл. 2.

    Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов при включении (N=394)

    Параметры Среднее значение ± SD, %
    Возраст, лет 59,0±9,2
    Пол, мужской/женский 28,9/71,1
    Длительность СД, лет 2,6±3,3
    НbA1с, % 8,4±0,9
    Гликемия натощак (ГН), ммоль/л 9,0±1,9
    Вес, кг 85,4±14,5
    Индекс массы тела (ИМТ), кг/м2 31,3±5,1
    Систолическое АД (САД), мм рт. ст. 142,1±18,8
    Диастолическое АД (ДАД), мм рт. ст. 85,9±10,7
    Артериальная гипертония (АГ), % 79,7
    Дислипидемия, % 44,4
    Диабетическая нефропатия (ДН), % 10,41
    Диабетическая ретинопатия (ДР), % 17,51
    Диабетическая полинейропатия (ДПН), % 30,96
    Заболевания периферических артерий нижних конечностей (ЗПА), % 4,06
    Ишемическая болезнь сердца (ИБС), % 20,05
    Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), % 6,35
    Постинфарктный кардиосклероз (ПИКС), % 3,05
    Нарушения ритма, % 2,79
    Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе, % 0,76

    HbA1c при оценке компенсации углеводного обмена при включении HbA1cВозраст. Анализ распределения по возрасту показал, что большинство пациентов относились к средней и старшей возрастной группе: 50–59 лет – 42,64% (n=168), 60–69 лет – 28,68% (n=113), 70–79 лет – 14,21% (n=56) пациентов. Другие возрастные группы составили: 40–49 лет – 11,68% (n=46), менее 40 лет – 2,03% (n=8) и более 80 лет – 0,76% (n=3) пациентов соответственно.

    Длительность СД: при средней длительности СД2,6±3,3 лет, большинство пациентов имели небольшую продолжительность заболевания: до 1 года – 43,15% (n=170) пациентов, 1–5 лет – 40,36% (n=159), 5–10 лет – 11,68% (n=46), более 10 лет – 3,81% (n=4) и у 1,02% пациентов (n=4) не было данных по этому параметру.

    ИМТ: по ИМТ пациенты распределились следующим образом: нормальную массу тела имели лишь 8,88% (35) пациентов, у большинства пациентов исследуемой когорты отмечалась избыточная масса тела (25 2) или ожирение I степени (30 2): 31,47% (124) и 39,34% (155) пациентов соответственно, ожирение II и III степени –15,48% (61) и 4,83% (19) пациентов соответственно.

    Осложнения: у значительной части пациентов отмечались микрососудистые осложнения: у 10,41% – диабетическая нефропатия (ДН), у 17,51% – диабетическая ретинопатия (ДР), у 30,96% – диабетическая полинейропатия (ДПН). Поражение крупных артерий: у 20,05% ишемическая болезнь сердца (ИБС), у 4,06% – заболевания периферических артерий нижних конечностей (ЗПА), 3,05% в анамнезе перенесли инфаркт миокарда (ИМ), 0,76% – острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). У 79,70% пациентов зафиксирована артериальная гипертония (АГ), у 44,42% – дислипидемия.

    Сопутствующая терапия: помимо сахароснижающей терапии, 58,88% пациентов принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), 30,50% – диуретики, 24,37% – бета-блокаторы, 10,41% – блокаторы кальциевых каналов, 7,61% – блокаторы рецептора ангиотензина-II (БРА), 20,05% – статины и 17,01% – антиагреганты. Тем не менее, исходно при включении лишь 6,85% пациентов имели целевой уровень АД (САДГруппы пациентов в зависимости от предшествующей терапии

    В зависимости от предшествующей терапии пациенты распределились следующим образом: группа А на монотерапии диетой – 28,93% пациентов, группа В1 на предшествующей терапии не секретагогами – 52,03% и группа В2 на терапии секретагогами – 19,54% пациентов.

    В таблице 3 представлен перечень препаратов, которые заменялись на Диабетон МВ на первом визите. Из данной таблицы становятся очевидными ряд отклонений от протокола: 1) 10 пациентов получали при включении комбинированный препарат Глибомет, что не соответствует критериям включения – допускалась предшествующая терапия только одним ПССП; 2) согласно табл. 3, препараты СМ (включая пациентов на глибомете) и глиниды были отменены при включении у 70 пациентов (17,77%), в то время как врачами к группе В2 на терапии секретагогами отнесены 77 человек (19,54%), таким образом между заявленной и фактической группой имеется разница в 1,77% или недоучет данных исходной терапии.

    Таблица 3. Отмена сахароснижающих препаратов на визите 1

    n %
    Глибенкламид (Манинил) 40 10,15
    Глибомет (глибенкламид+метформин) 10 2,54
    Репаглинид (Новонорм) 9 2,28
    Гликвидон (Глюренорм) 8 2,03
    Глимеперид (Амарил) 3 0,76
    Акарбоза (Глюкобай) 1 0,25
    Всего 71 18,02

    Сахароснижающая терапия в ходе исследования Диабетон МВ

    На визите включения Диабетон МВ был назначен в дозе 30 мг 70,05% пациентов, в дозе 60 мг – 22,08% пациентов, в дозе 90 мг – 6,35% пациентов, в дозе 120 мг – 1,52% пациентов.

    В течение периода наблюдения количество пациентов, получавших Диабетон МВ в дозе 30 мг, сокращалось за счет увеличения количества пациентов, получавших препарат в более высоких дозах. Так, на визите 5 Диабетон МВ в дозе 30 мг получали 22,02% пациентов, в дозе 60 мг – 26,68% пациентов, в дозе 90 мг – 24,09% пациентов, в дозе 120 мг – 27,20% (рис. 2.)

    Рис. 2. Доза Диабетона МВ на визите 1 (при включении) по сравнению с визитом 5 (через 6 месяцев терапии)

    Средняя суточная доза Диабетона МВ увеличилась за 6 месяцев лечения с 41,8 мг на визите 1 до 76,9 мг на визите 5.

    Метформин. До включения в исследование метформин принимали 50% пациентов, на первом визите комбинированная терапия Диабетоном МВ и метформином была назначена 57,87% пациентов.

    В ходе исследования отмечалось увеличение как количества пациентов, получавших метформин: с 57,87% при включении до 67,26% через 6 месяцев терапии, так и средней суточной дозы метформина: с 1621 мг/сутки до 1685 мг/сутки соответственно. Увеличение средней суточной дозы метформина было статистически значимо, рДругие ПССП: количество пациентов, получавших в течение наблюдения комбинированную терапию Диабетоном МВ с другими ПССП (не метформином), было ничтожно мало.

    Так, акарбозу на визитах 1 и 5 принимали 3 и 1 пациента (0,76–0,25% случаев) соответственно, глитазоны – 4 и 3 пациента (1,02–0,76% случаев), и ДПП-4 – 3 и 5 пациентов (0,76–1,27% случаев), соответственно, 1 пациенту (0,25% случаев) на В5 был добавлен агонист ГПП-1.

    Комбинация с инсулином: терапия базальным инсулином была добавлена 2 пациентам (0,51% случаев). Одному пациенту на визите В3 инсулин назначен в дополнение к монотерапии Диабетоном МВ, другому пациенту – на визите В4 в дополнение к комбинации Диабетона МВ и метформина.

    Результаты исследования

    Оценка эффективности терапии: результаты по различным критериям эффективности суммированы в табл. 4.

    Таблица 4. Результаты исследования по различным критериям эффективности

    Параметры При включении Через 6 месяцев терапии Изменения за время терапии Р
    НbA1с, % 8,4±0,9 6,7±0,7 1,6±0,9 P<0,000001
    Гликемия натощак, ммоль/л 9,1±1,8 6,0±0,7 3,0±1,8 P<0,000001
    Уровень альбуминурии, мг/сутки 59±115 43±92 16,6±49,1 P<0,000001
    САД, мм рт. ст. 142,6±17,4 131,6±10,9 10,9±15,3 P<0,000001
    ДАД, мм рт. ст. 86,1±9,8 81,2±6,7 4,9±9,9 P<0,000001
    ЧСС, в минуту 76,9±8,7 74,5±6,5 2,4±7,9 P<0,000001
    Масса тела, кг 85,4±14,5 83,5±13,5 1,9±4,0 P<0,000001

    р – различия между уровнем при включении и через 6 месяцев терапии.

    Через 6 месяцев терапии отмечалось статистически значимое снижение среднего уровня ГН – с 9,1±1,8 ммоль/л при включении до 6,0±0,7 ммоль/л, среднего уровня HbA1c – с 8,4±0,9% до 6,7±0,7% соответственно. Уровня HbA1cТакже наблюдались статистически значимые изменения следующих параметров: снижение массы тела, уровня САД и ДАД (табл. 4). При этом количество пациентов с целевыми показателями АД (В 42,89% случаев врачи оценили эффективность терапии как отличную, в 35,79% как очень хорошую, в 16,24% как хорошую. Неудовлетворительная эффективность терапии, по мнению врачей, отмечена всего в 2,79% случаев. 96,70% пациентов выразили желание продолжить терапию Диабетоном МВ и после завершения программы.

    Уровень АУ статистически значимо снизился с 59±115 мг/сут при включении до 43±92 мг/сут через 6 месяцев терапии. Количество пациентов с микроальбуминурией (МАУ) за это время уменьшилось с 29,19% до 22,59%, с протеинурией (ПУ) с 5,08% до 3,30%, и напротив, количество пациентов с нормоальбуминурией (НАУ) возросло до 72,08% (табл. 5).

    Таблица 5. Количество пациентов с НАУ, МАУ и ПУ при включении и через 6 месяцев терапии

    Норма Микроальбуминурия Протеинурия
    n % n % n %
    Визит В1 251 63,71 115 29,19 20 5,08
    Визит В5 284 72,08 89 22,59 13 3,30

    Следует отметить, что при характеристике осложнений СД при включении врачи отметили наличие ДН всего у 10,41% пациентов, в то время как фактическая частота этого осложнения при проведении исследования на МАУ составила 34,27%, т.е. более чем на 20% выше заявленной, из них у 5% пациентов – на выраженной стадии ПУ. Это является очередным подтверждением того факта, что в реальной клинической практике не уделяется должного внимания диагностике ДН.

    Оценка безопасности терапии

    В программу были включены 394 пациента, из них 97,97% (386 пациентов) завершили исследование полностью и 2,03% (8 пациентов) выбыли преждевременно, из них в связи с недостаточной эффективностью – 4 пациента (1%). Причины преждевременного выбывания указаны в табл. 6.

    Таблица 6. Причины преждевременного исключения

    n %
    Недостаточная эффективность 4 1,02
    Отказ пациента 2 0,51
    Потеря связи с больным 1 0,25
    Состояние не требует применения Диабетона МВ 1 0,25

    В 46,95% случаев врачи оценили безопасность терапии как отличную, в 34,01% как очень хорошую, в 16,75% как хорошую, неудовлетворительной оценки безопасности терапии не было ни в одном случае. Выразили желание продолжать терапию Диабетоном МВ и после завершения программы 96,70% пациентов.

    Нежелательные явления: нежелательные явления развились у 11 пациентов: из них гипогликемии – у 9 пациентов (2,28%), тошнота – у 1 пациента (0,25%), ОРВИ с последующим обострением хронического бронхита – у 1 пациента (0,25%). Серьезных нежелательных явлений отмечено не было.

    Гипогликемии: за период наблюдения зафиксировано 15 случаев гипогликемии у 9 пациентов, что составило 2,28% исследуемой когорты (табл. 7). Случаев тяжелой гипогликемии за весь период наблюдения зафиксировано не было.

    Таблица 7. Все случаи гипогликемии в ходе терапии

    n %
    1 случай гипогликемии 6 1,52
    2 случая гипогликемии 1 0,25
    3 случая гипогликемии 1 0,25
    4 случая гипогликемии 1 0,25
    Всего 9 2,28

    Обсуждение результатов

    Результаты программы DIAMOND показали, что назначение Диабетона МВ в монотерапии или комбинации у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на предшествующей терапии диетой или одним ПССП обладает выраженным сахароснижающим эффектом и позволяет добиться целевых показателей контроля углеводного обмена у значительной части пациентов: HbA1cСледует подчеркнуть, что данные результаты были получены в наблюдательной программе в условиях реальной клинической практики, т.е. в отсутствие жесткого протокола и идеальных условий с привлечением больших материальных и трудозатрат, характерных для крупных рандомизированных исследований.

    Большинство пациентов (70%) получали препарат в комбинированной терапии: с метформином – от 58% до 67% пациентов в течение периода наблюдения, с другими ПССП (акарбозой, глитазоном, иДПП-4, агонистом ГПП-1) – 3% пациентов, с инсулином – 0,5% пациентов.

    Значительное использование комбинированной терапии, а также статистически значимое увеличение средней суточной дозы метформина в ходе исследования, безусловно, могли повлиять на эффективность лечения и полученные результаты. С другой стороны, большая часть пациентов на комбинированной терапии (группа В1 – 52%) исходно уже получали метформин или другие не секретагоги и тем не менее имели неудовлетворительный контроль СД. При титровании дозы препарата и добавлении комбинированной терапии врачи руководствовались преимущественно собственным опытом и знаниями, поскольку четких критериев титрования протоколом программы предусмотрено не было. Тот факт, что увеличение дозы метформина отмечалось у пациентов, получавших небольшую дозу Диабетона МВ (у 11,11% и 20,39% пациентов при дозе 30 мг и 60 мг соответственно), свидетельствует о том, что резервы титрования дозы основного препарата исследования использовались не в полной мере.

    Высокая частота комбинации с метформином, возможно, могла послужить и одним из факторов снижения массы тела: в среднем -1,9 кг (с 85,4±14,5 до 83,5±13,5), что оказалось статистически значимо. Тем не менее, вопреки традиционно сложившемуся мнению о повышении веса на терапии любыми препаратами СМ, многие исследования показали отсутствие значимой динамики массы тела в группах Диабетона МВ: +0,5 кг за 27 недель монотерапии [3], +0,36 кг за 2 года в монотерапии или комбинации с одним ПССП [7], +0,1 кг в течение 5 лет в ADVANCE при комбинированной терапии [10]. В исследовании ADVANCE при анализе показателей в подгруппах оказалось, что повышение веса наблюдалось у пациентов, получавших помимо гликлазида глитазоны и инсулин или их комбинацию, а у пациентов без данной терапии вес снижался как в группе интенсивного, так и стандартного контроля, в среднем на 2 кг [10].

    По своим характеристикам пациенты в программе DIAMOND представляли типичную когорту пациентов с СД2: с избыточной массой тела или ожирением (у 92%), сопутствующей АГ (у 80%), дислипидемией (у 44%) и сердечно-сосудистой патологией (ИБС – 20%, атеросклерозом периферических артерий – 4%, ИМ – 3% и ОНМК – 1% в анамнезе). Непрямые эффекты терапии по снижению массы тела и уровня АД, полученные в данном исследовании, следует рассматривать как крайне благоприятные в отношении потенциального снижения сердечно-сосудистого риска у данной категории пациентов.

    Безопасность сахароснижающей терапии при СД2 имеет приоритетное значение в силу очень многих причин (пожилого возраста пациентов, сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, снижения функции почек, более частых ментальных и когнитивных нарушений).

    За 6 месяцев исследования было зафиксировано 15 эпизодов гипогликемии у 9 пациентов, что составило 2,28% исследуемой когорты, тяжелых гипогликемий отмечено не было.

    Низкая частота гипогликемий в исследовании отмечалась при значимом снижении уровня HbA1c на 1,6% и достижении HbA1c Высокая эффективность Диабетона МВ в достижении целевых показателей углеводного обмена в сочетании с низким риском гипогликемий доказана во многих клинических исследованиях, в том числе в длительном 2-летнем наблюдении [7]. В течение первых 10 месяцев пациенты получали Диабетон МВ или обычную форму препарата, а затем переводились на Диабетон МВ в монотерапии или комбинации с одним ПССП. По окончании наблюдения 53% пациентов получали препарат в максимальной дозе 120 мг, 49% достигли HbA1c≤7%. Во всех группах (на монотерапии и в комбинации), наряду с достоверным по сравнению с исходным уровнем и, что особенно важно, устойчивым в течение 2 лет терапии снижением уровня HbA1c, отмечалась очень низкая частота гипогликемий (4,8 эпизодов/100 пациентов/лет), в том числе в группах риска – у пациентов с начальным и умеренным снижением функции почек и в возрасте старше 65 лет.

    В ряде исследований установлены преимущества в отношении безопасности терапии Диабетоном МВ по сравнению с другими препаратами СМ – глимепиридом [3] и глибенкламидом [4, 5]. Так, в исследовании GUIDE (GlUcose control in tipe 2 diabetes: Diamicron MR vs. glimEpiride) [3] при равном сахароснижающем эффекте препаратов и одинаковом количестве пациентов, достигших целевого уровня HbA1cВ исследовании ADVANCE Диабетон МВ использовался в качестве базового препарата в группе интенсивной терапии, более 70% пациентов по окончании 5-летнего периода наблюдения получали максимальную дозу 120 мг. В ADVANCE отмечался наименьший риск гипогликемий по сравнению с аналоговыми исследованиями по оценке интенсивного лечения СД2, при этом большинство пациентов в группе интенсивной терапии достигли очень жестких критериев контроля HbA1c: ≤7% – 80%; (6,0–6,5)% – 43,6% и ≤6,0% – 21,3% пациентов [10]. ADVANCE убедительно продемонстрировало, что тактика постепенного достижения целевого контроля гликемии посредством поэтапной интенсификации терапии является оптимальной по соотношению эффективность/безопасность. Это исследование оказалось самым успешным как в отношении безопасности терапии [11], так и микрососудистых и сердечно-сосудистых исходов [12] по сравнению с ACCORD [8] и VADT [9], где стратегия агрессивной многокомпонентной терапии, приведшей к достоверному повышению частоты тяжелых гипогликемий в группах интенсивного контроля, явилась одним из основных факторов повышения смертности.

    Таким образом, Диабетон МВ доказал высокий профиль безопасности и может рассматриваться в качестве препарата выбора среди производных СМ у пациентов с высоким риском развития гипогликемий, а также для достижения жестких целевых параметров контроля СД2.

    Еще один аспект в отношении безопасности терапии препаратами СМ представлется крайне важным – это данные о различном влиянии на сердечно-сосудистую патологию и смертность. Гликлазид, молекула которого не содержит бензамидной группы, имеющей сродство к сердечной мышце и сосудам, проявляет в 16 000 раз большую селективность к SUR1 рецепторам, практически не оказывая влияния на миокард [2]. Селективно взаимодействуя с рецептором β-клеток, гликлазид, в отличие от глибенкламида [13], не нарушает процессы так называемого ишемического прекондиционирования [14], т. е. адаптацию миокарда к ишемии. И хотя однозначное мнение по проблеме сердечно-сосудистой безопасности различных представителей класса см не сформировано, в ряде популяционных исследований и ретроспективных анализов терапия глибенкламидом ассоциируется с достоверным повышением риска ИБС и ИМ [15, 16], а также общей [17–20] и сердечно-сосудистой смертности [19, 20], в отличие от гликлазида и глимепирида, с наименьшими показателями риска на терапии гликлазидом [20]. Кроме того, уникальные гемореологические и антиоксидантные свойства, не связанные с сахароснижающим действием (снижение агрегации тромбоцитов, восстановление баланса простациклина и тромбоксана А2, усиление фибринолиза, угнетение оксидативного стресса за счет стимуляции активности супероксиддисмутазы) [21] могут быть дополнительным аргументом в пользу оптимальной переносимости и выбора препарата у пациентов с СД2 с сердечно-сосудистой патологией.

    Одним из важнейших результатов DIАMOND стало достоверное снижение уровня АУ, а также количества пациентов с МАУ и ПУ, несмотря на очень небольшую продолжительность исследования. Безусловно, просто констатировать факт положительной динамики АУ на фоне терапии сахароснижающим препаратом было бы некорректно. Так, дизайн исследования не позволяет оценить динамику этого показателя в зависимости от нефропротективной терапии, например, ингибиторов АПФ. Следует отметить, что обратной стороной относительно «щадящего дизайна» в любой наблюдательной программе является несколько меньшее «качество» данных по сравнению с рандомизированными клиническими исследованиями. В частности, когорта пациентов в наблюдательных программах может быть весьма неоднородна из-за отсутствия процедуры рандомизации. Данное исследование не стало исключением, на что указывает непараметрическое распределение таких показателей, как величина АУ исходно и через 6 месяцев терапии (табл. 5). Тем не менее, в программе DIAMOND удалось подтвердить эффективность, безопасность и органопротективные свойства контроля гликемии на терапии Диабетоном МВ, полученные в крупном рандомизированном контролируемом исследовании ADVANCE. Результаты ADVANCE, показавшие достоверное снижение частоты целого спектра почечных исходов, в том числе развития или прогрессирования ДН на 21%, новых случаев МАУ на 9%, ПУ на 30% [6], доказали определяющее значение контроля гликемии в снижении риска микрососудистых осложнений. Регресс ДН как минимум на одну стадию был выявлен у 62% пациентов, большинство из которых достигли НАУ. Следует особо подчеркнуть, что протективный эффект интенсивного контроля гликемии в ADVANCE отмечался даже у тех пациентов, которые исходно имели HbA1cЗаключение

    Программа DIАMOND показала, что терапия Диабетоном МВ позволяет эффективно достигать целевых параметров контроля СД без увеличения риска гипогликемий и повышения массы тела на фоне улучшения контроля гликемии, несмотря на непродолжительный период наблюдения, отмечались не-фропротективные эффекты (снижение уровня альбуминурии и регресс МАУ до нормоальбуминурии у 7% пациентов). Результаты программы в очередной раз продемонстрировали сообществу практикующих врачей, что основной целью терапии СД2 является целевой контроль гликемии, а также реальные возможности современных препаратов СМ в достижении этой цели.

    ЛИТЕРАТУРА
    1. Шестакова М.В. Из доклада «Новые рекомендации по терапии СД2 в России». Обучающий курс Joslin Diabetes Center и ЭНЦ МЗРФ. – М., 25 мая 2011 г.
    2. Gribble F.M., Reimann F. Differential selectivity of insulin secretagogues: mechanisms, clinical implications, and drug interactions // J. Diabetes Complications. – 2003. – № 17. – Р. 11–15.
    3. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U., Drzewoski J., Kem-pler P., Kvapil M., Novials A., Rottiers R., Rutten G. E. H. M. and Shaw K. M. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients // European Journal of Clinical Investigation. – 2004. – № 34. – Р. 535–542.
    4. Tessier D., Dawson K., Tetrault J.P., Bravo G., Meneilly G.S. Gliben-clamide vs gliclazide in type 2 diabetes of the elderly // Diabet Med. – 1994. – № 11. – Р. 974–980.
    5. Veitch P.C., Clifton-Bligh R.J. Long-acting sulfonylureas – long-acting gy-poglycaemia // Med. J. Aust. – 2004. – № 180. – Р. 84–85.
    6. Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B. et al. The ADVANCE Collaborative GrouP. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. – 2008. – № 358. – Р. 2560–2572.
    7. Drouin1 P., Standl E. for the Diamicron MR Study GrouP. Gliclazide modified release*: results of a 2-year study in patients with type 2 diabetes // Diabetes, Obesity and Metabolism. – 2004. – № 6. – Р. 414–421.
    8. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P., Goff D.C. et al. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. – 2008. – № 358. – Р. 2545–2559.
    9. Duckworth W., Abraira C., Mortiz T., Reda D. et al. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. – 2009. – № 360. – Р. 129–139.
    10. Zoungas S., Chalmers J., Kengne A.P., Pillai A., Billot L., de Galan B., Marre M., Neal B., Harrap S., Poulter N., Patel A. The efficacy of lowering glycated haemoglobin with a gliclazide modified release-based intensive glucose lowering regimen in the ADVANCE trial // Diab. Res. Clin. Pract. – 2010. – № 89. – Р. 126–133. doi:10.1016/j.di-abres.2010.05.012.
    11. Desouza C.V., Bolli G.B., Fonseca V. Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular events // Diabetes Care. – 2010. – № 33(6). – Р. 1389–1394.
    12. Skyler J.S., Bergenstal R., Bonow R.O., Buse J. et al. Intensive glycaemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Tials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association // Circulation. – 2009. – № 119. – Р. 351–357.
    13. Klepzig H., Kober G., Matter C. et al. Sulfonylureas and ischemic preconditioning: a double-blind, placebo-controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide // Eur. Heart J. – 1999. – № 20. – Р. 439–446.
    14. Maddock H.L., Siedlecka S.M., Yellon D.M. Myocardial protection from either ischemic preconditioning or nicorandil is not blocked by glicla-zide // Cardiovasc Drugs Ther. – 2004. – № 18. – Р. 113–119.
    15. Thisted H., Johnsen S.P., Rungby J. Sulfonylureas and the risk of myocar-dial infarction // Metabolism. – 2006. – № 55. – S16–S19.
    16. Johnsen S.P., Monster T.B., Olsen M.L. et al. Risk and short-term prognosis of myocardial infarction among users of antidibetic drugs // Am. J. Ther. – 2006. – № 13. – Р. 134–140.
    17. Monami M., Balzi D., Lamanna C., Barchielli et al. Are sulfonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancer related mortality // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2007. – № 23. – Р. 479–484.
    18. Monami M., Luzzzi C., Lamanna C. et al. Three-year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2006. – № 22. – Р. 477–482.
    19. Khalangot M., Tronko M., Kravchenko V., Kovtun V. Glibenclamide-related excess in total and ardiovascular mortality risks: data from large Ukrainian observational cohort study // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2009. – № 86. – Р. 247–253.
    20. Schramm T.K., Gislason G.H., Vaag A., Rasmussen J.N. et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study // European Heart Journal. – 2011. – doi:10.1093/eurheartj/ehr077.
    21. Gram J., Jespersen J. Increased fibrinolytic potential induced by gli-clazide in types I and II diabetic patients // Am. J. Med. – 1991. – № 90. – P. 62S–66S.
    22. Zoungas S., Chalmers J., Patel A., et al. Intensive glucose control is reno-protective in type 2 diabetes: new analyses from ADVANCE. Abstracts of 46th annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes, 2010 // Diabetologia. – 2010. – № 53(Suppl1). – S98.

    Викулова Ольга Константиновна, к.м.н., вед.н.с. отделения диабетической нефропатии и гемодиализа, ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
    Шестакова Марина Владимировна, д.м.н., проф., директор Института диабета, ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

15 февраля 2014 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика