Нарлапревир – отечественный препарат прямого противовирусного действия для лечения хронического гепатита С. Результаты исследования PIONEER

И.Г.Бакулин, Кафедра пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

В мире более 150 миллионов человек хрониче­ски инфицированы РНК-содержащим вирусом гепатита C (ВГС) [1, 2]. Более чем в 80% случаев болезнь переходит в хроническую форму и приводит к развитию цирроза [2]. Хронический гепатит С (ХГС) служит основной причиной развития гепатоцеллюлярной карциномы в мире и основным показанием к трансплантации печени в развитых странах [1, 3]. Показатели заболеваемости и смертности, связанные с ВГС, остаются высокими, ежегодно до 700 000 че­ловек погибают от неблагоприятных исходов этого заболевания [4]. В России расчетное число пациен­тов с инфекцией ВГС составляет около 2 миллионов человек [1].На большинстве территорий Российской Федерации доминирует 1b генотип вирусного гепа­тита С, при этом наиболее высокие показатели забо­леваемости ХГС отмечаются у лиц трудоспособного возраста [1]. Через 20–30 лет после инфицирования более чем у 30% пациентов с ХГС развивается цирроз печени [1]. По официальным данным в 2012 году на территории РФ было выявлено 55 900 новых случаев ХГС, в 2011 году лечение получили 5500 больных [1, 5]. Своевременная и успешная терапия ХГС снижает риск развития тяжелых осложнений. Так, по результатам ретроспективного исследования достижение устой­чивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с ХГС приводило к снижению смертности в течение 5 лет на 62–84%, снижению риска развития ГЦК на 68–79%, при этом потребность в трансплантации печени снижалась на 90% [6].

Появление прямых противовирусных агентов кардинальным образом изменило взгляд на лечение ХГС: подавляющее большинство пациентов при их применении достигают УВО. Первыми среди прямых антивирусных агентов в клинической практике стали применяться ингибиторы NS3-протеазы. В настоящее время хорошо изучен профиль их безопасности, а также эффективность при их применении как в интерферон-содержащих, так и в безинтерфероновых схемах [7].

В мае 2016 зарегистрирован первый российский таблетированный препарат для лечения ХГС – Нарлапревир. Нарлапревир является мощным ингибитором протеазы второй волны. Воздействуя на NS3 сериновую протеазу вируса, нарлапревир предотвращает репликацию вируса в инфицированных клетках хозяина. Для лечения ХГС нарлапревир применяется совместно с хорошо изученным ингибитором изо-фермента CYP3A4 ритонавиром, который приводит к увеличению концентрации нарлапревира, что позволяет применять более удобный режим дози­рования – один раз в день. Следует отметить, что по ингибирующему действию на ВГС in vitro нарлапревир превосходит препараты первого поколения (боцепревир и телапревир) в 10 раз. Нарлапревир практи­чески не связывается с человеческими протеазам 8. Препарат успешно прошел обширную программу доклинических и клинических исследований в Науч­но-исследовательском институте Шеринг-Плау (США) и в целом ряде клинических центров Европы, США и России. В 2014–2016 гг было проведено масштаб­ное исследование третьей фазы PIONEER для оценки эффективности и безопасности препарата нарлапре-вир у пациентов с 1 генотипом ХГС, не получавших ранее лечения пегилированными интерферонами (ПЭГ-ИФН) и рибавирином, или с неэффективностью данной предшествовавшей терапии. В исследовании приняли участие двадцать ведущих российских цент­ров по лечению вирусных гепатитов и было включено 420 больных ХГС: 272 (64,8%) первичных пациентов и 148 (35,2%) пациентов, ранее не ответивших на стандартную «двойную» терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Рандомизация па­циентов осуществлялась в соотношении 2:1 в одну из двух групп лечения: 282 (67,1%) пациента получали нарлапревир/ритонавир (HВР/РТВ) в дополнение ПЭГ-ИФН и рибавирину и 138 (32,9%) пациентов получали «двойную» терапию. Основные демогра­фические характеристики пациентов, получавших стандартную терапию и терапию с добавлением HВР/ РТВ, были сходными. Полученные результаты показа­ли, что УВО-24 (устойчивый вирусологический ответ через 24 недели после окончания лечения) в полной анализируемой популяции пациентов в группе HВР/ РТВ достигался у 89,1% (163/183) первичных и у 69,7% (69/99) ранее леченных пациентов, при этом у пациентов с рецидивом на «двойной» терапии УВО составлял 86,5% (32/37). Доля пациентов с УВО в обеих когортах была достоверно выше среди полу­чавших HВР/РТВ в дополнение к стандартной терапии по сравнению с пациентами контрольной группы, т.е. получавшими только «двойную» стандартную терапию (p<0,001). Так, в контрольной группе частота УВО-24 отмечалась у первичных и ранее леченных пациен­тов в 59,6% (53/89) и 24,5% (12/49), соответственно. Следует также отметить быстрое снижение ви­русной нагрузки у пациентов, получавших лечение HВР/РТВ. Так, уровень РНК ВГС через 2 недели лечения у этих пациентов снизился в среднем на 5,3 log10, через 4 недели терапии - на 5,9 log10, в то время как в контрольной группе снижение вирус­ной нагрузки составило через 2 и 4 недели терапии 1,5 log10 и 2,5 log10, соответственно. Любопытные дан­ные получены при анализе частоты достижения УВО в зависимости от стадии фиброза. Так, у первичных пациентов, получавших терапию с HВР/РТВ, при ис­ходной степени фиброза печени F0–F2 (по METAVIR) частота УВО составила 90,8% (148/163) и 75% (15/20) при степени фиброза F3. У ранее леченных больных, получавших терапию с HВР/РТВ, частота достижения УВО составляла 72,6% (61/84) при фиброзе F0-F2 и 53,3% (8/15) при фиброзе F3, соответственно. У первичных пациентов вирусологический прорыв имел место у 2,2%, получавших лечение с HВР/ РТВ, у 6,7 % пациентов при проведении «двойной» терапии. Среди пациентов с неудачей предыдущего лечения доля вирусологических прорывов на терапии c HВР/РТВ составила 11.1%, в группе контроля – 16.3 %, соответственно. При оценке профиля безопасности было отмечено, что частота нежелательных явлений (НЯ), отмеченных в исследовании, практически не отличалась от уже известных НЯ, зарегистрирован­ных при стандартной противовирусной терапии ХГС. У 7 пациентов, в основной группе были зарегистри­рованы серьезные НЯ, но не связанные с приемом исследуемых препаратов и не повлекшие отмену терапии. Частота развития анемии была несколько выше в группе пациентов, получавших терапию с HВР/ РТВ, по сравнению с контрольной группой (18,1% и 15,9%, соответственно, р=0,681). Частота развития нейтропении была практически одинаковой в обеих группах (21,6% и 21,0%, соответственно).

В исследовании PIONEER получены данные по при­менению нарлапревира в обширной российской популяции больных с преобладанием 1b генотипа ХГС. В данном исследовании комбинированная терапия с нарлапревиром характеризовалась вы­сокой эффективностью, удобством применения и улучшенным профилем безопасности. В России интерферон-содержащие схемы остаются ак­туальными и сохранят свою роль в ближайшем будущем. Комбинированная терапия с Нарлапревиром, обеспечивающая УВО свыше 90% у ранее не леченых пациентов с низкими показателями фиброза и хорошие показатели эффективности у пациентов с рецидивом заболевания, займет достойное место в современных схемах терапии ХГС. В перспективе для лечения ХГС на основе нарлапревира будет разработана пероральная комбинация, которая позволит лечить пациентов с более высокой эффективностью без применения интерферонов.