Относится ли офлоксацин к разряду универсальных антибактериальных препаратов, используемых в венерологии?

Опубликовано в журнале:
«ИППП», 2000, №5, с. 1-7

М.А. Гомберг, A.M. Соловьев ЦНИКВИ, Московский государственный медико-стоматологический университет, Москва

Представлен обзор литературы, касающейся фармакологических свойств, спектра противомикробного действия и рекомендуемых схем лечения препарата из группы фторхинолонов - офлоксацина, По своим характеристикам офлоксацин может быть отнесен к числу основных препаратов, использующихся в практике врача-венеролога.

Is ofloxacin an universal antibacterial agent in venereological practice?

M.A. Gomberg, A.M. Solovyev, Central Research Institute for Skin and Venereal Diseases, State Medical Stomatological University, Moscow

Review of the literature on pharmaceutical properties, antimicrobial spectrum and recommended treatment regimen for fluorquinolone ofloxacin. Due to it properties ofloxacin may be concerned as one of the main antimicrobial agent in the venereological practice.

Введение

Как известно, значительное место среди возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, принадлежит хламидиям и гонококкам. По мнению ряда авторов, существенную роль могут играть и микоплазмы. При определенных условиях условно-патогенные микроорганизмы также способны проявлять свою агрессивность. Наличие у больного лишь одной инфекции, передаваемой половым путем (ИППП), скорее исключение, чем правило. Следовательно, перед врачом-дерматовенерологом всегда стоит вопрос об оптимальном выборе противомикробного препарата для лечения ИППП, особенно когда эти инфекции обнаруживаются у больного в различных комбинациях.

Для этого необходимо следовать следующим важным принципам: назначать как можно меньшее количество препаратов и использовать их как можно более короткими курсами; и все это без снижения эффективности. В этой связи представляет интерес группа фторхинолонов - противомикробных препаратов широкого спектра действия, обладающих высокой активностью в отношении многих возбудителей ИППП.

В настоящей работе приводится обзор данных литературы, касающихся возможностей представителя группы фторхинолонов - офлоксацина (Оф). Этот препарат представлен на российском рынке под разными торговыми названиями, в частности, Офлоксин-200.

Оф - один из наиболее известных и часто используемых препаратов группы фторхинолонов. Его лидирующее положение среди антибактериальных средств обусловлено широтой антибактериального спектра действия, высокой бактерицидной активностью, отличными фармакокинетическими характеристиками и низкой токсичностью. Ниже приведены основные характеристики Оф и данные его использования в венерологической практике.

Химическая структура и механизм действия

По химическому строению Оф представляет собой 4-фторхинолон. В этом соединении в молекулу хинолона в 6-е положение введен атом фтора, а также присутствует важный для проявления противомикробной активности фрагмент пиридона - шестичленное кольцо с СООН-группоЙ в положении 3 и кетогруппой в положении 4. Фрагмент пиридона определяет основной механизм действия Оф - ингибирование двух жизненно важных ферментов из группы топоизомераз: топоизомеразы П (ДНК-гиразы) и топоизомеразы IV [1,2,3,4]. Эти бактериальные ферменты участвуют в процессе сверхспирализации ДНК, обеспечивая ее стабильность, Показано, что при действии Оф на грамотрицательные бактерии, в первую очередь, мишенью является ДНК-гираза, а при действии на грамположительные - топоизомераза IV. Оф разрывает цепи бактериальной ДНК, дестабилизирует бактериальную хромосому и вызывает гибель микроорганизмов, т. е. обладает бактерицидным действием. Такая специфичность мишени обеспечивает активность Оф и других фторхинолонов в отношении большинства штаммов бактерий, устойчивых к действию противомикробных препаратов других групп.

Оф подавляет биосинтез ДНК в микробной клетке, не влияя при этом на биосинтез ДНК в клетках человека. Ферменты группы топоизомераз из клеток млекопитающих не чувствительны к фторхинолонам. Эти препараты не проявляют мутагенного действия в отношении клеток макроорганизма, и в этом смысле безопасны для человека [1,3,4,5].

Фармакокинетика

Оф быстро и активно всасывается после приема внутрь. По этому показателю он превосходит всех остальных представителей группы фторхинолонов [2,4]. Биодоступность Оф близка к 100%. После приема 400 мг Оф максимальная концентрация в плазме крови (3,5-5,3 мкг/мл) достигается примерно через 1 час (табл. 1). Фактически, нет разницы между приемом этого препарата внутрь или парентерально. Прием пищи несколько удлиняет время достижения максимальных концентраций, но не влияет на полноту всасывания препарата. Всасывание снижается при одновременном приеме антацидов, содержащих магний и алюминий, с которыми Оф образует хелатные комплексы. Оф очень хорошо проникает в ткани и биологические жидкости [ 1]. Это обусловлено физико-химическими свойствами Оф (низкий уровень связывания с белками и точка изоэлектрического фокусирования, лежащая в диапазоне 6,8-7,2), т. е. циркулирующий в крови Оф находится в наименее ионизированном состоянии, и основная фракция препарата может свободно диффундировать из сосудистого русла в ткани [3]. Концентрация препарата в тканях во многих случаях выше или соответствует концентрации в крови, причем значения этих концентраций превышают величины МПК для очень многих патогенных микроорганизмов, что обеспечивает быстрое бактерицидное действие в очаге инфекции в отношении большинства возбудителей (табл. 2). Для использования Оф в дерматовенерологии очень важным является то, что он способен создавать высокие концентрации в моче (10 мкг/мл) [I], в тканях предстательной железы (5,1 мг/кг) [б], в семенной жидкости (2,5 мг/л) [Т], тканях женских половых органов (1-2,6 мг/кг) [8], коже (1,3 мг/кг) [9]. Кроме того, Оф накапливается в макрофагах и нейтрофилах в концентрации, в 4-8 раз превышающей его концентрацию в окружающих средах, вызывая выраженный внутриклеточный антибактериальный эффект [3]. Это имеет большое значение при лечении инфекций, вызванных возбудителями с внутриклеточной локализацией (хламидии, микоплазмы, стафилококки).

Таблица 1. Фармакокинетика офлоксацина [3]

Таблица 2. Концентрация офлоксацина в тканях и жидкостях организма

Основная часть (90%) попавшего в организм Оф выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 7-8 часов. Степень кумулятивной экскреции у Оф наиболее высокая среди всех остальных фторхинолонов [1,3].

Противомикробная активность.

Спектр противомикробной активности Оф чрезвычайно широк (табл. 3). Оф высоко активен в отношении большинства представителей грамотрицательной и грамположительной флоры, включая атипичные микроорганизмы - хламидии и микоплазмы. В Канаде при изучении 5553 изолятов различных патогенных микроорганизмов, полученных в 18 лабораториях, Оф показал наиболее широкий спектр противомикробной активности по сравнению с другими фторхинолонами, оральными цефалоспоринами и пенициллинами [10]. К нему были чувствительны 94% патогенов респираторного и генитального тракта, кожи и мягких тканей, а также 93% патогенов мочевой системы.

Таблица 3. Противомикробная активность офлоксацина

При определении степени чувствительности к препарату пограничной концентрацией, определяющей грань между чувствительностью и устойчивостью, считают 4 мг/л в соответствии со средней терапевтической концентрацией после применения лечебной дозы [5]. Штаммы с МПК ниже этого уровня рассматриваются как чувствительные, а при МПК от 1 мг/л и ниже - как высокочувствительные. При МПК выше 4 мг/л штаммы характеризуются как умеренно чувствительные, при МПК от 8 мг/л и выше - как устойчивые. Конечно, в пределах чувствительных видов возможны колебания степени чувствительности в зависимости от свойств штаммов и динамики развития приобретенной устойчивости у клинических штаммов.

Из табл. 3 видно, что Оф обладает высокой активностью в отношении большого спектра микроорганизмов, относящихся к числу возбудителей ИППП: Neisseria gonorrhoeae, включая штаммы, продуцирующие беталактамазу, и тетрациклин-устойчивые штаммы, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Urea-plasma urealyticum, Haemophilus ducreyi. Кроме того, Оф демонстрирует отличные показатели в отношении условно-патогенной флоры, которая способна участвовать, а иногда и вызывать воспалительные процессы в урогенитальной области (например, бактериальные простатиты и воспалительные заболевания органов малого таза - ВЗОМТ): Escherichia coli, Proteus spp., Staphylococcus spp., Gardnerella spp., другие энтеробактерии.

Оф не активен в отношении вирусов, грибов и Treponema pallidum.

Бактериальная устойчивость

Одной из причин развития устойчивости является широкое и бесконтрольное использование больными без врачебной консультации антибактериальных препаратов в качестве недорогих универсальных средств для лечения инфекций дыхательных и мочевых путей, желудочно-кишечного тракта, урогенитальных инфекций. Чаще всего для этих целей используются ампициллин, тетрациклин, триметоприм/сульфаметоксазол (котримоксазол). Возможность наличия устойчивости необходимо учитывать перед выбором терапии.

В этом смысле Оф также обладает важным преимуществом, поскольку исследования показали, что устойчивость к Оф возникает у бактерий очень медленно и редко [2,4]. Одноступешттые мутации, вследствие которых бактерии становятся устойчивыми к фторхинолонам в концентрациях, превышающих МПК в 4-8 раз, возникают с частотой 10^-9-10^-11 [1,3]. Устойчивость обычно появляется, когда в бактериальную хромосому внедряются плазмиды. Однако, поскольку Оф действует непосредственно на бактериальную ДНК, считается, что образование таких плазмид маловероятно.

Процесс развития приобретенной устойчивости к фторхинолонам, главным образом связанный с длительными курсами лечения хронических форм инфекции, не имеет значимого клинического значения и в основном касается Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus [5]. Тем не менее для предупреждения увеличения частоты появления устойчивых к фторхинолонам штаммов необходимо избегать неоправданно широкого и недостаточно обоснованного применения препаратов этой группы.

Клиническое применение

Учитывая оптимальные фармакокинетические характеристики Оф в сочетании с его высокой активностью в отношении возбудителей ИППП, этот препарат широко и охотно применяется врачами-дерматовенерологами.

Одним из основных современных требований, предъявляемые к препаратам для лечения острой гонореи, является достижение 95% эффективности при одномоментном применении. Оф полностью удовлетворяет этим требованиям. При однократном приеме 400 мг Оф внутрь, практически, гарантируется 100%-ное излечение острой гонореи. В этом нет ничего удивительного, учитывая описанные выше свойства Оф. Быстрое всасывание из кишечника и 100%-ная биодоступность позволяют использовать однократный прием относительно небольшой дозы препарата. Эти же показатели делают необязательным парентеральное введение лекарства: значения концентраций после перорального и парентерального приема практически не отличаются. Учитывая, что МПК Оф в отношении гонококка составляет 0,008 мг/л и после приема 200 мг его концентрация в крови составляет 5 мг/л, а в эпителии уретры достигает 15 мг/кг, то доза в 400 мг оказывается вполне достаточной для того, чтобы обеспечить высокую бактерицидную концентрацию в отношении Neisseria gonorrhoeae в течение достаточного для излечения времени. Бактерицидная концентрация Оф сохраняется в течение 4 дней, что позволяет перекрыть несколько циклов развития гонококка [11,12].

В новой редакции руководства CDC по лечению ИППП Оф рекомендован в качестве одного из 4-х антибиотиков в числе препаратов выбора для лечения неосложненной гонореи [13].

В этом же руководстве предлагается использовать Оф в качестве альтернативного препарата при лечении урогенитального хламидиоза. При этом он оказался единственным представителем группы фторхиноло-нов, рекомендованным для этих целей. Согласно рекомендациям CDC, этот препарат назначают по 300 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней; в российском руководстве по лечению ИППП при хламидиозе Оф рекомендовано назначать по 200 мг 2 раза в сутки в течение 7-10 дней [13,14].

По данным многочисленных исследований, при использовании Оф эрадикации хламидий удается добиться в 81-100% случаев [15-19]. Разница в эффективности обусловлена различными сроками контрольного наблюдения и использованием различных методов диагностики хламидийной инфекции. В перечисленных работах приведены данные об одинаковой эффективности Оф и доксициклина при терапии урогениталыюго хламидиоза.

Однако все исследователи отмечают лучшую переносимость Оф. По мнению Mardh P.A. [20], фторхинолоны и, в частности, Оф, можно использовать для терапии хламидийных инфекций, но в качестве препаратов резерва. Предпочтительным является их назначение при смешанной гонорейно-хламидийной инфекции. Этот же автор подчеркивает, что при терапии хламидийных инфекций Оф является наиболее эффективным из всех фторхинолонов.

Учитывая достаточно высокую активность Оф в отношении микоплазм (МПК 0,5-2 мг/мл) и уреаплазм (МПК 2,0 мг/кг), препарат может оказаться полезным при лечении больных с инфекциями, вызванными этими возбудителями [21].

Учитывая выраженный спектр активности Оф в отношении широкого круга микроорганизмов (табл. 3) и возможность участия этих возбудителей в развитии инфекционной патологии урогенитального тракта, препарат активно используется не только в венерологических, но и в урологических и гинекологических клиниках.

Так как частыми этиологическими факторами возникновения циститов являются Escherichia coli (70-95%), Staphylococcus spp. (5-20%), Proteus mirabilis, Klebsiella spp., а Оф и другие фторхинолоны высокоактивны в отношении этих возбудителей, то с микробиологической точки зрения для эмпирической терапии острых и рецидивирующих циститов наиболее целесообразно применять препараты именно этой группы [22,23].

Такой же спектр возбудителей, как при циститах, исследователи выявляют при хронических бактериальных простатитах. Кроме кишечной палочки в воспалительном процессе нередко участвуют и другие энтеробактерии, а также, возможно, хламидии и мико-плазмы [23]. При терапии хронического бактериально-то простатита выбор противомикробного препарата должен базироваться на данных чувствительности микроорганизмов и фармакокилетике лекарственных препаратов. В тех случаях, когда урологи вынуждены назначать терапию эмпирически, более высокой эффективности лечения может способствовать учет особенностей используемых противомикробных препаратов. Считается, что наиболее употребимыми препаратами для лечения простатитов на сегодняшний день являются фторхинолоны [24]. В частности, спектр активности Оф перекрывает практически всех типичных возбудителей бактериальных простатитов. Помимо хорошего проникновения в ткани, секреты предстательной железы и семенных пузырьков, Оф, являясь цвиттер-ионом, сохраняет свою активность как в кислой, так и щелочной среде. Более того, в щелочной среде его активность может возрастать (рН секрета предстательной железы около 8,4).

Не менее интересные возможности у офлоксацина в области гинекологии. Так как Оф в опытах in vitro показывает высокую активность в отношении основных возбудителей ВЗОМТ - Enterococcus faecalis (МПК«ю 4,0 мкг/мл), Staphylococcus aureus (1,0 мкг/мл), Escherichia coli (0,5 мкг/мл), Bacteroides bivius (4,0 мкг/мл), Gardnerella vaginalis (1,0 мкг/мл), Staphylococcus epidermidis (0,5 мкг/мл), Proteus mirabilis (0,25 мкг/мл), и хорошо проникает в ткани органов малого таза (табл. 2), этот препарат может широко использоваться в гинекологии при лечении ВЗОМТ [25].

Широкое распространение в клинической практике микст-инфекций также заставляет специалистов обратить внимание на Оф. Принцип комплаентности лечения, требующий от врача назначения как можно меньшего количества препаратов и на короткий срок, будет полностью соблюден при использовании Оф для терапии смешанных инфекций.

Переносимость и побочные реакции

Как показывает большой клинический опыт, Оф характеризуется хорошей переносимостью и рассматривается как малотоксичный препарат. Частота нежелательных реакций вследствие приема Оф не превышает 3-5%, что, как правило, не выше, чем при приеме противомикробных препаратов из других групп, и значительно ниже, чем при приеме других фторхинолонов. Чаще всего отмечаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (2,6-3,2%), реже со стороны центральной нервной системы (0,9-1,0%) и кожно-аллергические реакции (0,4-0,7%) [ 1,2,4,26]. Очень редко наблюдаются преходящие отклонения клинико -лабораторных показателей (в частности, печеночных тестов).

Оф не обладает нефро-, гепато- и ототоксическим действием. В условиях избыточной инсоляции и УФ-облучения Оф, как и другие фторхинолоны, проявляет фототоксический эффект и может вызывать фотодерматоз.

Абсолютным противопоказанием к применению Оф является гиперчувствительность к препаратам класса хинолонов (необязательно фторированных). Существенным ограничением к применению Оф является возраст пациентов. Оф, как и другие фторхинолоны, противопоказан детям и подросткам до 17 лет вследствие его возможного неблагоприятного воздействия на развитие хрящевой ткани опорных суставов. Хотя это экспериментальные данные, не нашедшие подтверждения в клинической практике, ограничения при назначении фторхинолонов больным детям сохраняются. По этим же причинам (из-за опасности артротоксического действия на растущий организм) Оф не назначают беременным и кормящим женщинам.

Оф, в отличие от остальных фторхинолонов, практически не взаимодействует с другими лекарственными препаратами и может использоваться у больных с сопутствующими заболеваниями, требующими комбинированного лечения [2,4].

Существенным побочным действием противомикробных препаратов является их влияние на нормальную кишечную и влагалищную флору и развитие вследствие этого дисбактериоза. Оф обладает важным преимуществом перед остальными фторхинолонами и другими антибиотиками и противомикробными препаратами, поскольку практически не влияет на нормальную влагалищную и кишечную флору и не вызывает дисбактериоз [27]. Это показывает низкая чувствительность к Оф Lactobacillus spp, (МПК90 32 мкг/мл) -одного из важнейших представителей нормальной микрофлоры влагалища у женщин [25].

Заключение

Проведенный обзор литературы позволяет выделить следующие, наиболее важные, по нашему мнению, свойства Оф:

• широкий антибактериальный спектр действия;
• высокая активность в отношении основных возбудителей ИППП, обусловленная созданием в крови и тканях концентраций препарата, значительно превышающих МПК микроорганизмов;
• активность в отношении штаммов бактерий, устойчивых к препаратам других классов;
• бактерицидный тип действия, причем бактерицидные концентрации равны бактериостатическим;
• длительное сохранение бактерицидных концентраций в очаге инфекции;
• высокая комплаентность и хорошая переносимость.

Исходя из этого, можно сделать вывод, что Оф относится к числу универсальных антибактериальных препаратов в практике врача-дерматовенеролога, роль которых особенно важна при необходимости выбора синдромного подхода к лечению больных.

ЛИТЕРАТУРА
1. Нью ГС. Применение новых фторхинолонов. Антибиот. химиотер. 1993; 38(2~3);8-14.
2. The Quinolone. Ed. Andrhle VT. Iflndon-New York. 1988, 262pp.
3. Буш В, Далхофф А, Цайлер ХЙ. Настоящее и будущее хинолонов. Антибиот химиотер 1993: 38(2-3):3-7.
4. The Quinolone Antimicrobial Agents. Eds. Hooper DC, Wolf-sonJS. Washington. 1993. 549pp.
5. Падейская EH, Яковлев ВП. Фторхинолоны. М; 1995, 208c.
6. does R Dusart Y. Dupont JC et ей. Diffusion of oral ofloxacin (HOE 280) into human prostatic tissue: Assessment by an improved high-performance liquid chromatography method. Infection 1986: 14(4):263-265.
7. Schramm P. Ofloxacin: Concentration in human ejaculate and influence on sperm motility. Infection 1986:14(4):274-275.
8. Gutshow K. Weissenbacher ER, Wah С et al. Serum and tissue concentrations of ofloxacin in gynaecological infections. Chemoterapia 1985: 4(2):498.
9. Duben W, Student A, Jabouski M, Mahttke R. Tissue concen trations and efficacy of ofloxacin in surgical patients Infection 1986: I4(l):70~72.
10. Hoban DJ. Jones RN. Canadian ofloxacin susceptibility study: a study from 18 medical centers. Canadian Ofloxacin Study Group. Chemotherapy 1995: 4I(l):34-38.
11. Падейская ЕН. Яковлев ВП. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М., 1998.238с.
12. Soussy CJ. Le Van Thai J, Duval J. et al. Activity of ofloxacin against different microorganisms. Pathol Biol 1986: 34(5):390-8.
13. Woodward C, Fisher MA. Drug treatment of common STDs: Part II. Vaginal infections, pelvic inflammatory disease and genital warts. Am Fam Physician 1999: 60(6): 1716-1722.
14. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний. передаваемых половым путем. Методические материалы. М„ Ассоциация САНАМ. 1998.. 188 с.
15. Faro S, Martens MG. Maccato Metal. Effectiveness of ofloxacin in the treatment of Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae'cervical infection. Am J Obster Gynecol[99]: 164:1380-1383.
16. Richmond SJ. Bhaftacharyya MN, Maiti H el al. The efficacy of ofloxacin against infection caused by Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis. 'J Antimicrob Chemother 1988: 22 (supplC): 149-153.
17.NayaganAT,RidgwayGL. Oriel JD. Efficacy of ofloxacin in the treatment of поп-gonococcal urethritis in men and genital infections caused by Chlamydia trachomatis in men and women. J Antimicrob Chemother 1988: 22 (suppl. C):155-158.
18. MaitiH, ChowdhuryFH, Richmond SJ et al. 0/loxacinin the treatment of uncomplicated gonorrhea and chlamydial genital infection, din Ther 199 J: 13:441-447.
19. Batteiger BE, Jones RB, White A. Efficacy and safety of ofloxacin in the treatment of nongonococcal sexually transmitted diseases. Am J Med 1989; 87(C):75-77.
20. Mardh P.A. Discussion. Medical Masterclasses 1993: l(2):21-28.
21. Ullmann U. Schubert S. Krausse R: Comparative in-vitro activity oflevofloxacin, other fluoroquinolones, doxycycline and erythromycin against Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis. J Antimicrob Chemother 1999; 43(suppl. C):33-36.
22. Деревянко ИИ. Антибактериальная терапия острого цистита. Consumm medicum 2000; 2(4):152-155.
23. Яковлев СВ, Деревянно ИИ. Схемы диагностики и лечения урогенитальных инфекций в амбулаторной практике. Инфекции и антимикробная терапия 2000; 2(2):59-б0.
24. Петров СВ. Бабкин ПА. Бактериальные простататы.Клиническая антимикробная химиотерапия J999; 1(3):95-100.
25. Martens MG. Faro S. Maccato Metal. Susceptibility of female pelvic pathogens to oral antibiotic agents in patients who devel-opepostparlum endometritis. Am J Obstet Gynecd 1991: 164(5. Pt 2): 1383-1386.
26. Stahlmann H Lode H. Safety overview: toxicity, adverse effectsand drug interactions. In: The Quinolons. Ed. Andriole VT. New York, 1988:201-233.
27. Midtvedt T. The influence ofquinoloneson the faecal flora. ScandJlnfect Dis 1990: 68:14-18.
28. Noel F, Covet W, Lefebre MA et al. Diffusion ofofloxacm m human tissues. Abstr 5 Mediterranean Congress of Chemotherapy. Cairo, 1986:287.
29. NaberKG. Adam D, WittenbergerR. Bartosik-Wich B. In vitro activity, serum, urine and prostate adenoma concentrations ofofloxacm in urological patients with complicated urinary tract infections. Infection 1986:14(J):60-64.
30. Cuumcam W. Comparative evaluation of recently developed quinolone compounds - with a note on the frequency of resistant mutans. Chemother 1985; 31:19-28.
31. Grmeberg RN. Felmingham D. O'Hare MD et al. The comparative in-vitro activity of ofloxacin. JAntimicrob Chemother 1988: 22 (suppl.C):9-19.
32. Felmingham D. Comparative in vitro studies with 4-qwnolone antimicrobials. Drugs Exp din Res 1985:11:317-329.
33. King J. The in vitro activities ofenoxacin and ofloxacin compared with that of ciprofloxacin. JAntimicrob Chemother 1985: 15:551-558.
34. Bailey JMG. Comparison of the in vitro activities of ofloxacin and tetracycline against Chlamydia trachomatis as assessed by indirect immunofluorescence. Antimicrob Agents Chemother 1984: 25:13-16
35. Ridgway GL. Antumcrobial chemotherapy ofchlamydial infection: where next? Eur J din Microbiol 1986: 5:550-553.
36. Ridgway GL Chlamydia: infection and therapy. Medical Masterclasses 1993; 1(2):14~20.

Комментарии