Применение препарата Ливарол, вагинальные суппозитории, для купирования рецидива хронического рецидивирующего кандидоза гениталий, обусловленного не-albicans Candida spp.

Опубликовано в журнале:
«Гинекология», Т9, №5, с. 14-17

А.К.Мирзабалаева, Ю.В.Долго-Сабурова, О.Н.Жорж, И.А.Босак, И.В.Выборнова, Н.Н.Климко

Кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии; НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина ГОУ ДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и медицинскому образованию"

Хронический рецидивирующий кан-дидоз гениталий (ХРКГ) является актуальной проблемой, этим заболеванием страдают 5-15% женщин репродуктивного возраста. Основной возбудитель ХРКГ - C. albicans, но в последние годы стали чаще выявлять ХРКГ, обусловленный другими видами Candida spp. [1-3]. Клиническое значение заболеваний, обусловленных не-albicans Candida spp., связано со сниженной эффективностью антимикотической терапии. Известно, что чувствительность возбудителя к антимикотикам in vitro зависит от его вида. Например, практически все штаммы C.krusei первично устойчивы к флуконазолу in vitro, а большинство изолятов C.glabrata отличается дозозависимой чувствительностью или резистентны к флуконазолу и итраконазолу. Понятно, что подобные варианты ХРКГ могут быть рефрактерны к "обычной" антимикотической терапии [4-6].

Методы лечения ХРКГ, обусловленного не-albicans Candida spp., не разработаны. Одним из вариантов лечения может быть применение интравагинальных лекарственных препаратов, при котором возникает высокая концентрация действующего вещества в очаге инфекции, что может привести к преодолению резистентности возбудителей ХРКГ к антимикотикам [3]. Данные об эффективности применения интравагинальных препаратов группы азолов для лечения этой категории больных отсутствуют.

В микологической клинике СПб МАПО с сентября 2006 по июнь 2007 г. проведено проспективное клиническое открытое несравнительное исследование эффективности и безопасности применения вагинальных суппозиториев "Ливарол" (производство фармацевтической компании ОАО "Нижфарм", Россия), содержащих 400 мг кетоконазола, для купирования рецидива ХРКГ, обусловленного не-albicans Candida spp.

Материалы и методы

В открытое несравнительное исследование включили 30 больных ХРКГ, обусловленным не-albicans Candida spp.

Критерии включения: возраст старше 18 лет; наличие не менее четырех лабораторно подтвержденных рецидивов кандидоза гениталий в течение года; возбудитель, не относящийся к виду Сandida albicans.

Критерии исключения: наличие острых и хронических (в фазе обострения) заболеваний органов малого таза, инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), индивидуальная непереносимость компонентов препарата, психические заболевания, алкоголизм, наркозависимость, а также беременность и кормление грудью.

Возраст больных варьировал от 18 до 59 лет, средний возраст составил 33,8±8,7 года. У 77% больных длительность заболевания была от 1 до 5 лет, у 23% – от 6 до 17 лет. Частота рецидивов в среднем составила 8,6±3,3 в год. У 60% больных частота рецидивов составила 4-6 раз в год, у 40% обследованных (преимущественно у больных с эндокринопатиями – сахарный диабет, гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит) обострения кандидоза происходили практически ежемесячно, 9–12 раз в год.

Всех больных обследовали с целью выявления фоновой генитальной и экстрагенитальной патологии. Средний возраст менархе составил 13,2±0,2 года У 32% женщин были выявлены нарушения менструальной функции (альгодисменорея, гипо-, гиперменоррея, предменструальный синдром). Средний возраст полового дебюта – 18,1±0,3 года. Репродуктивная функция была реализована у 60% пациенток. Современные методы контрацепции (комбинированные эстроген-гестагенные препараты) использовали 7% женщин, остальные пациентки эпизодически использовали барьерные и спермицидные средства контрацепции, календарный метод Огино-Кнауса.

При анализе особенностей менструальной (возраст менархе, ритм и объем менструальных кровотечений), сексуальной (возраст полового дебюта, число половых партнеров), репродуктивной (количество беременностей, родов, искусственных и самопроизвольных абортов) функций, особенностей контрацепции у больных ХРКГ существенных отличий по сравнению с показателями в общей популяции женщин не выявлено.

Применение антибактериальных препаратов (преимущественно макролидов и полусинтетических пенициллинов в течение 7-10 дней), назначенных по поводу соматической и гинекологической патологии (инфекции ЛОР-органов, мочевыводящих путей, ИППП) отмечено у 13,3% обследованных женщин. Эндокринная патология (сахарный диабет типа 2, аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз) выявлена у 13,3% женщин.

Всех больных обследовали в соответствии с протоколом исследования: сбор анамнеза, учет жалоб (зуд, жжение, выделения из половых путей, дизурические явления, диспареуния), клинических проявлений ХРКГ (отечность, гиперемия слизистых оболочек вульвы влагалища, экто- и эндоцервикса, губок уретры, наличие эрозий и трещин слизистых оболочек вульвы, вагины, различные по интенсивности выделения из половых путей).

Во всех случаях диагноз был установлен на основании стандартных критериев: наличие характерных клинических признаков в сочетании с выявлением почкующихся дрожжевых клеток и/или псевдомицелия при микроскопии окрашенных по Граму мазков, взятых из пораженных участков слизистых оболочек нижнего отдела полового тракта, а также выявление Candida spp. при посеве исследуемого материала [4, 5].

Микологическое исследование включало выделение культуры Candida spp. из исследуемого материала, определение вида и чувствительности возбудителей к флуконазолу in vitro. Материал из пораженных участков слизистых оболочек полового тракта засевали на среду Сабуро с последующим количественным учетом колоний Candida spp. Идентификацию C. albicans проводили с помощью экспресс-теста на образование ростковых трубок в сыворотке крови. Далее биохимические тесты выполняли с культурами Candida spp., неспособными к образованию ростковых трубок С этой целью использовали тест-системы Auxacolor-2 и Fungiscreen-4h (BIO RAD).

Определение чувствительности выделенных изолятов грибов к флуконазолу in vitro проводили диско-диффузионным методом согласно протоколу CLSI M-44A. Использовали стандартные диски производства компании "Becton Dick-inson" (США), содержащие 25 мкг флуконазола. Учет результатов проводили после инкубации путем считывания диаметра зоны подавления роста грибов с помощью прибора BIOMIC Vision. Чувствительность оценивали на основании эквивалентности диаметра зон подавления роста (ЗПР) Candida spp. и минимальных подавляющих концентраций (МПК) антимикотичеких препаратов. Штаммы Candida spp. считали чувствительными, если ЗПР составляла 19 мм и более для флуконазола (МПК≤8 мкг/мл). Штаммы обладали дозозависимой чувствительностью к флуконазолу, если ЗПР составляли 15-18 мм, а МПК 16-32 мкг/мл. Резистентными считали штаммы, для которых ЗПР и МПК для флуконазола составили 14 мм и менее, 64 мкг/мл и более соответственно [4, 5, 7].

После клинико-лабораторного подтверждения диагноза обострения ХРКГ пациенткам был назначен "Ливарол" по 1 свече на ночь интравагинально в течение 10 дней.

В период наблюдения пациентки не получали других антимикотических и антибактериальных препаратов. Больные были предупреждены о необходимости применения контрацептивных средств на период проведения лечения.

Первый контрольный осмотр с целью оценки клинической эффективности и переносимости лечения проводили через 5 дней от начала применения "Ливарола". Эффективность десятидневного курса лечения рецидива ХРКГ оценивали через 7 дней после окончания терапии на основании данных клинического и лабораторного обследования пролеченных больных.

Для определения эффективности лечения использовали следующие критерии:

• хороший эффект - отсутствие субъективной симптоматики (зуд, жжение, боль); отсутствие клинических проявлений воспаления (гиперемия, отек) и лабораторных признаков кандидоза гениталий;
• удовлетворительный эффект - отсутствие лабораторных признаков кандидоза гениталий, положительная динамика субъективной и объективной симптоматики, недостаточная для отнесения эффекта к категории "хороший эффект";
• неудовлетворительный эффект - отсутствие эффекта от лечения или ухудшение субъективной и объективной симптоматики, или нежелательные явления, требующие отмены препарата.

Для определения безопасности лечения учитывали нежелательные явления.

Результаты

У всех пациенток, включенных в данное исследование, диагноз ХРКГ, обусловленного не-albicans Candida spp,. был установлен на основании сочетания жалоб, результатов гинекологического осмотра (осмотр слизистых оболочек влагалища и шейки матки в зеркалах, бимануальное исследование) и лабораторных признаков кандидоза (табл. 1).

Таблица. 1. Жалобы и клинические проявления у больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий, обусловленным не-albicans Candida spp (n=30)

Более чем у половины обследованных пациенток отмечены умеренные или незначительные клинические проявления воспалительного процесса, что характерно для ХРКГ, обусловленного не-albicans Candida spp. [8, 9]. У 60% женщин клинические признаки заболевания появлялись во II фазу менструального цикла, у остальных пациенток не имели четкой связи с менструальным циклом.

Во всех случаях диагноз кандидоза был верифицирован на основании стандартных лабораторных диагностических критериев [4, 5]. Возбудителями ХРКГ у обследованных больных были C. tropicalis (27%), C. krusei (26%) и C. glabrata (20%), реже - C. dubliniensis, C. papapsilosis и C. kefir (рис. 1).

Рис.1. Возбудители ХРКГ.

Чувствительны к флуконазолу in vitro были 63,3% возбудителей (табл. 2), в том числе все штаммы C. tropicalis, C. dubliniensis и C. parapsilosis, 66,7% изолятов C. glabrata, а также 50% изолятов C. kefyr. Сниженную чувствительность к флуконазолу in vitro выявляли у 36,7% изолятов, из них 26,7% штаммов были резистентны к флуконазолу (C. krusei – 100%), а чувствительность а 10% была дозозависимой (C. glabrata – 33,3%, C. kefyr – 50%) (табл. 2).

Таблица 2. Чувствительность возбудителей ХРКГ у обследованных больных к флуконазолу in vitro (n=30)

Эффективность препарата

Клинико-лабораторную эффективность купирования рецидива ХРКГ, обусловленного не-albicans Candida spp., оценивали по результатам клинико-лабораторного обследования через 7 дней после окончания лечения.

У 96,7% больных результат лечения рецидива ХРКГ оценили как "хороший", у 3,3% больных - как "неудовлетворительный" (табл. 3). Лечение сочли неэффективным у больной ХРКГ, обусловленным C. glabrata. Через 7 дней после окончания лечения при микологическом исследовании выделили C. glabrata в количестве 10³ КОЕ/мл. При этом было отмечено улучшение состояния пациентки (уменьшение выделений из половых путей, исчезновение зуда и жжения наружных гениталий).

Таблица 3. Жалобы и клинические проявления у больных ХРКГ, обусловленном не-albicans Candida spp., через 7 дней после окончания лечения (n=30)

Все больные отмечали хорошую переносимость препарата и удобство применения. Только у 1 (3,3%) пациентки были отмечены нежелательные явления в виде покраснения и зуда нижних конечностей на 8-й день лечения. Связь с исследуемым препаратом возможна, степень тяжести - легкая. Указанные нежелательные явления не потребовали отмены препарата, антифунгальная терапия была выполнена в полном объеме.

Таким образом, клинико-лабораторная эффективность купирования рецидива ХРКГ, обусловленного не-albicans Candida spp., составила 96,7%.

Обсуждение

ХРКГ остается актуальной проблемой. Это связано как с увеличением частоты заболевания, так и появлением рефрактерных к стандартной антимикотической терапии клинических случаев заболевания.

ХРКГ - особая форма кандидоза гениталий, предполагающая наличие не менее четырех рецидивов в течение года. Основной причиной хронического рецидивирующего течения заболевания является дефицит компонентов местного иммунитета [10, 11]. Определенное значение в патогенезе кандидоза гениталий представляют факторы, снижающие сопротивляемость макроорганизма, например дисбиотические процессы на уровне вагинального эпителия, применение половых стероидов [6, 11, 12]. Увеличение частоты ХРКГ связывают с применением антибактериальных препаратов широкого спектра действия, распространенностью эндокринопатий (сахарный диабет, снижение функциональной активности щитовидной железы), использованием иммуносупрессивной терапии. Кроме того, отмечена тенденция к возрастанию частоты ХРКГ у женщин старшей возрастной группы в связи с применением местной и системной заместительной терапии эстрогенами [5, 6, 13, 14].

Данные о частоте ХРКГ, обусловленного не-albicans Candida spp., разноречивы как в отечественной, так и в зарубежной литературе. По результатам различных исследований, частота выделения Candida spp., не относящихся к виду Candida albicans, у больных ХРКГ составляет от 8% до 69% [1, 15-17]. При изучении этиологии ХРКГ у 251 женщины, находившихся в клинике НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина, частота выделения не-albicans Candida spp. составила 17% [9].

Известна связь вида возбудителя и его чувствительности к флуконазолу in vitro. Ранее мы установили, что 98% изолятов C. albicans, выделенных от больных ХРКГ, чувствительны к флуконазолу in vitro. Вместе с тем, 42% возбудителей ХРКГ, не относящихся к виду C. albicans, были резистентные к флуконазолу in vitro [8, 9]. Поэтому случаи ХРКГ, обусловленные не-albicans Candida spp., могут быть рефрактерны к "стандартной" терапии.

Лечение ХРКГ включает купирование обострения и последующую профилактику рецидива. С этой целью обычно используют как системные, так и интравагинальные антимикотические препараты (вагинальные свечи, таблетки, кремы). Методы лечения ХРКГ, обусловленного не-albicans Candida spp., не разработаны. Одним из вариантов лечения может быть применение интравагинальных лекарственных препаратов. Предполагается, что высокие концентрации действующего вещества в очаге инфекции способны преодолеть резистентность возбудителей ХРКГ к азолам [2, 5, 14, 18].

Для ответа на этот вопрос мы провели проспективное клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности купирования рецидива ХРКГ, обусловленным не-albicans Candida spp., с помощью вагинальных суппозиториев "Ливарол", содержащих 400 мг кетоконазола. Кетоконазол является азольным антимикотиком. Азолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром Р-450-зависимой 14a-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол - основной структурный компонент клеточной стенки грибов. Кетоконазол активен в отношении дрожжей (Candida spp., Malassezia spp.), дерматомицетов (Trichophyton spp., Epidermophyton flocossum, Microsporum spp.), а также некоторых грамположительных кокков и коринебактерий. Известно, что длительное использование кетоконазола в качестве системного препарата может сопровождаться токсичностью, в связи с чем был разработан препарат "Ливарол" для ин-травагинального применения.

В состав вагинальных суппозиториев "Ливарол" помимо кетоконазола входит полиэтиленоксидная основа, которая способствует увлажнению слизистых оболочек и улучшает взаимодействие активного компонента препарата с вагинальными эпителиоцитами.

Ранее препарат "Ливарол" успешно применяли для лечения острого кандидоза гениталий. По результатам проспективного открытого клинического исследования, клинико-лабораторная излеченность через 7 дней после окончания лечения составила 100%, через 30 дней после окончания лечения - 96% [19].

Наиболее частыми возбудителями ХРКГ у обследованных больных были C.tropicalis (27%), C. krusei (26%), хотя в многочисленных исследованиях наиболее частый возбудитель среди не-albicans Candida spp. - C. glabrata [2, 16]. Чувствительны к флуконазолу in vitro были 63% возбудителей, резистенты -26,7% изолятов (в том числе, все изоляты C.krusei), чувствительными дозозависимыми - 10% штаммов.

Клинико-лабораторную эффективность купирования рецидива ХРКГ, обусловленного не-albicans Candida spp., оценивали по результатам клинико-лабораторного обследования через 7 дней после окончания лечения.

Применение препарата "Ливарол" для лечения рецидива ХРКГ, обусловленного не-albicans Candida spp., было эффективным у 96,7% обследованных больных, несмотря на то, что чувствительность к флуконазолу in vitro была снижена у 37% возбудителей. Отмечена хорошая переносимость препарата, не потребовавшие отмены препарата нежелательные явления в виде покраснения и зуда нижних конечностей были выявлены у 3,3% пациентов.

Исследование показало, что вагинальные суппозитории "Ливарол" являются эффективным и безопасным препаратом для лечения рецидива ХРКГ, обусловленного не-albicans Candida spp.

Выводы

1. Возбудителями ХРКГ у обследованных больных были C. tropicalis (27%), C. krusei (26%), C. glabrata (20%), C. parapsilosis (10%), C. dubliniensis (10%) и C. kefir (7%).

2. Чувствительны к флуконазолу in vitro были 63% возбудителей (C.tropicalis, C.dubliniensis и C.parapsilosis - 100%, C.glabrata - 67%, C.kefyr - 50%). Чувствительность к флуконазолу была снижена у 37% изолятов, из них 27% были резистентны (C. krusеi - 100%), а 10% имели дозозависимую чувствительность (C. kefyr - 50%, C. glabrata - 33%).

3. Эффективность применения препарата "Ливарол" (кетоконазол 400 мг) для лечения рецидива хронического рецидивирующего генитального кандидоза, обусловленного не-albi-cans Candida spp., составила 96,7%.

4. Применение препарата "Ливарол" было безопасным, не потребовавшие отмены препарата нежелательные явления были отмечены у 3,3% пациентов.

ЛИТЕРАТУРА
1. Захарова ТП. Вульвовагинальный кандидоз. Проблемы и решения. Consilium medicum. Экстра выпуск. Симпозиум "Микозы. Рациональная фармакотерапия". 2004; с. 10-4.
2. Прилепская В.Н. Отчет о клиническом исследовании препарата "Ливарол". М., 2006.
3. Sobel JD, Zervos M, Reed BD et al. Fluconasol susceptibility of vaginal isolates obtained from women with complicated Cand. vaginitis: clinical implications. Antimicrob Agents Chemoth-er 2003; 47 (1): 34-8.
4. Аравийский Р.А., Климко Н.Н., Васильева Н.В. Диагностика микозов. СПб, 2004.
5. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение, Руководство для врачей. М, 2007.
6. Тихомиров А.Л., Олейник ЧГ. Пробиотики в комплексном лечении кандидозного вульвовагинита. Эффектив. фармакотер. в акуш. и гин. 2007; 4: 13-7.
7. Jilek P, Spasek J et al. Factors associated with reccurent vulvovaginal candidiasis dietary intake, cloting, sexual activities, personal hygiene, antibiotic use and allergies. 3rdTrends in Medical Mycology . Turin, 2007.
8. Долго-Сабурова Ю.В., Мирзабалаева А.К., Васильева НВ. и др. Клинико-лабораторные особенности хронического рецидивирующего кандидоза гениталий у женщин Пробл. мед. микол. 2005; 7 (3): 12-5.
9. Долго-Сабурова Ю.В. Клинико-лабораторные особенности хронического рецидивирующего кандидоза гениталий у женщин. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2006.
10. Шабашова Н.В., Фролова ЕВ. Особенности иммунитета слизистых оболочек по-лости рта и женской половой сферы при кандидозе. Проблемы мед. микол. 2005; 7 (2): 70.
11. Fidel PL, Immunity in vaginal candidiasis. Cur Opin Infect Dis2005; 18: 107-11.
12. Patel DA, Gillespie B, Sobel JD et al. Risk factors for recurrent vulvovaginal candidiasis in women receiving maintenance antifungal therapy: results of a prospective cohort study. Am J Obstet Gyn 2004; 190 (3): 644-53.
13. Eschenbach DA. Chronic Vulvovaginal Candidiasis. N Еngl J Med2004; 351: 911-7.
14. Spasek J, Buchta V, Jilek P et al. Gestagens in the management of reccurent vulvovaginal candidiasis. 3rd Trends in Medical Mycology . Turin, 2007.
15. Кисина ВИ. Рецидивирующий кандидозный вульвовагинит: перспективы лечения орунгалом (итраконазолом). Cons Med. Дерматол. и венерол. 2002; 6 (2): 5–9.
16. Asticcioli S, Migliavacca R, Nucleo E et al. Reccurent vulvovaginal candidiasis: prevalens antifungal susceptibility patterns and genotyping of different species. Clin Мicrobiol Infect 2004; 10 (suppl. 3): 266-71.
17. Sobel JD. Recurrent vulvovaginal candidiasis advances in patogenesis and treatment. 3rdTrends in Medical Mycology . Turin, 2007.
18. Мирзабалаева АК. Инфекционные вульвовагиниты: клиническая проблема и пути ее решения. Акуш. и гинек 2005; 6: 51-5.
19. Мирзабалаева АК. Долго-Сабурова ЮВ., Колб ЗК. и др. Опыт применения вагинальных суппозиториев "Ливарол" у больных острым кандидозным вульвовагинитом. Гинекология. 2006; 8 (2): 11-4.

Комментарии