Клинические аспекты гепатита C у ВИЧ-инфицированных
Статьи Опубликовано в:Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы
Информационный бюллетень
Н.П.Блохина, Клиническая инфекционная больница № 1, Гепатологическии центр, Москва
До недавнего времени у ВИЧ-инфицированных пациентов развитие оппортунистических инфекций при падении уровня CD4+ лимфоцитов ниже критического уровня ограничивало ожидаемую продолжительность жизни [1]. Вследствие этого наличие других заболеваний, в частности, хронических гепатитов, представляло собой менее актуальную проблему, так как большинство пациентов погибало до того, как эта патология начинала оказывать серьезное влияние на состояние их здоровья. Однако внедрение в конце 80-х годов высокоактивных антиретровирусных препаратов и широкие возможности предотвращения большинства распространенных оппортунистических инфекций способствовали удлинению бессимптомного периода и существенному повышению выживаемости ВИЧ-инфицированных пациентов [2].
Изменение в последние годы спектра патологии, ассоциирующейся с ВИЧ-инфекцией, означает, что для ВИЧ-инфицированных лиц принципиальное значение приобретают заболевания, не игравшие прежде существенной роли. Среди таких заболеваний важное место занимают вирусные поражения печени, в частности хронический вирусный гепатит С (ХГС). ВИЧ и синдром приобретенного иммунодефицита оставляли в тени гепатит С в течение многих лет. В настоящее время ХГС все в большей степени определяет заболеваемость и смертность ВИЧ-инфицированных больных [3,4].
Коинфекция вирусом гепатита С (ВГС) и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) достаточно распространена, главным образом потому, что вирусы имеют общие пути передачи. По данным различных авторов, распространенность ВГС-инфекции среди ВИЧ-инфицированных пациентов варьирует от 33 до 59% [5,6,7], а улиц, употребляющих внутривенно различные наркотические средства, может превышать 80% [8].
В результате взаимного влияния ВИЧ и ВГС друг на друга у коинфицированных больных могут наблюдаться серьезные клинические последствия.
1. Влияние ВИЧ-инфекции на ВГС
Прежде всего, ВИЧ может затруднить лабораторную диагностику ВГС-инфекции у части пациентов. Получению ложноотрицательных результатов исследования антител к вирусу гепатита С (анти-HCV) методом ИФА способствует состояние иммунодефицита, обусловленное наличием ВИЧ-инфекции [9,10]. Уровень же СД4+ клеток < 100/мкл прямо связан с подобными искаженными результатами тестирования анти-HCV у ВИЧ-инфицированных больных. Вследствие этого у ВИЧ-инфицированных пациентов, особенно в тех случаях, когда имеются признаки воспалительного процесса в печени, а анти-HCV не обнаружены в крови, необходимо проводить исследование РНК ВГС методом ПЦР, для того чтобы исключить или подтвердить наличие хронического гепатита С.
Наличие ВИЧ-инфекции может также увеличить степень внутриутробной передачи ВГС. К настоящему времени установлено, что у детей, рожденных от матерей, коинфицированных ВИЧ и ВГС, риск перинатальной передачи ВГС повышается не меньше чем в 3 раза по сравнению с матерями, инфицированными только ВГС. Исследования Zanetti A.R. et al [11], Thomas D.L. et al [12], Tovo P.A. et al [13] продемонстрировали, что частота перинатальной передачи вируса гепатита С может составлять 15-36% у детей, матери которых были инфицированы вирусами ВИЧ и ВГС. Этот показатель был значительно ниже и колебался от 0 до 5% в тех случаях, когда у матерей имел место только ВГС. Имеются сведения, согласно которым ВИЧ-инфекция способствует повышению виремии ВГС. У пациентов с ХГС, коинфицированных ВИЧ, сывороточная концентрация ВГС выше, чем у лиц без коинфекции [14]. Эта закономерность справедлива и в отношении концентрации РНК ВГС в печеночной ткани [15]. В свете установленного факта, что степень внутриутробной передачи ВГС ребенку пропорциональна степени вирусной нагрузки, которая имеется у матери [12], становится понятным повышенный риск перинатальной передачи ВГС при наличии ВИЧ-инфекции у матери.
Состояние иммунодефицита, которое ассоциируется с ВИЧ-инфекцией, способствует ускорению течения гепатита С [16,17,18,19]. Так, у больных, коинфицированных ВИЧ и ВГС, преобладают более выраженные воспалительные и фибротические процессы в ткани печени, а также более быстрые темпы фиброзирования по сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС [20,21]. По данным испанских авторов, примерно у 25% ВИЧ-инфицированных больных, употребляющих внутривенно наркотические препараты, развивается цирроз печени через 15 лет от момента инфицирования. Для лиц подобной категории, которые не инфицированы ВИЧ, этот показатель составляет 6,5%. Кроме того, выявлено, что коинфекция ВИЧ/ВГС является независимым неблагоприятным предиктором декомпенсации процесса и летальности у больных с циррозом печени. Повышенный уровень летальности в результате тяжелого заболевания печени хорошо документирован у больных, страдающих гемофилией. Уже в начале 90-х годов было установлено, что у этой категории пациентов при наличии коинфицирования риск развития печеночной недостаточности за период 10-летнего наблюдения выше, чем развитие СПИДа [8]. В последующем в работе Darby S.C. et al был подтвержден факт многократного повышения риска летального исхода от последствий тяжелого заболевания печени у больных, коинфицированных ВИЧ и ВГС [22]. Совсем недавно, в 2001 году, Bica I. et al опубликовали результаты ретроспективного анализа причин смерти у ВИЧ-инфицированных больных [23]. Полученные данные свидетельствуют, что на протяжении последнего десятилетия лидирующей причиной летального исхода являются тяжелые заболевания печени у этой категории пациентов. За последние 2 года благодаря исследователям США, Испании, Италии накоплена информация о том, что у ВИЧ-инфицированных больных и без гемофилии первоочередной причиной летального исхода можно считать осложнения, развившиеся в результате прогрессии хронического заболевания печени, такие как печеночная недостаточность [24].
Таким образом, данные исследования по взаимодействию двух вирусов у коинфицированных ВИЧ/ВГС больных свидетельствуют, что ВИЧ-инфекция оказывает влияние на ВГС-инфекцию с широким диапазоном проявлений в клинической практике: от затруднения лабораторной диагностики ВГС-инфекции до увеличения риска перинатальной передачи ВГС и ускорения темпа развития прогрессирующего заболевания печени с последующим летальным исходом.
С другой стороны, ВГС-инфекция является важной оппортунистической инфекцией с потенциальными серьезными последствиями для ВИЧ-инфицированных больных.
2. Влияние ВГС на ВИЧ-инфекиию
Имеются сведения, согласно которым ВГС-инфекция представляет собой неблагоприятный фактор для ВИЧ-инфицированных пациентов, ускоряя снижение уровня СД4+ клеток [251. Недавно проведенные исследования позволяют предположить, что ВГС может ускорять прогрессию ВИЧ-инфекции и возрастание риска летального исхода вследствие развития СПИДа. Daar E.S. et al [26] изучили влияние уровня РНК- ВГС на течение ВИЧ-инфекции. По полученным данным, у ВИЧ-коинфицированных больных с ХГС концентрация РНК ВГС прямо связана с уровнем прогрессии ВИЧ-инфекции и летальностью от СПИДа. В работе Sabin С.А. et al [27] была продемонстрирована связь между генотипом ВГС и прогрессией ВИЧ-инфекции у больных с гемофилией. При наличии 1 генотипа ВГС выявлен больший риск прогрессии ВИЧ-инфекции, развития СПИДа с летальным исходом по сравнению с генотипами 2 и 3. Эта закономерность оказалась справедлива и в отношении пациентов, не страдающих гемофилией [26].
Широкое применение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРВТ) для лечения ВИЧ-инфекции в течение последних двух лет сопровождается увеличением количества сообщений об их гепатотоксичности [28]. Однако, помимо действия самих антиретровирусных препаратов, наблюдаемое увеличение уровня активности трансаминаз может быть связано с усилением иммуноопосредованного, индуцированного препаратами, разрушения ВГС-инфицированных гепатоцитов [29]. В дополнение к этому ВГС-инфекция может вызвать митохондриальную дисфункцию [30], что повышает риск развития печеночной недостаточности для ВИЧ-инфицированных больных, получающих нуклеозидные аналоги. Полученные результаты демонстрируют, что у ВИЧ-инфицированных пациентов коинфекция ВГС может способствовать повышению риска гепатотоксичности во время лечения ВИЧ-инфекции. Поданным Melvin D.C. et al [31], частота отмены из-за гепатотоксичности значительно выше у больных, инфицированных ВИЧ и ВГС, чем у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Кроме того, при наличии ВГС-инфекции пациенты труднее поддаются лечению. Так, в работе Greub G. et al [32] было продемонстрировано влияние ВГС на антиретровирусную терапию у коинфицированных больных. У пациентов с ВГС-инфекцией отмечалось грубое нарушение иммунного ответа на специфическую терапию ВИЧ-инфекции. При этом уровень СД4+ клеток в результате терапии повышался незначительно. С последним обстоятельством авторы связывают выявленный ими повышенный риск прогрессии ВИЧ-инфекции и летальность от СПИДа у коинфицированных больных.
Накопленная к настоящему времени информация свидетельствует о негативном влиянии ВГС на проводимую антиретровирусную терапию ВИЧ-инфекции и на ожидаемую продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных больных. Подобные клинические наблюдения и выводы привели к возрастанию интереса к лечению хронического гепатита С у этих больных, что является сложной и интересной современной проблемой.
3. Лечение хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных больных
Вопросы лечения HCV-инфекции могут рассматриваться у любого больного с ВИЧ-инфекцией и компенсированными заболеваниями печени. Целью терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных является исчезновение ВГС-инфекции, замедление темпов гистологической и клинической прогрессии у больных с выраженным фиброзом, подавление активности хронического воспалительного печеночного процесса, что улучшит возможности проведения ВААРВТ.
Накопленный к настоящему времени опыт лечения ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов свидетельствует о том, что перед принятием решения о начале терапии важно сопоставить риск, сопровождающий лечение (влияние на качество жизни, развитие побочных эффектов), с риском отсрочки лечения, особенно у больных с выраженными фибротическими процессами в ткани печени. Кроме того, перед началом терапии следует оценить также результаты лабораторных данных исследования вирусологического и иммунологического статуса ВИЧ-инфекции (CD4+, уровень РНК ВГС), дающие важную информацию о риске развития СПИДа. До недавнего времени альфаинтерферон (а-ИФН) был единственным препаратом, применяемым для лечения ХГС, в том числе у ВИЧ-инфицированных больных. Частота стойких ремиссий процесса после 12-месячного курса лечения одинакова у пациентов с ВИЧ-инфекцией (22,5%) и без нее (25,9%) [33]. Однако существуют данные, что среди больных с невысоким содержанием CD4+ клеток эффективность ИФН-терапии ниже [33].
Важно, что при наличии стойкого ответа на лечение у ВИЧ-инфицированных больных рецидивы ВГС-инфекции развиваются не чаще, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции, даже несмотря на нарастание выраженности иммунодефицита, что свидетельствует о возможности элиминации ВГС-инфекции на фоне ВИЧ [34]. Положительный клинический эффект мультилекарственной терапии в лечении ВИЧ дает возможность предположить, что будущее терапии ХГС также связано с использованием комбинации различных препаратов. Существует ряд обстоятельств, свидетельствующих о целесообразности комбинированного лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов. Прежде всего, эта активная кинетика вируса гепатита С, являющаяся его важной биологической особенностью [35]. Эта особенность обуславливает высокую частоту мутаций вирусной РНК. Воздействия на ВГС при помощи только одного препарата, например а-ИНФ, в сочетании в высоким уровнем мутаций вируса и его коротким жизненным циклом, могут приводить к быстрому отбору и накоплению резистентных штаммов и, в последующем, к отсутствию вирусологического ответа на лекарство. Задача комбинированной терапии - получить непрерывное длительное и максимальное подавление репликации вируса. Целесообразность комбинированного лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных больных обуславливается, помимо высокой изменчивости РНК- ВГС, еще двумя обстоятельствами, которые упоминались выше: сравнительно высоким уровнем РНК ВГС в сыворотке и более выраженной стадией фиброза у этих больных по сравнению с лицами, не инфицированными ВИЧ. Как известно, эти факторы являются неблагоприятными в отношении результатов монотерапии препаратами интерферона.
На сегодняшний день оптимальным подходом к лечению гепатита С является комбинация а-ИФН с рибавирином (Рибавирин, Шеринг-Плау, США). Рибавирин является аналогом нуклеозидов, который подавляет репликацию многих вирусов. Специфические механизмы его антивирусного действия по отношению к ВГС до конца неизвестны. В ряде исследований было показано, что этот препарат не обладает аналогичной активностью по отношению к ВИЧ-инфекции. На клиническом уровне не было выявлено каких-либо фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между рибавирином и препаратами, применяемыми для лечения ВИЧ-инфекции. Рибавирин не является субстратом для ферментов цитохрома Р450, он не оказывает на них ингибирующего или индуцирующего влияния, что могло бы быть потенциально опасно при одновременном применении ингибиторов протеаз. Однако исследования in vitro продемонстрировали, что взаимодействие может осуществляться посредством трех следующих механизмов: влияния нафосфорилирование, изменения активности ферментов или воздействия на клеточные механизмы захвата нуклеозидов. Рибавирин обладает способностью ингибировать in vitro фосфорилирование некоторых аналогов нуклеозидов, таких как зидовудин и ставудин, представляя собой конкурентный субстрат для тимидинкиназы, и, напротив, повышать фосфорилирование диданозина. Тем не менее последние исследования in vivo не подтверждают, что рибавирин ингибирует зидовузин и ставудин [36,37]. Результаты нескольких исследований по эффективности комбинации ИФН альфа-2b А с Рибавирином для лечения ВГС-инфекции у ВИЧ-инфицированных больных выглядят многообещающими. При этом частота стойкой ремиссии процесса в результате лечения ХГС практически одинакова у ВИЧ-инфицированных и не инфицированных ВИЧ пациентов. Так, проведенный ретроспективный анализ Dieterich D.T. et al [38] показал, что у 40% коинфицированных больных возможно достижение стабильной вирусной ремиссии процесса, включая 20% у больных с 1 генотипом ВГС. Эти цифры вполне сопоставимы с 41% стабильной вирусной ремиссии, которая была продемонстрирована в предшествующих исследованиях у пациентов без ВИЧ-инфицирования [391. Подобные результаты получены и у контингента больных, "неответивших" на монотерапию ИНФ как у ВИЧ-инфицированных (14,3%), так и без ВИЧ-инфекции (13,2%) [40]. Однако, поданным различных авторов, частота стабильной вирусологической ремиссии процесса у коинфицированных ВИЧ/ВГС больных довольно сильно различается. Bochet M. et al [36], оценивая результаты лечения 56 коинфицированных больных, включавших 30 больных, ранее не леченных интерферонами, и 26 пациентов, "неответивших" на ИФН-терапию, обнаружили стабильный вирусологический ответ у 20% "нелеченных" и у 19,2% "неответивших". Общий уровень стабильной ремиссии процесса составил 17,9%. В последнее время повышение эффективности ИФН-терапии связывают с использованием ПЕГ-интерферонов с рибавирином у больных без ВИЧ-инфекции [41]. В подобной комбинации оптимальной дозой ПегИФН альфа-2b считается 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. Ретроспективный анализ показывает, что доза рибавирина оптимизирована в тех случаях, когда применяется 13±2 мкг/кг, однако эти данные требуют подтверждения в последующих испытаниях. В настоящее время близится к завершению III фаза клинических испытаний комбинированной терапии ПЕГ-интерферонов с рибавирином. Эффективность комбинации ПегИФН альфа-2b с Рибавирином по частоте достижения стабильной вирусологической ремиссии оценивается в 54% и, соответственно, превышает эффективность стандартной комбинированной терапии ИФН альфа-2b с ребетолом (47%) больных с ХГС. Можно предположить, что аналогичная тенденция сохранится и по результатам лечения ХГС ВИЧ-инфицированных больных. Предварительные данные свидетельствуют об эффективности более низких доз рибавирина (например, 400 мг дважды в день), чем рекомендуемые, что может быть особенно важным в тех случаях, когда необходимо комбинировать рибавирин с такими антиретровирусными препаратами, как зидовудин.
В некоторых исследованиях в настоящее время изучается эффективность и безопасность двойной и тройной терапии против ВГС-инфекции, которая предусматривает сочетание ИФН, рибавирина и/или амантадина, в качестве терапии первого или второго ряда [42].
Длительность комбинированной терапии ИФН альфа-2b с Рибавирином у больных с ВГС-инфекцией без ВИЧ-инфекции обычно соответствует генотипу ВГС и степени фиброза в ткани печени: 1 год - для больных с 1 генотипом ВГС и выраженным фиброзом и 6 мес. -при "не 1" генотипе ВГС и минимальным фиброзе. Однако обычно коинфицированные ВИЧ и ВГС больные трудно поддаются лечению, направленному на ХГС, и поэтому предпочтительно проведение длительного курса терапии - не менее 1 года у данной категории больных, включая случаи, когда РНК ВГС становится неопределяемой через 6 мес. Даже в отсутствие вирусологического ответа к 6 мес. целесообразно продолжить лечение. Целью подобного лечения становится замедление темпов прогрессии хронического гепатита в цирроз печени, предотвращение гепатоцеллюлярной карциномы и увеличение длительности жизни пациентов. Кроме того, продолжительная поддерживающая терапия может снижать риск гепатотоксичности ВААРВТ у коинфицированных больных.
В настоящее время продолжаются дебаты о том, лечить ли первым ВГС или ВИЧ инфекции у больных, в тех случаях, когда ВГС-инфекция одновременно диагносцируется с ВИЧ-инфекцией, или тогда, когда лечение бессимптомной ВИЧ-инфекции еще пока не проводилось. В подобных ситуациях порядок назначения лечения устанавливается индивидуально, с учетом оценки уровня прогрессии и степени тяжести обоих заболеваний. При принятии решения следует использовать международные рекомендации, предложенные группой экспертов по лечению ВИЧ-инфекции при содействии Министерства здравоохранения США и Фонда семьи Henry J. Kaiser [43].
Рекомендации служат дополнением к принципам терапии инфекции ВИЧ, сформулированным Национальным институтом здоровья. У коинфицированных пациентов не исключается возможность проведения терапии одновременно и против ВИЧ-инфекции и против ВГС-инфекции. Существует мнение, что между началом лечения каждой инфекции лучше предусмотреть промежуток времени в 1-2 мес., чтобы была возможность идентификации причин развития гепатотоксичности. Если симптомы развившейся гепатотоксичности выражены слабо или умеренно, лечение ВААРВТ, как правило, можно продолжить. При этом необходимо провести оценку проводимой терапии против ХГС и исключить другие потенциальные причины нарастания активности трансаминаз, такие как ВГА и ВГВ. При развитии выраженных симптомов гепатотоксичности может помочь временное прекращение ВААРВТ и продолжение лечения ВГС-инфекции. Последнее способствует уменьшению степени виремии ВГС, что дает возможность для повторения сначала лечения ВИЧ-инфекции ингибиторами протеаз. Лечение ХГС на фоне проведения ВААРВТ представляет собой сложную задачу. В связи с этим целесообразным представляется, чтобы эту терапию проводили врачи с большим опытом в области лечения пациентов как с ВГС-инфекцией, так и с ВИЧ-инфекцией. Кроме того, для выработки согласованного плана лечения пациент должен быть максимально подробно информирован о своем состоянии, перспективах и цели лечения.
Перед проведением любого вида терапии необходимо учитывать весь спектр вопросов, касающихся ее безопасности: отсутствие противопоказаний, наличие сопутствующей патологии и вероятности усугубления ее тяжести, условия проведения лечения, кратность и объем контрольных исследований и т.п. Противопоказаниями к использованию комбинированной терапии для лечения ХГС считаются беременность, декомпенсированные заболевания печени, декомпенсированные сердечно-сосудитсые заболевания, гемаглобинопатия, тяжелые психические заболевания. С осторожностью следует применять эти лечебные препараты у больных с анемией, активной наркоманией, со сниженным (<50 мл/мин) клиренсом креатинина и аутоиммунными нарушениями.
Препараты ИФН, назначенные подкожно в дозе 3-5 млн.ME трижды в неделю, как рекомендуется для лечения хронического гепатита С, могут индуцировать быстрое снижение содержания CD4+ лимфоцитов у 10-15% лиц с ВИЧ-инфекцией. Это снижение происходит обычно между 6-й и 14-й неделями лечения и является транзиторным, даже при продолжающейся терапии. Однако у единичных больных CD4+ лимфоцитопения может быть необратимой и после отмены препаратов. В большинстве случаев периферическая СD4+лимфоцитопения, индуцируемая ИФН, отражает перемещение клеток из циркуляции в лимфоидные органы, а не истинную деструкцию этих клеток [44].
Наиболее частым побочным эффектом, ассоциирующимся с применением рибавирина, является гемолитическая анемия. Поэтому при использовании других аналогов нуклеозидов, вызывающих супрессию спинного мозга (например, зидовудина), при одновременном назначении с рибавирином должна соблюдаться осторожность. При проведении комбинированной терапии ХГС ИФН с рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов следует точно соблюдать план мониторинговых исследований. Последний включает в себя ежемесячный контроль уровня активности трансаминаз. Необходимо тестировать РНК ВГС каждые 3 мес. Падение уровня РНК ВГС до неопределяемого является хорошим прогностическим признаком для последующей стабильной ремиссии процесса. Уровень CD4+ клеток и концентрацию РНК ВИЧ следует определять ежемесячно в течение первых 4-6 мес. лечения. Кроме этого, врачу при лечении ВИЧ/ВГС-коинфицированных больных необходима ежемесячная информация о состоянии показателей периферической крови (анемия, нейтропения, тромбоцитопения). Дополнительное обследование должно включать в себя тесты контроля за состоянием щитовидной железы, наличием уровня аутоантител.
Для достижения стабильной ремиссии процесса необходимо предупредить возможность появления других причин, вызывающих поражение печени у коинфицированных больных. Прежде всего, следует убедить пациента в необходимости исключить употребление алкоголя. Алкоголь повышает уровень фиброза у больных с ВГС-инфекцией, особенно у тех, кто еще инфицирован и ВИЧ [45]. Кроме этого, рекомендуется провести вакцинацию против вирусов гепатита А и В. Эти вакцины безопасны и эффективны у ВИЧ/ВГС-коинфицированных больных. Больным с декомпенсированным циррозом печени, как уже упоминалось, не рекомендуется проводить лечение препаратами интерферона. Отсутствие эффективной альтернативы у подобной категории больных делает целесообразными раннюю диагностику ВГС-инфекции и раннее использование противовирусного лечения ХГС у больных с ВИЧ-инфекцией.
В целом, накопленная к настоящему времени информация свидетельствует, что ВГС-инфекция обуславливает широкий спектр патологии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Наличие ВГС может ускорить темпы развития серьезного заболевания печени, прогрессии его в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. ВГС-инфекция негативно влияет на проводимую антиретровирусную терапию ВИЧ-инфекции и на ожидаемую продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных больных. Повышенное количество летальных исходов у коинфицированных ВГС/ВИЧ пациентов является аргументом в пользу более активного лечения ХГС у подобного контингента больных. В настоящее время доказана эффективность комбинированной терапии ИФН альфа-2b с Рибавирином для лечения ХГС у больных с ВИЧ. Повышение ее эффективности связывается с применением ПегИФН альфа-2b в комбинации с Рибавирином. Даже при отсутствии стабильной вирусологической ремиссии лечение ХГС может снизить темпы фиброзирования и, соответственно, прогрессирования хронического гепатита С и ассоциированные с этим осложнения. Исключительно важным при этом является проведение регулярных контрольных исследований биохимических, вирусологических, иммунологических и общеклинических показателей крови, обеспечивающих безопасность терапии.
В заключение можно сформулировать следующие рекомендации для ВИЧ-инфицированных больных в отношении ВГС-инфекции:
а) исследовать у всех ВИЧ-инфицированных антиНСУ в крови. При отсутствии последних, особенно в случаях наличия признаков заболевания печени, необходимо провести исследование РНК ВГС методом ПЦР
б) обсуждать лечение ВГС-инфекции у всех больных с компенсированным заболеванием печени, принимая во внимание наличие противопоказаний и оценку состояния ВИЧ-инфекции
в) провести вакцинопрофилактику гепатитов А и В
г) использовать в лечении ХГС комбинацию ИФН альфа-2b А с рибавирином или, когда это возможно, ПегИФН альфа-2b и Рибавирином.
д) продолжить лечение ХГС до 1 года, даже если РНК ВГС становится неопределяемой через 6 мес.
е) продолжить поддерживающую терапию ИФН или ПегИФН альфа-2b, если РНК ВГС сохранится в крови к 6 мес. лечения с целью уменьшить темпы прогрессии хронического гепатита
ж) в течение лечения регулярно исследовать активность печеночных ферментов, клинический анализ крови, уровни CD4 и РНК ВИЧ, РНК ВГС.
Своевременное выявление гепатита С и его лечение у ВИЧ-инфицированных больных может оказывать существенное влияние на увеличение продолжительности жизни у этой категории пациентов.
Литература
1. Crowe S.M., Carlin J.B., Stewart R.I. et al. Predictive value of CD4 lymphocyte numbers for the development of opportunistic infections and malignancies in HIV-infected persons. J.Acquir.Immun.Defic.Syndr. 1991, 4:770-776.
2. Vella S., Guiliano M., Pezzotti P., et al. Survival of zidovudine-treated patients with AIDS compared with that of contemporary untreated patients. J.A.M.A. 1992, 267:1232-1236.
3. Soriano V., Garcia-Samaniego J., Bravo R., et al. Morbilidad у mortalidad asociadas a hepatopatia cronica viral en pacientes infectados por el virus de la immunodeficiencia humana. Med.Clin. (Bare.) 1995, 104:641-644.
4. Soriano V., Rodriguez-Rosado R., Garcia-Samaniego J. Management of chronic hepatitis С in HIV-infected patients. AIDS. 1999, 13:539-546.
5. Fainboim H., Gonzalez J., Fassio E. et al. Prevalence of hepatitis viruses in an anti human immunodeficiency virus-positive population from Argentina. A multicenter study. J.Viral.Hepat. 1999, 6(1):53-57.
6. Puig-Basagoiti R, Cabana M., Guilera M. et al. Prevalence and route of transmission of infection with a novel DNA virus (TTV), hepatitis С virus and hepatitis G virus in patients infected with HIV. J.Acquir.Immune.Defic.Syndr. 2000, 23(1):89-94.
7. Staples C.T, Rimland D., Dudas D. Hepatitis С in the HIV (human immunodeficiency virus) Atlanta V.A. (Veterans Affairs Medical Center) Cohort Study (HAVACS):
the effect of coinfection on survival. Clin. Infect. Dis. 1999, 29(1):150-154.
8. Haydon G.H., Flegg P.J., Blair C.S. et al. The impact of chronic hepatitis С virus infection on HIV disease and progression in intravenous drug users. Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. 1998, 10(6):485-489.
9. Chamot E., Hirschel В., Wintsch J. et al. Loss of antibodies against hepatitis С virus in HIV-seropositive intravenous drug users. AIDS. 1990, 4:1275-1277.
10. Quaranta J.E., Delaney S.R., Alleman S. et al. Prevalence of antibody to hepatitis С virus (HCV) in HIV-1-infected patients (Nice SEROCO Cohort). J.Med.Viral. 1994, 42:29-32.
11. Zanetti A.R., Tanzi E., Paccagnini S. et al. Mother-to-infant transmission of hepatitis С virus. Lombardy Study Group on Vertical HCV transmission. Lancet. 1995, 395:289-291.
12. Thomas D.L., Villiano S.A.,Riester K.A. et al. Perinatal transmission of hepatitis С virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers. Women and Infants Transmission Study. J.Infect.Dis. 1998, 177:1480-1488.
13. Tovo PA., Palomba E., Ferraris G. et al. Increased risk of maternal-infant hepatitis С virus transmission for women coinfected with human immunodeficiency virus type 1. Italian Study Group for HCV Infection in Children. Clin.Infect.Dis. 1997, 25:1121-1124. 37. Soriano V, Bravo R., Mas A. et al. Impact of immunosupression caused by HIV infection on the replication of hepatitis С virus. Vox.Sang. 1995, 69:259-260.
15. Bonacini M., Govindarajan S., Bland M. et al. Patients co-infected with human immunodeficiency virus and hepatitis С virus demonstrate higher levels of hepatic HCV RNA. J.Viral.Hepat. 1999, 6(3): 203-208.
16. Allory Y, Charlotte F., Benhamou Y. et al. Impact of human immunodeficiency virus infection on the histological features of chronic hepatitis C: a case-control study The MULTIVIRC Group. Hum.Pathol. 2000, 31(1): 69-74.
17. Dieterich D.T. Hepatitis С virus and human immunodeficiency virus: clinical issues in co-infection. Am.J.Med. 1999, 107:799-849.
18. Eyater M., Diamondstone L., Lien J. et al. Natural history of hepatitis С virus infections in multitransfused hemophiliacs: effect of coinfection with HIV. J.AIDS. Hum.Retrovir. 1993, 6:602-610.
19. OcKenga J., Tillmann H., Trautwein C. et al. Hepatitis В and C in HIV-infected patients. Prevalence and prognostic value. J.Hepatol. 1997, 27:18-24.
20. Benhamou Y, Bochet M., DiMartino V. et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The MULITIRC Group. Hepatology 1999, 30:1054-1058.
21. Lesens 0., Deschenes M., Steben M. et al. Hepatitis C virus is related to progressive liver disease in human immunodeficiency virus-positive hemophiliacs and should be treated as an opportunistic infection. J.Infect.Dis. 1999, 179:1254-1258.
22. Darby S.C., Ewart D.W., Glangrande PL. et al. Mortality from liver cancer and liver disease in hemophilic men and boys in UK given blood products contaminated with hepatitis C. UK Hemophilia Center Director's Organization. Lancet. 1997, 350:1425-1431.
23. Bica I., McGovern R. et al. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin.Infect.Dis. 2001, 32:492-497.
24. DiPerri G., Ralteri R., Bonora S. et al. Liver failure from HCV as the current leading cause of death in HIV-infected patients in Northern Italy, (abstract 573). Presented at: 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 4-8, 2001, Chicago, III.
25. Piroth L., Duong M., Quantin C. et al. Does hepatitis C virus co-infection accelerate clinical and immunological evolution of HIV-infected patients? AIDS. 1998, 12:381-388.
26. Daar E.S., Lynn H., Donfield S. et al. Hepatitis C virus load in associated with human immunodeficiency virus type 1 disease progression in hemophiliacs. J.Infect.Dis. 2001, 183:589-595.
27. Sabin C.A., Telfer P., Phillips A.N. et al. The association between hepatitis C virus genotype and human immunodeficiency virus disease progression in a cohort of hemophilic men. J.Infect.Dis. 1997, 175:164-168.
28. Rodriguez-Rosado R., Garcia-Samaniego J., Soriano V. Hepatotoxicity after introduction of highly active antiretro viral therapy. AIDS. 1998, 12:1256.
29. John M., Flexman J., French M.A. Hepatitis С virus-associated hepatitis following treatment of HIV-infected patients with HIV protease inhibitors: an immune restoration disease? AIDS.1998, 12(17):2289-2293.
30. Barbaro G., DiLorenza G., Asti A. et al. Hepatocellular mitochondrial alterations in patients with chronic hepatitis C: ultrastructural and biochemical finding. Am.J.Gastroenterol. 1999, 94:2198-2205.
31. MelvinD.C., LeeJ.K.., BelseyE. et al. The impact of co-infection with hepatitis С virus and HIVon the tolerability of antiretroviral therapy AIDS.2000, 14:463-465.
32. Greub G., Ledergerber В., Battegay M. et al. Clinical progression, survival and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis С virus co-infection: the Swiss HIV Cohort Study. Lancet .1997, 356:1800-1805.
33. Soriano V., Garcia-Samaniego J., Bravo R. et al. Interferon alpha for the treatment of chronic hepatitis С in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin.Infect.Dis. 1996, 23:585-591.
34. Soriano V., Bravo R., Garcia-Samaniego J. et al. Relapses of chronic hepatitis С in HIV-infected who responded to interferon therapy. AIDS. 1997, 11:400-401.
35. Neumann A., Lam N., Dahari H. et al. Hepatitis С viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferonalpha therapy. Science.1998, 282:103-107.
36. Bochet M., De Torres M., Valautin A. et al. Efficacy and tolerance of IFN? plus ribavirin for chronic hepatitis С in HIV-infected patients, (abstract 574). Presented at: 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 4-8, Chicago,III.
37. Landau A., Batisse D., Van HuyenJ.P. et al. Efficacy and safety of combination therapy with interferon alpha 2b and ribavirin for chronic hepatitis С in HIV-infected patients. A1DS.2000, 14:839-844.
38. Dieterich D.T, Suciu L., Goldman D.J. et al. Sustained virologic response (SVR) following interferon (IFN) and ribavirin (RBV) therapy for hepatitis С (HCV) patients who are coinfected with HIV. abstract 17. Presented at: 38th Annual Meeting of Infection Diseases Society of America, Sept.7-10 2000. New Orleans.
39. McHutchison J.G., Gordon S.C., Schiff E.R. et al. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N.Engl.J.Med. 1998,339:1485-1492.
40. Cheng S.J., Bonis PA., Lau J. et al. Interferon and ribavirin for patients with chronic hepatitis C who did not respond to previous interferon therapy: a meta-analysis of controlled and uncontrolled trials. Hepatology2001, 33:231-240.
41. Manns M.R, McHutchison J.G., Gordon S. et al. Peginterferon alpha-2b plus ribavirin compared to interferon alpha-2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C: 24week treatment analysis of a multicenter phase III randomized controlled trial. Hepatology. 2000, 32:297A (abstract 552).
42. Brillianti S., Foli M., Di Thomaso M. et al. Pilot study of triple antiviral therapy for chronic hepatitis C in interferon non-responders. Ital.J.Gastroenterol.Hepatol. 1999, 31:130-134.
43. Panel on Clinical Practices for the Treatment of HIV Infection (Department of Health and Human Services and Henry J. Kaiser Family Foundation). Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Available Accessed March 8.2001.
44. Soriano V, Bravo R., Garcia-Samaniego J. et al. CD4+ lymphocytopenia in HIV-infected patients ongoing interferon therapy for chronic hepatitis C. AIDS. 1994, 8:1621-1622,
45. Romeo R., Rumi M.G., Donate M.E. et al. Hepatitis C is more severe in drug users with human immunodeficiency virus infection. J.Viral.Hepat. 2000, 7:297-301.
