Новое решение проблемы выбора препарата для патогенетически обоснованной терапии кашля у детей
СтатьиОпубликовано в журнале:
«ВОПРОСЫ ПРАКТИЧЕСКОЙ ПЕДИАТРИИ»; ТОМ 10; № 6; 2015; стр. 61-67.
Е.П.Карпова
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва, Российская Федерация
В статье представлен обзор литературы по актуальным представлениям о патогенезе кашля при острой респираторной инфекции (ОРИ). Рассмотрены современные подходы к терапии кашля на примере нового, инновационного по своей технологии производства лекарственного препарата Ренгалин, предназначенного для комплексного лечения любого вида кашля за счет регуляции рефлекторного и воспалительного механизмов его возникновения. Благодаря комбинированному составу и модулирующему действию его компонентов на брадикининовые, гистаминовые и опиатные рецепторы, Ренгалин обладает противокашлевым, противовоспалительным, бронхолитическим действием и эффективен при любом кашле - сухом, влажном, остаточном на всех стадиях инфекционно-воспалительного процесса. Эффективность и безопасность применения Ренгалина у детей доказана в ходе клинических исследований, результаты которых позволяют рекомендовать препарат к широкому применению для терапии кашля на фоне ОРИ у детей с 3 лет.
Ключевые слова: кашель, острые респираторные инфекции (ОРИ), Ренгалин, эффективная терапия
A NEW SOLUTION OF THE PROBLEM OF CHOOSING A DRUG FOR PATHOGENETICALLY JUSTIFIED THERAPY OF COUGH IN CHILDREN
E.P.Karpova
Russian Medical Academy of Post-Graduate Education, Moscow, Russian Federation
The article presents a review of literature on topical ideas about the pathogenesis of cough in acute respiratory infection (ARI). Modern approaches to cough therapy are discussed by the example of a new drug Rengalin, produced according to innovative technology and designed for complex treatment of any kind of cough due to regulation of the reflex and inflammatory mechanisms of its development. Owing to the combined composition and modulating action of its components on bradykinin, histamine and opiate receptors, Rengalin has an antitussive, anti-inflammatory, broncholytic effect and is efficient in any cough - dry, wet, residual - at all stages of infectious-inflammatory process. The efficacy and safety of using Rengalin in children have been proven in the course of clinical trials, the results of which permit to recommend the drug for a wide use in cough therapy against the background of ARI in children beginning with 3 years of age.
Key words: cough, acute respiratory infections (ARI), effective therapy
Высокая распространенность кашля как симптома острой респираторной инфекции (ОРИ) определяет его значимость в практической педиатрии [1]. Известно, что физиологическая роль кашля состоит в очищении дыхательных путей при недостаточности дренажа с помощью перистальтики мелких бронхов и деятельности реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи. Стоит заметить, что у здорового ребенка может отмечаться до 10-15 покашливаний в сутки [2]. Вместе с тем, кашлевой рефлекс - компонент защиты организма от вторжения патогенных микроорганизмов [3].
Двойственная природа кашля - его защитная роль и в норме, и при патологии - заставляет клинициста уделять большое внимание решению проблемы кашля у пациента с ОРИ. Особое внимание решению данной проблемы уделяется в педиатрической практике, где общие для всех пациентов механизмы кашля дополняются анатомо-физиологическими особенностями дыхательной системы ребенка. Так, например, бронхиальный секрет у детей имеет большую вязкость и нарушенную адгезию, что при возрастобусловленной сниженной мышечной работе приводит к непродуктивному кашлю, который из-за высокого рвотного рефлекса может сопровождаться рвотой. А способность эффективно откашливать мокроту формируется только к 4-6 годам. Также для детей характерен быстрый переход от незначительного покашливания до мучительного приступообразного кашля [2].
Стоит отметить, что патогенез кашля до сих пор до конца не изучен и носит концептуальный характер с постоянной переоценкой или дополнением его компонентов. В последние годы появилось много новых данных о кашлевых рецепторах, элементах рефлекторной дуги, медиаторах кашля -дискутируется роль в возникновении кашля быстро и медленно адаптирующихся рецепторов - RARs (Rapidly adapting receptors) и SARs (slowly adapting receptors), изменилось понимание функций ванилоидного рецептора 1 и т.п. [4-7]. В декабре 2014 г. в журнале Chest в разделе «Доказательная медицина» были опубликованы обновленные рекомендации Американского общества пульмонологов по анатомии и нейрофизиологии кашля [5].
Довольно спорными остаются на сегодняшний день и активно обсуждаемые в научном мире подходы к немедикаментозной и лекарственной терапии кашля при ОРИ и ее принципиальной необходимости [8]. По нашему мнению, веским доводом в пользу адекватной терапии кашля при ОРИ является опубликованный в 2013 г. в рецензируемом журнале Cough обзор, посвященный изучению закономерностей течения кашля при ОРИ у детей. Показано, что при естественном течении ОРИ продолжительность кашля может составлять до 4 нед у 10% пациентов, при том, что у четверти пациентов кашель сохраняется больше 2 нед и у половины - до 2 нед, нарушая не только самочувствие ребенка, но и влияя на качество жизни и сна родителей [9]. Кроме того, поскольку кашель является важным защитным рефлексом, необходимым для поддержания здоровья дыхательной системы, так называемый «неэффективный кашель», риск которого высок в детском возрасте, в свою очередь, способствует риску возникновения осложнений, генерализации инфекции в респираторном тракте при ОРИ и хронизации воспалительного процесса [4].
Лекарственные средства для лечения кашля при ОРИ представлены множеством различных препаратов, разнообразного происхождения (химического, растительного) с различным механизмом действия, как безрецептурных, так и рецептурных - противокашлевые препараты центрального и периферического действия, отхаркивающие, муколитические и др. [8, 10]. Лекарственные препараты, применяемые для лечения кашля при ОРИ, в основном являются симптоматическими средствами, не влияющими на патогенетические механизмы, связанные именно с его этиологией (например, воспаление при ОРИ). При этом очевидно, что для достижения оптимального эффекта в терапии кашля имеет смысл отдавать предпочтение комбинированным препаратам, обладающим не только симптоматическим, но и патогенетическим действием.
Несмотря на довольно большой выбор препаратов для лечения кашля, до сих пор открытым остается ряд вопросов по балансу эффективности и безопасности их применения в педиатрии. Так, в ноябре 2014 г. опубликован кокрановский обзор на основе 10 рандомизированных контролируемых исследований с участием 1039 детей, посвященный оценке эффективности препаратов «первой линии» в терапии кашля - противокашлевых, отхаркивающих, антигистаминных, муколитиков и проч. В обзоре представлен вывод о недостаточном количестве подобных исследований, что в данный момент не позволяет сделать окончательное заключение об эффективности и безопасности лекарственных средств, активно применяемых для лечения кашля при ОРИ у детей [11]. При этом отдельно указывается на риски нежелательных эффектов при применении препаратов для лечения кашля при ОРИ, включая противокашлевые препараты центрального действия.
Очевидно, что в каждом конкретном случае перед врачом стоит трудный выбор, когда он должен учитывать причину кашля, динамику его характеристик/особенностей в зависимости от стадии инфекционного процесса, особенности отдельных групп препаратов для лечения сухого и влажного кашля, необходимость смены препарата в зависимости от стадии инфекционно-воспалительного процесса, ограничения при использовании различных лекарственных средств, наличие у них побочных эффектов, возникновение у пациента осложнений или обострений сопутствующих заболеваний.
Таким образом, с клинической точки зрения приобретает важность знание современных подходов к патогенезу кашля, которое позволяет выбрать оптимальный препарат с патогенетическим действием при невозможности проведения этиотропной терапии кашля, как, например, в большинстве случаев ОРИ вирусной этиологии или необходимости ее дополнения.
В связи с чем хотелось бы остановиться на актуальных представлениях о кашлевом рефлексе в контексте его реализации при ОРИ [4, 5, 12]. Как известно, кашлевой рефлекс реализуется посредством сложной рефлекторной дуги, которая начинается с чувствительных окончаний (механо- и хеморецепторов) блуждающего нерва в дыхательных путях. От них раздражение по афферентным путям передается в ядро солитарного тракта (ретикулярную формацию, продолговатый мозг). Формирование кашлевого рефлекса находится под контролем деятельности коры головного мозга, рефлюкс может быть подавлен или вызван произвольно.
Несмотря на различную этиологию кашля при инфекционно-воспалительных заболеваниях, с точки зрения патогенеза кашель всегда реализуется стереотипно - с участием ряда рецепторов и медиаторов, вследствии раздражения туссигенных (лат. tussis - кашель, genes - порождение, происхождение) зон, иннервируемых блуждающим нервом. Известно, что наиболее чувствительными туссигенными зонами являются задняя поверхность надгортанника, передняя межчерпаловидная поверхность гортани, область голосовых связок -складок и подскладочного пространства, бифуркация трахеи, устья долевых, сегментарных бронхов, а также плевра.
В реализации кашля принимают участие как ирритантные рецепторы - механорецепторы А-δ волокон (А-дельта, или, предположительно, собственно «кашлевые рецепторы»), так и хеморецепторы афферентных чувствительных С-волокон, расположенные в слизистой и подслизистой оболочке респираторного тракта [13]. Количество рецепторов в бронхах убывает параллельно уменьшению их диаметра, и уже сегментарные и субсегментарные разветвления малочувствительны к раздражениям. И механорецепторы, и хеморецепторы способны инициировать кашель, но в ответ на разные раздражители.
Первыми в патогенезе ОРИ на попадание микроорганизма реагируют ирритантные рецепторы, которые относятся к быстро реагирующим рецепторам (их активация вызывает кашлевой рефлекс, а также неприятные ощущения в груди типа першения и жжения, рефлекторную бронхоконстрикцию/ бронхоспазм). Затем «подключаются» хеморецепторы, реагирующие в большей степени на воспалительные стимулы - брадикинин, гистамин, простагландины и проч. Стоит отметить, что бронхолегочные С-волокна могут быть активированы прямо или косвенно различными стимулами, включая простаноиды, гистамин, брадикинин и др. А после сенсибилизации оказываются гиперреспонсивными для последующих стимулов, что проявляется в виде повышенной чувствительности и/или повышенной продолжительности и интенсивности активации, что, в свою очередь, способствует развитию кашлевой гиперчувствительности [13]. Любопытно, что способность вирусов-возбудителей ОРИ вызывать кашлевую гиперчувствительность, изученная детально на примере риновируса и считается результатом их эволюционирования для стимуляции как можно большего распространения вируса с кашлем [3]. Интересно также, что С-волокна функционально разделены на два типа в зависимости от иннервируемых ими отделов респираторного тракта - бронхиальные и легочные. Бронхиальные С-волокна иннервируют верхние дыхательные пути, и их активация легко инициирует кашлевой рефлекс. Легочные С-волокна иннервируют нижние дыхательные пути, и их активация, как полагают, ингибирует кашель, но вызывает апноэ [3].
Воздействие провоцирующих факторов как этиологического агента (вирусов, бактерий и т.п.), так и медиаторов воспаления, например, брадикинина, гистамина и др., приводит к синергизму (усилению взаимодействия) данных рецепторов в регуляции кашля и их гиперчувствительности при ОРИ. Далее нервный импульс кашлевого рефлекса распространяется по афферентным (А-δ миелинизированным и немиелинизированным С-волокнам) к нодозному и яремному узлам блуждающего нерва. Затем нервный импульс с этих зон передается в ствол мозга, а именно - кашлевой центр продолговатого мозга, где при участии полисинаптических связей ретикулярной формации развивается сложно координированная реакция мышц бронхов, гортани, грудной клетки, живота, диафрагмы (импульс передается посредством диафрагмального нерва, эфферентных спинальных волокон) - кашель.
Таким образом, рефлекторная дуга кашля представляет собой «А-δ и С-волокна-яремный и нодозный ганглии блуждающего нерва-продолговатый мозг («кашлевой центр»), ретикулярная формация, кора головного мозга-диафрагмальный нерв и спинальные эффекторные волокна» [14]. А фазы кашлевого рефлекса: механо- и хемосенсорная фаза, центральная регуляция (ствол мозга и кора головного мозга), моторная фаза кашля [7].
Соответственно реакции кашлевых рецепторов на механические или химические раздражители, выделяют механосенсорный тип кашля, реализуемый с помощью миелинизированных А-δ нервных волокон, предположительно «собственно кашлевых рецепторов», и хемосенсорный тип кашля, ключевой участник которого - немиелинизированные С-волокна, активируемые при ОРИ воспалительными медиаторами (брадикинин и проч.). Причем, механизм последнего типа кашля, аналогично индуцированной боли после повреждения тканей, находится под контролем ванилоидного TRP-ионного канала 1 (TRPV1, Transient receptor potential -транзиторный рецепторный потенциальный канал). TRPV1 является одним из важнейших интеграторов болевых и воспалительных стимулов. В качестве ирритантного рецептора сегодня рассматривается и TRPA1-канал (Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1, транзиторный рецепторный потенциальный анкириновыйканал 1-го типа) [13]. Известно, что TRP-каналы - TRPA1 и TRPV1 - играют важную роль в воспалении в респираторном тракте [15]. С одной стороны, они - неотъемлемая часть важных эндогенных защитных механизмов дыхательных путей, способная обнаруживать и обеспечивать адекватные физиологические реакции на различные химические и термические раздражители. С другой - участвуют в патогенезе заболеваний дыхательных путей. Так, TRPA1, являясь неселективным катионным каналом, проницаемым для Са2+, Na+, К+ и присутствуя в ноцицептивных нейронах A-δ- и С-волокон, вовлечен в реализацию бронхоспазма, кашля при ОРИ, устойчивой механической гипералгезии [16]. А также принимает участие в продукции цитокинов и слизи, процессах воспаления, лейкоцитарной инфильтрации дыхательных путей. TRPV1-положительные нервные волокна иннервируют весь респираторный тракт, в т.ч. нос, верхние дыхательные пути, паренхиму легких, альвеолы, гладкие мышцы и кровеносные сосуды, и усиливают воспаление в респираторном тракте и гиперреактивность бронхов при его эндотоксин-индуцированном характере [17, 18].
Среди медиаторов кашля при ОРИ ключевую роль в его возникновении играет брадикинин - пептид, влияющий на тонус и проницаемость сосудов, развитие болевых ощущений и кашля. Существует 2 типа рецепторов к брадикинину (в эксперименте у морских свинок выделен тип рецепторов В3) - В1 и В2, расположенных в артериолах, венах, бронхиолах, фибробластах, полиморфноядерных лейкоцитах, лимфоцитах и в других клетках и тканях. Кроме того, рецепторы В2 представлены в капиллярах, регулируя их проницаемость, и сенсорных нервах, оказывая влияние на формирование боли, в связи с чем они играют большую роль в развитии боли и воспаления особенно в дыхательных путях [19].
Известно, что при ОРИ прокашлевое действие брадикинина как медиатора воспаления реализуется посредством В2-рецепторов, активирующих С-волокна афферентных путей дуги кашлевого рефлекса, расположенных в слизистой и подслизистой оболочке, через ганглии блуждающего нерва. Брадикинин посредством влияния на ряд медиаторов и рецепторов, включая В2-рецепторы, простагландин Е2, гистамин (сам по себе способствующий воспалению и бронхоконстрикции), тромбоксан А2, лейкотриены С4 и D4 (один из их основных эффектов - бронхоспазм, стимуляция секреции слизи и повышение проницаемости сосудов, причем, в отличие от гистамина, который действует преимущественно на мелкие бронхи, лейкотриены действуют и на крупные бронхи), TRP-ионные каналы (TRPV1 и TRPA1), воздействует на А-δ и С-волокна с дальнейшей генерацией кашля по его рефлекторной дуге.
Таким образом, на ранних этапах ОРИ брадикинин оказывает прямое действие на С-волокна и опосредованное, способствуя высвобождению гистамина, раздражающего хеморецепторы С-волокон блуждающего нерва, а затем посредством стимуляции выработки слизи в респираторном тракте в процессе воспаления.
Еще один из «ключевых игроков» в патогенезе кашля при ОРИ - гистамин, один из наиболее мощных медиаторов воспаления. Гистамин способен вызывать кашель напрямую как медиатор воспаления, раздражая чувствительные С-волокна и действуя как бронхоконстриктор - вызывая бронхоспазм, который, в свою очередь, способствует возникновению кашля [19]. Из 4 существующих типов гистаминовых рецепторов большую роль в деятельности дыхательной системы играют Н1-рецепторы, преимущественно расположенные в эндотелии, гладких мышцах бронхов, нервной системе. Их активация при ОРИ сопровождается повышением кашлевого рефлекса, бронхоспазмом, спазмом мышц трахеи, расширением сосудов и повышением сосудистой проницаемости, заложенностью носа и проч.
Таким образом, очевидно, что одновременное терапевтическое воздействие на кашлевые рецепторы A-δ нервных волокон и бронхолегочные С-волокна посредством уменьшения воспаления, инактивации брадикинина, гистамина и проч. позволяют достигнуть синергизма в регуляции кашля. Значимость адекватного контроля воспаления при ОРИ обусловлена и риском отека или бронхоспазма с активацией Aδ-волокон и афферентации медиаторами воспаления С-волокон, что может привести к кашлевой гиперчувствительности и сохранению кашля даже после разрешения воспалительной реакции при ОРИ [15].
Важное место в патогенезе кашля занимают опиатные рецепторы, относящиеся к семейству G-белков [20]. В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ-(мю), δ-(дельта), κ-(каппа) и ноцицептиновые рецепторы. Они связываются как с эндогенными, так и с экзогенными опиоидными лигандами (энкефалинами, динорфинами, эндорфинами, неоэндорфинами, эндоморфинами и др.). Возможность применения опиатов для лечения кашля известна давно. Однако их применение существенно ограничивается наркогенным действием и серьезными нежелательными эффектами (остановка дыхания, запоры и проч.). Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, в основном на пресинаптической мембране, в симпатических ганглиях, а также в других органах. В кашлевом центре, расположенном в продолговатом мозге, отмечается высокая концентрация данных рецепторов. Их активация сопряжена с развитием кашля, а также болевого синдрома, который часто сопровождает кашель. При этом действие на опиодные рецепторы, например, с помощью их модуляторов, весьма физиологично, поскольку в организме постоянно происходят выработка и поддержание определенного уровня опиатных пептидов и рецепторов к ним, оказывающих регулирующее влияние на болевые ощущения и ряд других процессов [21]. Стоит заметить, что в связи с высокой противокашлевой эффективностью постоянно и активно изучаются возможности влияния на центральные опиоидные рецепторы с созданием препаратов без побочных эффектов [22].
Таким образом, углубление понимания механизмов возникновения, развития и поддержания кашля позволяет совершенно по-новому взглянуть на возможности современной терапии кашля и обусловливает высокую значимость появления новых, инновационных по своему механизму действия противокашлевых препаратов с высоким уровнем безопасности. Именно поэтому интересно рассмотрение современных представлений о механизмах кашля в контексте недавно появившегося в арсенале педиатров отечественного противокашлевого комбинированного лекарственного препарата Ренгалин (ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг», Россия), активными веществами которого являются аффинно очищенные антитела к брадикинину, гистамину и морфину в релиз-активной форме [23]. Присутствие в составе Ренгалина именно данной комбинации компонентов обусловлено описанной выше патофизиологической ролью рецепторов к брадикинину, к гистамину и опиатных рецепторов в развитии кашля.
Ренгалин - инновационный препарат для комплексного лечения любого вида кашля за счет регуляции рефлекторных и воспалительных механизмов его возникновения. Благодаря своим фармакологическим свойствам, Ренгалин оказывает противокашлевое, противовоспалительное, бронхолитическое действие, а также обладает антиаллергическим и анальгезирующим эффектами [23]. Компоненты препарата действуют на различные патогенетические звенья кашлевого рефлекса - оказывают регулирующее действие на рецепторы, которые непосредственно вовлечены в его развитие и поддержание. Ренгалин модулирует реакции лиганд-рецепторного взаимодействия брадикинина с брадикининовыми рецепторами обоих типов, гистамина - с гистаминовыми рецепторами 1-го типа, оказывая противокашлевое, противовоспалительное и бронхолитическое действие. А за счет модулирующего действия на реакции лигандрецепторного взаимодействия эндогенных опиатов с опиатными рецепторами Ренгалин снижает возбудимость кашлевого центра в продолговатом мозге и понижает порог возбуждения ирритантных рецепторов дыхательных путей. Таким образом, входящие в состав Ренгалина компоненты оказывают регулирующее влияние на конкретные рецепторы, что приводит к усилению эффекта при совместном применении компонентов.
Согласно инструкции, показаниями к применению Ренгалина являются: острые и хронические заболевания дыхательных путей; продуктивный и непродуктивный кашель при гриппе и других ОРВИ, остром фарингите, ларинготрахеите, остром обструктивном ларингите, хроническом бронхите и других инфекционно-воспалительных и аллергических заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей. Схема приема Ренгалина - по 1-2 таблетки 3 раза в сутки вне приема пищи до прекращения кашля. В зависимости от тяжести состояния в первые 3 дня частота приема может быть увеличена до 4-6 раз в сутки [23].
Противокашлевое действие Ренгалина реализуется за счет сочетанного действия всех компонентов, которые оказывают регулирующее действие на периферические и центральные механизмы развития и поддержания кашлевого рефлекса. Так, сочетанное влияние Ренгалина на брадикининовые рецепторы 2-го типа, гистаминовые рецепторы 1-го типа и опиатные рецепторы позволяет избирательно снижать возбудимость кашлевого центра продолговатого мозга, понизить порог возбуждения ирритантных рецепторов дыхательных путей, а также влиять на периферическое звено дуги кашлевого рефлекса за счет противовоспалительного действия.
Стоит отметить, что при наличии кодеиноподобного действия Ренгалин лишен риска развития побочных эффектов, характерных для противокашлевых препаратов центрального действия, - он не вызывает угнетения дыхания, лекарственной зависимости, не обладает наркотическим и снотворным действием.
Противокашлевое действие Ренгалина дополняется другими эффектами релиз-активных антител к брадикинину и гистамину, обеспечивающих противовоспалительное, бронхолитическое, а также антигистаминное действия, уменьшение выраженности отека, облегчение отхождения мокроты, что способствует быстрому купированию кашля и инфекционного воспаления в дыхательных путях.
Таким образом, терапевтическая эффективность Ренгалина реализуется за счет сочетанного влияния трех компонентов на центральные и периферические звенья кашлевого рефлекса, а также на его причину (воспаление в респираторном тракте).
На первых этапах развития инфекционно-воспалительного процесса преобладает так называемое «сухое» воспаление с высокой возбудимостью рецепторов, что клинически проявляется раздражающим, частым кашлем. В этом периоде заболевания эффект Ренгалина в большей степени опосредован воздействием на опиатные рецепторы. При преобладании в клинической картине экссудативно-катарального воспаления становится более значимым регулирующее действие компонентов Ренгалина на брадикининовые и гистаминовые рецепторы.
Таким образом, Ренгалин обладает способностью подавлять сухой кашель, связанный с гиперреактивностью рецепторов, а при наличии воспалительного процесса эффективно переводит непродуктивный кашель в продуктивный. Комбинированное действие Ренгалина реализуется благодаря наличию компонентов, активных в отношении влажного и сухого кашля. Данная особенность действия Ренгалина позволяет решать разные терапевтические задачи при лечении пациентов с сухим/непродуктивным и влажным/продуктивным кашлем в течение всего периода острого респираторного заболевания.
Механизм действия Ренгалина расшифрован и доказан в ходе доклинических исследований в России и за рубежом как препарата в целом, так и его компонентов [24-26]. На различных стандартных моделях кашля, включая капсаицин-индуцированную - значимую с точки зрения влияния препарата на С-волокна и А-волокна, индуцированную лимонной кислотой, в большей степени отражающей влияние препарата на механорецепторы, установлено, что препарат обладает выраженным противокашлевым действием. В ходе ряда экспериментальных исследований доказано, что Ренгалин оказывает противовоспалительное действие со снижением, по данным гистологического исследования, перибронхиальной и периваскулярной эозинофильной и лимфоцитарной инфильтрации ткани легких [27-29].
Полученные в доклинических исследованиях данные нашли подтверждение в ходе клинических исследований эффективности и безопасности Ренгалина в терапии кашля при ОРИ (ринит, фарингит, ларингит, ларинготрахеит, трахеит) в педиатрической практике [30-31]. В 14 исследовательских центрах проведено многоцентровое сравнительное (с Синекодом®, МНН: бутамират, ООО «Новартис Консьюмер Хелс», Швейцария) рандомизированное клиническое параллельногрупповое исследование безопасности и эффективности Ренгалина в лечении кашля при ОРИ верхних дыхательных путей у 146 детей (71 получали Ренгалин) в возрасте от 3 до 17 лет с клинически подтвержденной ОРИ (ринит, фарингит, ларингит, ларинготрахеит, трахеит) с сухим/непродуктивным кашлем продолжительностью от 12 часов до 3 суток. В ходе данного исследования доказано, что Ренгалин быстро уменьшает кашель, что способствует нормализации сна - через 3 дня число пациентов группы Ренгалина со значимым улучшением/выздоровлением по результатам дневных оценок составило 90%, ночных - 88% (против 81 и 88% соответственно в группе Синекода). В том числе наблюдалось полное отсутствие ночного кашля после 3 дней лечения Ренгалином - у 52% пациентов против 34% больных группы Синекода (р = 0,0003). Доказано, что Ренгалин снижает потребность в дополнительной муколитической терапии. Так, через 3 дня терапии Ренгалином Амброксол назначили 66% больным (против 95% в группе Синекода; p < 0,0001). Помимо кашля, Ренгалин оказывал влияние на выраженность других клинических проявлений ОРИ, предотвращая ее генерализацию. Выраженность противокашлевой активности Ренгалина при ОРИ с кашлевым синдромом была сопоставима с Синекодом®.
На основании полученных в ходе доклинических и клинических исследований данных можно сделать вывод, что Ренгалин - новое терапевтическое решение проблемы кашля. Таким образом, сегодня в распоряжении клиницистов появился инновационный лекарственный препарат для комплексного лечения любого вида кашля с оптимальным набором свойств, необходимых для успешной борьбы с ним. Ренгалин не только оказывает комплексное противокашлевое, противовоспалительное и бронхолитическое действие и быстро лечит кашель, но и снижает лекарственную нагрузку за счет уменьшения потребности в дополнительной муколитической терапии, предотвращает генерализацию ОРИ и сочетается с другими препаратами для ее лечения. А также хорошо переносится при минимальном риске побочных эффектов. Стоит отметить, что благодаря регуляторному действию на уровне рецепторов, Ренгалин эффективен для лечения сухого, влажного и остаточного кашля на всех стадиях инфекционно-воспалительного процесса в дыхательных путях: в продромальном, остром периоде заболевания и стадии выздоровления, что делает комфортной терапию кашля при ОРИ, избавляя от необходимости подбора и замены препарата в зависимости от типа кашля и фазы заболевания. Высокая эффективность и безопасность Ренгалина позволяют его рекомендовать к широкому использованию при ОРИ с кашлевым синдромом у детей.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Worrall G. Acute cough in children. Can Fam Physician. 2011;57(3):315-8.
2. Симонова ОИ. Детский кашель: особенности патогенеза и терапии. Вопросы современной педиатрии. 2012;11(3):34-42.
3. Song W-J, Chang Y-S, Morice AH. Changing the paradigm for cough: does 'cough hypersensitivity' aid our understanding? Asia Pac Allergy. 2014 Jan;4(1):3-13.
4. Polverino M, Polverino F, Fasolino M, Ando F, Alfieriand A, De Blasio F. Anatomy and neuro-pathophysiology of the cough reflex arc. Multidiscip Respir Med. 2012;7(1):5.
5. Canning BJ, Chang AB, Bolser DC, Smith JA, Mazzone SB, McGarvey L. Anatomy and Neurophysiology of Cough: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2014;146(6):1633-48.
6. Grace MS, Dubuis E, Birrell MA, Belvisi MG. Pre-clinical studies in cough research: role of Transient Receptor Potential (TRP) channels. Pulm Pharmacol Ther. 2013;26(5):498-507.
7. Brooks SM. Perspective on the human cough reflex. Cough. 2011;7:10.
8. Goldman RD. Treating cough and cold: Guidance for caregivers of children and youth. Paediatr Child Health. 2011;16(9):564-6, 4.
9. Shields MD, Thavagnanam S. The difficult coughing child: prolonged acute cough in children. Cough. 2013;9:11.
10. De Blasio F, Virchow JC, Polverino M, Zanasi A, Behrakis PK, Kilinс G, et al. Cough management: a practical approach. Cough. 2011;7:7.
11. Smith SM, Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in community settings. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 24;11:CD001831. doi: 10.1002/14651858.CD001831.pub5.
12. Balbani APS. Cough: neurophysiology, methods of research, pharmacological therapy and phonoaudiology. Int Arch Otorhinolaryngol. 2012;16(2):259-68.
13. Canning BJ. Encoding of the cough reflex. Pulm Pharmacol Ther. 2007;20(4):396-401.
14. Haji A, Kimura S, Ohi Y. A model of the central regulatory system for cough reflex. Biol Pharm Bull. 2013;36(4):501-8.
15. Grace MS, Baxter M, Dubuis E, Birrell MA, Belvisi MG. Transient receptor potential (TRP) channels in the airway: role in airway disease. Br J Pharmacol. 2014;171(10):2593-607.
16. Zygmunt PM, Högestätt ED. TRPA1. Handb Exp Pharmacol. 2014;222:583-630.
17. Zholos AV. TRP Channels in Respiratory Pathophysiology: the Role of Oxidative, Chemical Irritant and Temperature Stimuli. Curr Neuropharmacol. 2015;13(2):279-91.
18. Abdullah H, Heaney LG, Cosby SL, McGarvey LP. Rhinovirus upregulates transient receptor potential channels in a human neuronal cell line: implications for respiratory virus-induced cough reflex sensitivity. Thorax. 2014;69:46-54.
19. Canning BJ. Afferent nerves regulating the cough reflex: Mechanisms and Mediators of Cough in Disease. Otolaryngol Clin North Am. 2010 Feb;43(1):15-vii.
20. Al-Hasani R, Bruchas MR. Molecular Mechanisms of Opioid Receptor-Dependent Signaling and Behavior. Anesthesiology. 2011 Dec;115(6):1363-81.
21. Pasternak GW, Pan Y-X. Mu Opioids and Their Receptors: Evolution of a Concept. Pharmacol Rev. 2013;65(4):1257-317.
22. Zhang J-L, Wang H, Chen C, Pi H-F, Raun H-L, Zhang P, et al. Addictive evaluation of cholic acid-verticinone ester, a potential cough therapeutic agent with agonist action of opioid receptor. Acta Pharmacol Sin. 2009;30(5):559-66.
23. Официальная инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ренгалин.
24. Dugina JL, Kheifets IA, Zhavbert ES, Sergeeva SA, Epstein OI. Assessment of efficacy of a novel antitussive drug in capsaicin-induced cough model in guinea pigs. BCPT Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. Budapest, Hungary, 2011;30.
25. Чурин АА, Фомина ТИ, Ветошкина ТВ, Дубская ТЮ, Ермолаева ЛА, Федорова ЕП и др. Исследование противокашлевых свойств препарата ренгалин и его компонентов в модели кашля, вызванного аэрозольным введением капсаицина у морских свинок. Сборник материалов Юбилейного ХХ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 15-19 апреля 2013 г. M., 2013;466-7.
26. Эпштейн ОИ, Ковалева ВЛ, Зак МС, Дугина ЮЛ. Сверхмалые дозы антител к медиаторам воспаления: противокашлевые свойства антител к брадикинину, гистамину и серотонину. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003;Прил.1:61-4.
27. Секирина МА, Тарасов СА, Горбунов ЕА, Борщева АА, Бабахин АА, Шершакова НН и др. Новые возможности в терапии бронхиальной астмы с использованием препаратов, содержащих релиз-активные антитела. Матер. IX Всеросс. конф «Химия и медицина» с молод. Науч. школой по органич химии. Уфа, 2013;108-9.
28. Myslivetc M, Tarasov S, Khaitov M, Epstein O. Management of allergen-induced bronchial asthma and virus-induced asthma exacerbation using release-active rabbit polyclonal antibodies. 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmaclogy. Cape Town, South Africa, Jily 13-18, 2014;155,1:345.
29. Бабахин АА, Шершаков НН, Шиловский ИП, Козьмин ЛД, Хаитов МР. Терапевтическая эффективность ренгалина на экспериментальной модели аллергической бронхиальной астмы у мышей. Матер. XX Росс. Нац. Конгр. «Человек и лекарство». М., 2013;286-7.
30. Геппе НА, Кондюрина ЕГ, Галустян АН, Пак ТЕ, Бальцерович НБ, Жиглинская ОВ и др. Ренгалин - новый препарат для лечения кашля у детей. Промежуточные итоги многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования. Антибиотики и химиотерапия. 2014;59(7-8):16-24.
31. Мизерницкий ЮЛ, Мельникова ИМ, Козлова ЛА и др. Эффективность комбинированного препарата сверхмалых доз антител к медиаторам воспаления при сухом кашле у детей с респираторными инфекциями. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. 2014;14:95-9.
REFERENCES:
1. Worrall G. Acute cough in children. Can Fam Physician. 2011;57(3):315-8.
2. Simonova OI. Cough in children: peculiarities of pathogenesis and treatment. Current pediatrics. 2012;11(3):34-42. (In Russian).
3. Song W-J, Chang Y-S, Morice AH. Changing the paradigm for cough: does 'cough hypersensitivity' aid our understanding? Asia Pac Allergy. 2014 Jan;4(1):3-13.
4. Polverino M, Polverino F, Fasolino M, Ando F, Alfieriand A, De Blasio F. Anatomy and neuro-pathophysiology of the cough reflex arc. Multidiscip Respir Med. 2012;7(1):5.
5. Canning BJ, Chang AB, Bolser DC, Smith JA, Mazzone SB, McGarvey L. Anatomy and Neurophysiology of Cough: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2014;146(6):1633-48.
6. Grace MS, Dubuis E, Birrell MA, Belvisi MG. Pre-clinical studies in cough research: role of Transient Receptor Potential (TRP) channels. Pulm Pharmacol Ther. 2013;26(5):498-507.
7. Brooks SM. Perspective on the human cough reflex. Cough. 2011;7:10.
8. Goldman RD. Treating cough and cold: Guidance for caregivers of children and youth. Paediatr Child Health. 2011;16(9):564-6, 4.
9. Shields MD, Thavagnanam S. The difficult coughing child: prolonged acute cough in children. Cough. 2013;9:11.
10. De Blasio F, Virchow JC, Polverino M, Zanasi A, Behrakis PK, Kilinс G, et al. Cough management: a practical approach. Cough. 2011;7:7.
11. Smith SM, Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in community settings. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 24;11:CD001831. doi: 10.1002/14651858.CD001831.pub5.
12. Balbani APS. Cough: neurophysiology, methods of research, pharmacological therapy and phonoaudiology. Int Arch Otorhinolaryngol. 2012;16(2):259-68.
13. Canning BJ. Encoding of the cough reflex. Pulm Pharmacol Ther. 2007;20(4): 396-401.
14. Haji A, Kimura S, Ohi Y. A model of the central regulatory system for cough reflex. Biol Pharm Bull. 2013;36(4):501-8.
15. Grace MS, Baxter M, Dubuis E, Birrell MA, Belvisi MG. Transient receptor potential (TRP) channels in the airway: role in airway disease. Br J Pharmacol. 2014;171(10):2593-607.
16. Zygmunt PM, Högestätt ED. TRPA1. Handb Exp Pharmacol. 2014;222:583-630.
17. Zholos AV. TRP Channels in Respiratory Pathophysiology: the Role of Oxidative, Chemical Irritant and Temperature Stimuli. Curr Neuropharmacol. 2015;13(2): 279-91.
18. Abdullah H, Heaney LG, Cosby SL, McGarvey LP. Rhinovirus upregulates transient receptor potential channels in a human neuronal cell line: implications for respiratory virus-induced cough reflex sensitivity. Thorax. 2014;69:46-54.
19. Canning BJ. Afferent nerves regulating the cough reflex: Mechanisms and Mediators of Cough in Disease. Otolaryngol Clin North Am. 2010 Feb;43(1):15-vii.
20. Al-Hasani R, Bruchas MR. Molecular Mechanisms of Opioid Receptor-Dependent Signaling and Behavior. Anesthesiology. 2011 Dec;115(6):1363-81.
21. Pasternak GW, Pan Y-X. Mu Opioids and Their Receptors: Evolution of a Concept. Pharmacol Rev. 2013;65(4):1257-317.
22. Zhang J-L, Wang H, Chen C, Pi H-F, Raun H-L, Zhang P, et al. Addictive evaluation of cholic acid-verticinone ester, a potential cough therapeutic agent with agonist action of opioid receptor. Acta Pharmacol Sin. 2009;30(5):559-66.
23. Ofitsial'naya instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata Rengalin.
24. Dugina JL, Kheifets IA, Zhavbert ES, Sergeeva SA, Epstein OI. Assessment of efficacy of a novel antitussive drug in capsaicin-induced cough model in guinea pigs. BCPT Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. Budapest, Hungary, 2011;30.
25. Churin AA, Fomina TI, Vetoshkina TV, Dubskaya TYu, Ermolaeva LA, Fedorova EP, et al. Issledovanie protivokashlevykh svoistv preparata rengalin i ego komponentov v modeli kashlya, vyzvannogo aerozol'nym vvedeniem kapsaitsina u morskikh svinok. Sbornik materialov Yubileinogo KhKh Rossiiskogo natsional'nogo kongressa «Chelovek i lekarstvo». Moskva, 15-19 aprelya 2013 g. Moscow, 2013;466-7. (In Russian).
26. Epshtein OI, Kovaleva VL, Zak MS, Dugina YuL. Sverkhmalye dozy antitel k mediatoram vospaleniya: protivokashlevye svoistva antitel k bradikininu, gistaminu i serotoninu. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2003; Pril.1:61-4. (In Russian).
27. Sekirina MA, Tarasov SA, Gorbunov EA, Borshcheva AA, Babakhin AA, Shershakova NN, et al. Novye vozmozhnosti v terapii bronkhial'noi astmy s ispol'zovaniem preparatov, soderzhashchikh reliz-aktivnye antitela. Mater. IX Vseross. konf «Khimiya i meditsina» s molod. Nauch. shkoloi po organich khimii. Ufa, 2013; 108-9. (In Russian).
28. Myslivetc M, Tarasov S, Khaitov M, Epstein O. Management of allergen-induced bronchial asthma and virus-induced asthma exacerbation using release-active rabbit polyclonal antibodies. 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmaclogy. Cape Town, South Africa, Jily 13-18, 2014;155,1:345.
29. Babakhin AA, Shershakov NN, Shilovskii IP, Koz'min LD, Khaitov MR. Terapevticheskaya effektivnost' rengalina na eksperimental'noi modeli allergicheskoi bronkhial'noi astmy u myshei. Mater. XX Ross. Nats. Kongr. «Chelovek i lekarstvo». Moscow, 2013;286-7. (In Russian).
30. Geppe NA, Kondyurina EG, Galustyan AN, Pak TE, Bal'tserovich NB, Zhiglinskaya OV, et al. Rengalin, a Novel Drug for Treatment of Cough in Children. Intermediate Data on Multicentre, Comparative Randomized Clinical Trial. Antibiotiki i khimioterapiya. 2014;59(7-8):16-24. (In Russian).
31. Mizernitskii YuL, Mel'nikova IM, Kozlova LA, et al. Effektivnost' kombinirovannogo preparata sverkhmalykh doz antitel k mediatoram vospaleniya pri sukhom kashle u detei s respiratornymi infektsiyami. Pul'monologiya detskogo vozrasta: problemy i resheniya. 2014;14:95-9. (In Russian).
