Итоги и перспективы использования Хилак Форте в практической медицине
СтатьиОпубликовано в журнале:
«Трудный пациент», 2005, №2
Н.И. Урсова
МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва
В настоящее время к числу ведущих медико-социальных проблем педиатрии и детской гастроэнтерологии относится дисбактериоз кишечника. Этот термин стал ошибочно и активно использоваться в педиатрии в качестве основного диагноза, благодаря чему частота дисбиотических нарушений кишечника в детской популяции варьирует от 80 до 100 % и считается чрезвычайно высокой. Этот факт обусловлен несколькими причинами. Прежде всего, в понимании сущности данного состояния нет определенности. До настоящего времени предполагается, что дисбактериоз объединяет какие-либо клинические признаки нарушения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но в то же время не учитывается доминирующая причина этих состояний, а она может быть самой различной и порой для клинициста не совсем ясной (инфекции, интоксикации, нарушения метаболизма, иммунитета и т. д.).
Несмотря на то что дисбактериоз кишечника давно приобрел полные права на свое существование, его место в структуре болезней оставалось до последнего времени не ясным. Кроме того, и это крайне важно, сам диагноз дисбактериоза не рассматривается в соответствии с Международной классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (МКБ-10). Такого рода факт представляется не случайным, ибо с современных позиций дисбактериоз не является самостоятельной нозологической формой, это результат обширной группы патологических состояний с нарушением нормального соотношения микробных видов, составляющих индивидуальный микробиоценоз каждого из микробиотопов человеческого организма.
Согласно Отраслевому стандарту (2003) дисбактериоз кишечника определяют как клинико-лабораторный синдром, возникающий при целом ряде заболеваний и клинических ситуаций, который характеризуется изменением регуляции качественного и/или количественного состава нормофлоры, метаболическими и иммунологическими нарушениями, у части пациентов сопровождающийся клиническими симптомами поражения кишечника [25]. Последние, однако, не являются патогномоничными.
Среди потенциального многообразия причин высокой частоты дисбактериозов в детской популяции в качестве главной можно выделить бесконтрольное, порой неоправданное применение антибиотиков, прямо подавляющих жизнедеятельность кишечных микроорганизмов и существенно меняющих микробный пейзаж ЖКТ. Под воздействием антибиотиков могут происходить трансформации в сторону увеличения в популяции нормальной транзиторной флоры отдельных видов, характеризующихся наличием факторов патогенности: увеличением адгезивности, высокой биохимической активностью и энтеротоксинпродукцией, множественной лекарственной устойчивостью.
Тяжелые изменения биоценоза происходят в результате воспалительных заболеваний тонкой и толстой кишки как инфекционной, так и неинфекционной природы. Значительную роль играют транзиторные функциональные расстройства билиарной системы, а также ферментопатии и аллергическое поражение слизистой оболочки кишечника. Отмечено влияние возрастного фактора. Так, установлено, что у детей раннего возраста дисбактериоз развивается достаточно быстро, что связано с относительной ферментативной недостаточностью ЖКТ и незрелостью иммунной системы ребенка.
Есть убедительные данные, подтверждающие причинно-следственные связи между состоянием целостной симбионтной эндоэкосистемы организма и региональными техногенными, природно-климатическими факторами. С точки зрения медицинской географии ослабление последних двух осуществляется через определенную последовательность компенсаторно-приспособительных реакций, которые в детском возрасте достаточно лабильны, зависят от интенсивности техногенных токсикантов и продолжительности их действия. Хорошо документирован факт, согласно которому в изучаемых микробиотопах (носоглотка, ротоглотка, толстая кишка, мочеполовая система) детей, проживающих в неблагоприятной эколого-биогеохимической зоне, отмечались серьезные нарушения микробной колонизации [24]. Они проявлялись в снижении и изменении свойств индигенной микрофлоры, модификации общей микробной обсемененности и появлении условно-патогенных микроорганизмов, несвойственных данному биотопу, сдвигом микробных сообществ в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий, что, бесспорно, требует разработки специальной программы коррекции и реабилитации.
Считается, что экопатогенные факторы реально способны инициировать ряд механизмов, обеспечивающих экспрессию генетически детерминированных атипичных свойств микроорганизмов, повышать уровень мутаций, приводить к созданию нового микроэкологического равновесия, не всегда отвечающего понятию симбиоза. На этом фоне происходит дальнейшая закономерная дестабилизация, которая характеризуется изменением численности и состава бактериальных популяций в биоценотических нишах (не только ЖКТ, но и в других отделах открытых биологических систем: носоглотки, ротовой полости, кожи, мочеполовой системы и др.) в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий, несвойственных данному биотопу. В этих условиях тем более важны полученные доказательства того, что грамнегативные бактерии по сравнению с грамположительными являются более сильными иммуногенами для детского организма и более стойкими к антибактериальному действию не только окружающей среды, но и широкоспекторных антибиотиков. Существует точка зрения, согласно которой при возникающем микроэкологическом дисбалансе происходит формирование штаммов персистирующих потенциально патогенных бактерий, способных при ослаблении защитных сил организма ребенка утяжелять течение хронического заболевания. С другой стороны, особого внимания заслуживает установленный факт формирования дефицита целого ряда микроорганизмов, прежде всего бифидобактерий и лактобацилл в соответствующих экологических нишах. В результате этого вероятно значительное снижение естественных защитных систем организма, осуществляемых с помощью следующих механизмов: микрофлоры и барьерного эффекта, эпителия/слизи и иммунитета [2, 4, 6, 8].
В коррекции дисбактериозов кишечника в настоящее время наиболее изученным и в определенной степени практически реализованным направлением является применение биологических бактерийных препаратов на основе микроорганизмов – представителей нормальной микрофлоры человека, так называемых пробиотиков [3, 5, 9, 10, 12, 14, 20, 21, 27, 28, 30, 31, 34, 35]. Современной медицинской наукой пробиотики определяются как жизнеспособные организмы и/или вещества микробного или иного происхождения, оказывающие при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции организма хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса [36, 38–40].
Основоположником концепции пробиотиков стал И.И. Мечников, удостоенный за серию работ в этом направлении Нобелевской премии в области медицины в 1908 г. С тех пор изучено большое количество микроорганизмов, которые могли бы найти применение в повседневной медицинской практике в составе фармакологических препаратов и продуктов функционального питания, однако лишь немногие из них на сегодня официально признаются таковыми. Основным критерием при этом является пробиотический эффект, доказанный в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Такие достоверные сведения получены в отношении B. bifidum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus GG, Lactobacillus fermentum, Strepto (Entero) coccus faecium SF68, S. termophilus, Saccharomyces boulardii. Перечисленные микроорганизмы входят в состав многочисленных препаратов, представленных на фармацевтическом рынке, которые имеют разные формы выпуска: таблетки, ректальные и вагинальные свечи, перспективные мази, кремы, инъекционные формы пробиотиков. Развернуто производство биологических форм препаратов в комплексировании с интерфероном, иммуноглобулинами, витаминами. Одним из перспективных направлений является создание пробиотиков нового поколения на основе микробных метаболитов, а также микроорганизмов с заданными свойствами, полученных методами генетической инженерии. Первый такой пробиотик Субалин, наряду с высокой антибактериальной активностью в отношении широкого спектра патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, характеризуется и антивирусными свойствами.
Наш интерес и наши знания в проблеме использования пробиотиков значительно расширились. Накопленные наблюдения показывают, что пробиотики, поступающие в кишечник, изменяют не только состав, но и функцию его микрофлоры [31, 37, 39, 40]. Установлено, что многие из бактерий-пробиотиков осуществляют защиту организма двумя основными путями: образовывая барьер, препятствующий прикреплению патогенных микроорганизмов к слизистой оболочке кишечника, и путем модуляции защитных сил организма. Эти оба действия достигаются или посредством прямого антагонизма бактерий, или увеличением эффективности иммунного ответа. Стимулирование неспецифической иммунной системы оценивается на основании фагоцитарной активности естественных клеток-убийц и индукции различных цитокинов, а реакции специфической иммунной системы – по содержанию иммуноглобулинов, концентрации В- и Т-лимфоцитов и некоторых цитокинов. Обе системы стимулируются разнообразными пробиотиками, например L. сasei [6].
Другое хорошо подтвержденное действие пробиотиков – это улучшение переваривания лактозы у лиц с нарушениями ее расщепления и всасывания. В ряде работ было установлено, что введение живых лактозопродуцирующих бактерий, таких как Str. thermophilus, L. bulgaricus и другие, улучшает переваривание и всасывание лактозы [30, 33].
Рекомендательный перечень основных пробиотиков включает в себя препараты, содержащие представителей только одного вида бактерий (монопробиотики), ассоциацию штаммов нескольких видов микроорганизмов (ассоциированные или поликомпонентные пробиотики), а также самоэлиминирующиеся антагонисты и комбинированные пробиотики или синбиотики.
К бактерийным биологическим препаратам отработаны определенные требования, которые сводятся к следующему:
- микроорганизмы должны быть нормальными представителями микрофлоры человека с точной таксономической идентификацией;
- проявлять положительный эффект на организм хозяина, подтвержденный в клинических исследованиях;
- не иметь патогенности и токсичности;
- обладать способностью изменять иммунологическую реактивность;
- при длительном использовании не оказывать побочных эффектов и сохраняться в пищеварительном тракте до достижения максимального положительного эффекта [27–29, 32].
В научной литературе последних лет все чаще появляются сообщения о том, что положительный эффект пробиотиков даже при длительном применении препаратов нередко носит транзиторный характер. Имеются отдельные указания на то, что некоторые молочнокислые бактерии, и даже бифидобактерии способны выступать в качестве оппортунистических патогенов или сами вызывать дисбиотические нарушения в аэробной, микроаэрофильной и анаэробной кишечной микрофлоре.
На основании полученных экспериментальных данных появились рекомендации при выборе пробиотиков предварительно исследовать биосовместимость в условиях in vitro пробиотических микроорганизмов с индигенными штаммами лактобацилл того ребенка, которому предполагается проводить пробиотикотерапию или пробиотикопрофилактику. Предлагаемый прием, напоминающий по своей технологии метод определения чувствительности бактерий к антибиотикам, позволит отбирать наиболее эффективные пробиотики с минимальным потенциальным побочным эффектом на нормальную микрофлору человека.
Выбор пробиотика для эмпирической коррекции дисбактериоза – довольно сложная задача в амбулаторной практике. Неправильно было бы обойти стороной вопрос о непрерывном появлении на российском фармацевтическом рынке все новых и новых препаратов, обладающих пробиотическим эффектом. Определенный негативизм к ним у практикующих врачей вызывает отсутствие исследований, отвечающих принципам доказательной медицины. Порой реклама лечебного действия пробиотика или продукта функционального питания входит в противоречие с оценкой и темпом изучения их клинической эффективности. На наш взгляд, единственно оптимальным выходом из создавшейся ситуации должно быть дифференцированное назначение современных пробиотиков, в отношении которых проводились сравнительные клинические и фармакокинетические исследования. Что касается известных монопробиотиков бифидумбактерина, лактобактерина, колибактерина, то их лечебный потенциал уже практически исчерпан, они существенно уступают по клиническому результату любому из других современных пробиотических препаратов. Относительно невысокая стоимость перестает быть их преимуществом, если учесть низкую эффективность, большую вероятность рецидива дисбиотических нарушений и развитие побочных эффектов.
Решение проблем коррекции дисбактериозов может заключаться в разработке и во внедрении в клиническую практику принципиально новых препаратов, созданных на основе компонентов микробных клеток или их метаболитов – пробиотиков метаболитного типа. Хилак® форте – первый представитель этой группы препаратов. Специфические особенности его структуры обусловливают преимущества перед другими пробиотиками с точки зрения фармакокинетики. Целесообразность включения Хилак® форте в разряд перспективных средств заключается прежде всего в том, что он обладает широким спектром биологической активности. Российские специалисты, изучавшие эффективность препарата, пришли к заключению, что свойства пробиотика реализуются не только в оптимизации функционального состояния кишечника, но и базируются на регуляции важных гомеостатических механизмов на уровне организма.
Положительными качествами препарата считаются его хорошая переносимость при минимуме нежелательных реакций, что представляет значительный практический интерес, ибо безопасность Хилак® форте позволяет использовать его в неонатологии, у детей раннего возраста, а также беременных и кормящих женщин. По данным проведенного нами опроса, в котором участвовали врачи-педиатры, детские гастроэнтерологи, семейные врачи из различных районов Московской области, детям раннего возраста с типичными признаками кишечных дисфункций чаще всего назначается Хилак® форте. Препарат является одним из наиболее доступных пробиотиков, выпускаемых в детской форме, которая обеспечивает легкость предписанного режима дозирования в зависимости от возраста ребенка. Представляет также несомненный интерес то обстоятельство, что в 2003 г. независимым экспертным комитетом препарату Хилак® форте присуждена Платиновая унция.
Высокая эффективность и хорошая переносимость пробиотика позволили в кратчайшие сроки провести контролируемые клинические испытания с привлечением большого числа пациентов разных возрастных групп.
Исследования [18] показали высокую терапевтическую результативность Хилак® форте при назначении больным с синдромом раздраженного кишечника. Было установлено положительное действие корригирующей терапии на клиническую картину и микробиологический статус больных. В результате этого сокращались сроки реабилитации и были существенно снижены затраты на восстановительную терапию. Последний факт тем более важен, так как обеспечивает достижение консенсуса между высокой клинической эффективностью и минимизацией материальных издержек, связанных с приобретением препарата.
Изучено применение Хилак® форте у детей с обстипационным вариантом синдрома раздраженного кишечника, ассоциированного дисбактериозом [22, 23]. Непосредственные результаты лечения оценивались по совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных. Включение пробиотика в комплекс лечебных мероприятий принципиально изменяло течение синдрома раздраженного кишечника и позволило избавиться от проявлений спастической дисфункции. Отчетливый элиминационный эффект пробиотика получен в отношении клебсиелл, цитробактера и грибов рода Candida, что сопровождалось, в свою очередь, нормализацией количественного содержания бифидобактерий, лактобацилл, кишечной палочки и энтерококков. Отмечалась хорошая динамика в копрограмме больных: снижалось количество непереваренных мышечных волокон, растительной клетчатки и зерен крахмала, ликвидировалась йодофильная флора. При адекватной дозе и длительном применении не было выявлено никаких побочных реакций препарата. Данные факты делают целесообразным использование Хилак® форте в случаях изменения перистальтики и транзита по толстой кишке [22].
Большой интерес представляет работа Н.И. Леонтьевой с соавт. [11], в которой проведена оценка эффективности Хилак® форте у 30 больных с острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями дисбактериоза кишечника. Хилак® форте оказывал более выраженное, чем базисные средства, положительное влияние на сроки исчезновения интоксикации, диспепсических явлений, нормализацию стула. Хилак® форте восстанавливал микробиоценоз толстой кишки, что подтверждалось сменой характера микрофлоры с достоверным уменьшением количества условно-патогенных микроорганизмов. Параллельно отмечалось нормализующее действие его на летучие жирные кислоты, их изоформы, а также рН фекалий, количества нейтральных и солей жирных кислот. Препарат способствовал уменьшению выраженности воспаления в слизистой оболочке толстой кишки и атрофических процессов в ней.
С использованием другого дизайна, в ходе простого, контролируемого исследования, со сравнительной оценкой эффективности Хилак® форте и бифидумбактерина в отношении симптомов осмотической диареи у детей больных острой кишечной инфекцией, отмечено достоверно более быстрое и стойкое купирование основных проявлений болезни (интоксикации, эксикоза, кишечного и абдоминального синдромов), сокращение сроков пребывания в стационаре. После 7-дневного курса терапии Хилак® форте отмечено отсутствие изменений в структуре кишечной микрофлоры с одновременным улучшением в метаболитном статусе, характеризующимся тенденцией к нормализации общего уровня летучих жирных кислот и их соотношений. Результаты данного исследования позволили рекомендовать Хилак® форте – пробиотик метаболитного типа в качестве средства патогенетической терапии легких и среднетяжелых форм острых кишечных инфекций у детей [15].
И.Т. Шербаковым с соавт. [26] были проведены клинические испытания Хилак® форте для терапии хронического неязвенного колита с сопутствующим дисбактериозом. Новые гистологические данные свидетельствуют об устранении атрофических процессов в слизистой оболочке толстой кишки, исчезновении дистрофических изменений эпителиального пласта и восстановлении его функциональной способности, снижении степени активности патологического процесса в ней и санации пристеночной микробиоты от кампилобактерий.
Еще в одном исследовании была продемонстрирована сходная клиническая эффективность Хилак® форте. Было рандомизировано 60 больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями дисбактериоза. Сравнивались испытуемый препарат и комбинация бифидумбактерина и лактобактерина [7]. Было установлено, что применение Хилак® форте существенным образом сказалось на ликвидации основных клинических симптомов заболевания, особенно на ликвидации интоксикации, диспепсических проявлений и сроков нормализации стула. После лечения нормобиоценоз наблюдался у 43,3 % пациентов, принимавших Хилак® форте, и у 14,3 % в группе сравнения. Согласно бактериологическому исследованию все основные условно-патогенные микроорганизмы (гемолизирующие штаммы эшерихий, Proteus, Staphуlococcus spp., грибы рода Candida) также оказались чувствительны к Хилак® форте. Высокие терапевтические возможности первого пробиотика отмечены в отношении репарации слизистой оболочки толстой кишки. Во-первых, он ускорял процесс обновления эпителиального пласта, во-вторых, снижал степень выраженности воспаления. Хилак® форте хорошо переносился больными, и никаких серьезных неблагоприятных реакций со стороны данного препарата не было выявлено.
Углубленное изучение механизмов действия Хилак® форте позволили подойти к оптимальному решению проблемы липидного дистресс-синдрома в хирургии [19]. В этих исследованиях были обнаружены выраженные нарушения функции печени, характерные для жирового гепатоза. Показатели метаболизма печени находились в прямой корреляционной зависимости с уровнями и профилями летучих жирных кислот в кале, а также величиной анаэробного индекса. Терапия Хилак® форте проводилась в течение 2–6 месяцев в зависимости от тяжести нарушений. Препарат, восстанавливая структурно-метаболические нарушения микробиоценоза толстой кишки при липидном дистресс-синдроме, способствовал нормализации метаболических функций печени.
В последние годы появились интересные публикации о выраженных нарушениях различных функций печени при желчнокаменной болезни, причиной которых является декомпенсированный дисбиоз толстой кишки. Было доказано, что Хилак® форте, назначенный за два месяца до холецистэктомии, восстанавливал нормальный микробиоценоз толстой кишки, активность ретикулоэндотелиальной системы печени и улучшал метаболические процессы в ней [13, 19].
В большом сравнительном клиническом исследовании, включавшем 352 пациента с различной патологией внутренних органов и экстрагенитальными заболеваниями, подвергнутых антибактериальной терапии, была выявлена высокая частота развития антибиотикоассоциированной диареи. При назначении Хилак® форте нормализация биоценоза кишечника достигнута у 96 % беременных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, у всех больных с хроническими формами лейкозов, у 86 % – с острыми гемобластозами и у 76–98 % – с воспалительными заболеваниями почек. Это исследование продемонстрировало широкий спектр активности, выгодные фармакокинетические свойства, хорошую переносимость, что обусловливает удобство и безопасность применения Хилак® форте по большому числу показаний, в том числе у больных с тяжелыми инвалидизирующими заболеваниями [17].
Безопасность Хилак® форте позволяет использовать его в неонатологии, это имеет практическое значение, так как у детей первых недель жизни, особенно недоношенных, достаточно часто встречаются дисбиотические нарушения [1]. Препарат рекомендуется применять в качестве селективной стимуляции индигенной микрофлоры из расчета 5–10 капель на 1 кг массы тела 2–3 раза в сутки.
Важным представляется исследование, проведенное у больных с опухолевыми заболеваниями системы крови, получавших комбинированную цитостатическую и антибактериальную терапию с коррекцией дисбиотических нарушений препаратом Хилак® форте. Было доказано, что названный пробиотик способствует регенерации физиологической флоры кишечника биологическим путем, что выражалось стабилизацией или нормализацией профиля короткоцепочечных жирных кислот в кале. Установлено, что при этом создавались оптимальные условия для роста облигатных микроорганизмов и обеспечивалась регенерация поврежденной стенки кишечника [16].
Детализированный мета-анализ клинических исследований Хилак® форте позволяет достоверно судить о высоком терапевтическом потенциале пробиотика метаболитного типа в комплексном лечении острых и хронических воспалительных заболеваний органов пищеварения у детей всех возрастных групп, а также у взрослых; убедительно доказан благоприятный профиль безопасности препарата. Исходя из этого, на наш взгляд, Хилак® форте заслуживает самого серьезного отношения и может быть рекомендован для применения в широкой медицинской практике, в том числе и как одно из средств первого ряда в эмпирической пробиотикотерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Акоев Ю.С. Функциональные особенности недоношенных детей в раннем онтогенезе. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 1999. 46 с.
2. Ардатская М.Д., Дубинин А.В., Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения // Терапевтический архив. 2001. № 2. С. 67–72.
3. Бифилиз в комплексном лечении и профилактике дисбактериоза кишечника (пособие для врачей) / Баранов А.А., Коровина Н.А., Щербакова Э.Г. и др. М., 2002. 22 с.
4. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А. и др. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. № 1. С. 66–70.
5. Борзунов В.М., Литусов Н.В., Васильев П.Г. и др. Применение пробиотика Биоспорина в таблеточной форме для лечения больных дизентерией // Материалы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. С. 63.
6. Горелов А.В. Actimel® и естественная защитная система организма // Русский медицинский журнал. 2003. № 3. Т. 11. С. 59–67.
7. Грачева Н.М., Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т., Партин О.С. Хилак-форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза // Consilium medicum. 2004. № 1. С. 31–34.
8. Гребенев А.Л., Мягкова Л.П. Кишечный дисбактериоз / Руководство по гастроэнтерологии. М.: Медицина, 1996. Т. 3. С. 324– 432.
9. Дисбактериозы кишечника, причины возникновения, диагностика, применение бактерийных биологических препаратов (пособие для врачей и студентов) / Грачева Н.М., Ющук Н.Д., Чупринина Р.П. и др. М., 1999. 45 с.
10. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н. Микробная флора кишечника и пробиотики. Методическое пособие. М., 2001. 32 с.
11. Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т., Партин О.С., Соловьева А.И., Блохина Т.А. Применение Хилак-форте у больных острыми и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и дисбактериозом кишечника // Материалы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. С. 262.
12. Лечение острых кишечных инфекций у детей препаратами бифидумбактерин форте и пробифор (пособие для врачей) / Учайкин В.Ф., Новокшонов А.А., Нисевич Н.И. и др. М., 2001. 21 с.
13. Лоранская И.Д. Изменение микрофлоры кишечника у больных после холецистэктомии, современная немедикаментозная коррекция // Тезисы докладов научно-практического семинара «Индивидуальные подходы к проблеме дисбактериоза». М., 2003. С. 25–28.
14. Лыкова Е.А. Микроэкологические и иммунобиологические нарушения и обоснование применения пробиотиков при инфекционной патологии у детей. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2000. 44 с.
15. Мазанкова Л.Н., Ильина Н.И., Кондракова О.А., Затевалов А.М. Оценка нарушений микробиоценоза при острых кишечных инфекциях у детей и их коррекция // Трудный пациент. 2004. Т. 2. № 9. С. 11–16.
16. Максимов И.К., Ардатская М.Д. Нарушения микробиоценоза на фоне полихимиотерапии у больных опухолевыми заболеваниями системы крови: новые методы диагностики и коррекции // Фарматека. 2004. № 13. С. 79–84.
17. Пальгова Л.К., Бикебаева А.Ж., Бекбаева А.А. и др. Антибиотикоассоциированные диареи в практике врача и оценка результатов коррекции препаратом Хилак-форте // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. Т. XII. № 5. С. 59.
18. Парфенов А.И. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника: вопросы лечения и профилактики // Consilium medicum. 2001. № 6. С. 298–300.
19. Петухов В.А. Результаты лечения внепеченочных билиарных дисфункций при липидном дистресс-синдроме // Consilium medicum. 2003. № 3. С. 10–18 .
20. Рябчук Ф.Н., Пирогова З.И. Клиническая эффективность пробиотика «Наринэ-Ф-баланс» в коррекции дисбиоза у детей // Вопросы детской диетологии. 2004. Т. 2. № 1. С. 76–77.
21. Савво В.М. Лечение дисбактериоза у детей с применением препарата Энтерол-250 // Материалы VIII конгресса педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее». М., 2002. С. 254.
22. Урсова Н.И., Римарчук Г.В. Опыт лечения функциональных запоров у детей // Материалы конференции педиатров России «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии». М., 2000. С. 168.
23. Урсова Н.И. Роль и место пробиотиков в лечении и профилактике различных заболеваний и состояний, обусловленных дисбиотическими нарушениями кишечника. Научный обзор. М., 2002. 28 с.
24. Урсова Н.И. Микробиоценоз открытых биологических систем организма в процессе адаптации к окружающей среде // Русский медицинский журнал. Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2004. Т. 12. № 16. С. 957–959.
25. Феклисова Л.В. Отраслевой стандарт и протокол ведения больных с дисбактериозом кишечника // Тезисы докладов научно-практического семинара «Индивидуальные подходы к проблеме дисбактериоза». М., 2003. С. 3–7.
26. Щербаков И.Т., Грачева Н.М., Аваков А.А., Мацулевич Т.В. и др. Патоморфология слизистой оболочки толстой кишки у больных с острыми кишечными инфекциями до и после лечения бифидумбактерином-форте // Практикующий врач. 1999. Вып. 3. № 16. С. 19–21.
27. Gorbach SL. Probiotics and gastrointestinal health //Am. G. Gastroenterol. 95: 1 Suppl, S2–4, Jan, 2000.
28. Hunter J. O., Madden J. A. А review of the role of the gut microflora in irritable bowel syndrome and the effect of probiotics // Br. J. Nutr. 2002. 88 (suppl. 1). P. 67–72.
29. Imazumi R., Hirata K., Zommara M. et al. / Effects of cultered mile products by Lactobacillus and Bifidobacterias species on secretion of the bile acids in hepatocytes and in rats // J. Nutr. Sci. Vitaminol (Tokio). 1992. № 4. Р. 186–191.
30. Langhendries J.P., Detry J., Van Hees J. et al. Effect of a fermented infant formula containing viable Bifidobacteria on the fecal flora composition and pH of healthy full-term infants // J. Pediatr Gastroenterol. Nutr. 1995; 21: 177–81.
31. Marteau P.R., de Vrese M., Cellier C.J., Schrezenmeir J. Protection from gastrointestinal diseases with use of probiotics // Am. J. Clin. Nutr. 73: 2 Suppl, 430S-436S, Feb, 2001.
32. Mercenier A., Pavan S., Pot B. Probiotics as biotherapeutic agent: present khuwledge and future prospects // Curr. Pharm. Des. 2003. 9. P. 175–91.
33. Pochart P., Marteau P., Bouhnik Y. et al. Survival of Bifidobacteria ingested via fermented milk during their passage through the human small intestine: an in vivo study using intestinal perfusion // Am. J. Clin. Nutr. 1992; 55: 78–80.
34. Rautava S., Kalliomaki M., Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breastfeeding might confer immnomodulatory protection against disease in the infant // J. Allergy Clin. Immunol. 2002/ – 109 (1)/ – P. 119–121.
35. Rolfe RD. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health // J. Nutr. 130: 2S Suppl, 396S-402S, Feb, 2000.
36. Salminen S., Isolauri E., Onela T. Gut flora in normal and disordered states // Chemotherapy. 1995. 41 (suppl 1). Р. 5–15.
37. Salminen S., Salminen E. Lactulose lactic acid bacteria intestinal microecology and mucosal protection // Scand. J. Gastroenterol. 1997. 222 (suppl.). Р. 45–48.
4. Van der Waaij D. Colonization resistance of the Digestive Tract // Japan, 1999. P. 76–81.
38. Van der Waaij D. Evidence of immunoregulation of comporetion of intestinal microflora and its practica on seguences // Eur. J. Clin. Microbiol. 1988. 7 (1). P. 101–106.
39. Yaeshima T. Benefits of bifidobacteria to human health // Bulletin of the IDF. 1996. № 313. Р. 36–42.
