Хронические заболевания печени вирусной и невирусной этиологии у беременных: тактика ведения, лечения
Статьи Опубликовано в:Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы
Информационный бюллетень
Т.М.Игнатова, Академическая группа академика РАМП В.В.Серова. ММА им. И.М.Сеченова
Хронические диффузные заболевания печени часто встречаются у женщин детородного возраста. Наиболее частой формой поражения печени является хронический гепатит вирусной этиологии, более редкими - аутоиммунный и лекарственный гепатит, холестатические формы поражения (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит), алкогольное поражение печени, неалкогольный стеатогепатит (на фоне ожирения, сахарного диабета), болезнь Вильсона-Коновалова и другие. Последние десятилетия ознаменованы ростом числа инфицированных и страдающих вирусными хроническими заболеваниями печени /ХЗП/, особенно среди лиц молодого возраста, а также появлением ряда новых лекарственных препаратов, позволяющих проводить успешное этиопатогенетическое лечение некоторых форм поражений печени. Это ведет к увеличению числа беременных и рожениц среди женщин, страдающих ХЗП. Особенности течения ХЗП у беременных, тактика ведения таких больных, в частности, показания к медикаментозному лечению и вопросы его безопасности недостаточно изучены.
Хронический вирусный гепатит. В развитии хронического вирусного гепатита доказана этиологическая роль вирусов гепатита В /HBV/, С /HCV/ и дельта /HDV/. В России насчитывается более 5 млн так называемых носителей HBsAg (частота носительства колеблется от 1,8-2,4% взрослого населения в Центральном и Северо-Западном районах до 11,6% в Якутии; от 1,3% до 20% носителей HBsAg инфицированы HDV) и не менее 2 млн носителей HCV (от 0,7-1,2% в Центральном и Северо-Западном районах до 4,5% в Северо-Кавказском регионе) [3, б]. У большинства инфицированных вирусами гепатита при углубленном исследовании выявляется ХЗП. Хронический вирусный гепатит, как известно, характеризуется латентностью течения, преобладанием неактивных и малоактивных форм; лишь у части (до 1/4) инфицированных в среднем в течение 20-30 лет наблюдается развитие цирроза печени и имеется риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. При этом сочетанная инфекция двумя (HBV и HDV, HBV и HCV) или тремя вирусами гепатита ускоряет темпы прогрессирования заболевания.
Влияние беременности на течение хронического вирусного гепатита изучалось в ряде исследований, в том числе в исследовании, проведенном в нашей клинике [2]. Показано, что у большинства больных беременность не оказывает влияния на течение заболевания и не представляет риска для матери. Течение хронического вирусного гепатита у беременных характеризуется, как правило, низкой активностью и редкостью обострений, которые проявляются нарастанием лабораторных признаков цитолиза и наблюдаются чаще в первой половине беременности или после ее разрешения. Поскольку повреждение печени при вирусном гепатите преимущественно иммуноопосредовано, активность печеночного процесса нередко снижается во второй половине беременности за счет гиперкортицизма. Факторами риска развития обострения или осложнений заболевания печени в связи с беременностью являются наличие до ее наступления признаков активности печеночного процесса и/или холестаза, наличие стадии цирроза печени с признаками портальной гипертензии [2, 17, 36].
Влияние наличия хронического вирусного гепатита на течение и исходы беременности. Установлено, что наличие вирусной инфекции у матери не влияет на течение беременности и ее исходы, не увеличивает риска самопроизвольных абортов, не ведет к учащению врожденных уродств [30, 42]. Однако тяжесть заболевания печени, а именно наличие стадии цирроза печени, признаков активности печеночного процесса и/или холестаза, определяет риск возникновения осложнений в течение самой беременности, неблагоприятных исходов для плода: при активном вирусном хроническом гепатите, особенно на стадии цирроза печени, отмечается повышенный риск развития гестоза, недонашивания беременности, повышена перинатальная смертность [2, 17].
Основной проблемой, связанной с наличием активной вирусной инфекции у матери, является риск инфицирования ребенка вирусами гепатита. Перинатальный путь инфицирования является одним из основных путей распространения HBV. Риск такого пути инфицирования HBV зависит от спектра маркеров. При наличии HBsAg и HBeAg риск инфицирования составляет 80-90%, а риск развития хронической инфекции у инфицированных при рождении детей - около 90% (с высоким риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы в последующей жизни); при наличии HBsAg в отсутствие HBeAg риск инфицирования составляет 2-15%, хроническая инфекция у инфицированных детей развивается редко, однако может наблюдаться развитие острого и даже фульминантного гепатита у новорожденных [30,38]. Роль перинатального распространения вируса, так же как и уровни носительства HBsAg и HBeAg, широко варьирует в различных географических зонах. Так, в регионах с наиболее высоким уровнем носительства (странах Юго-Восточной Азии) перинатальный путь инфицирования является основным (более 50% носителей в этом регионе инфицированы при рождении), тогда как в регионах с низким уровнем носительства HBsAg (в Северной Америке, Северо-Западной Европе, Австралии) преобладают НВеАв-положительные носители, роль перинатальной передачи вируса мала. В России, относящейся к регионам со средним и значительно варьирующим на различных территориях уровнем носительства HBsAg, частота HBeAg-положительного носительства (не превышает 5%-10%) и, соответственно, риск перинатальной передачи инфекции также варьируют [3, 5].
Инфицирование ребенка происходит, главным образом, во время родов, но может происходить трансплацентарно и постнатально. Основными механизмами инфицирования во время родов считают попадание крови матери на поверхностные ссадины, конъюнктивы плода во время прохождения через родовые пути, заглатывание плодом околоплодных вод и так называемые материнско-плодовые инфузии через пупочную вену в результате разрыва мелких сосудов плаценты [26]. В пользу преимущественного инфицирования во время родов говорит не только появление лабораторных признаков инфекции у новорожденных около 3-месячного возраста (что соответствует среднему инкубационному периоду HBV инфекции) и доказанная инфекциозность вагинального секрета, амниотической жидкости, аспиратов желудочного содержимого новорожденных, пуповинной крови, но и эффективность специфической иммунопрофилактики, проводимой в первые часы после родов.
Возможность трансплацентарной передачи HBV также хорошо доказана. У части новорожденных (от 5% до 15% новорожденных от матерей-носительниц HBsAg и HBeAg) HBsAg и НBVDNA обнаруживаются сразу после рождения, и иммунопрофилактика у этих детей оказывается неэффективной [18, 22]; в литературе, в том числе отечественной, имеются не только описания случаев врожденного вирусного гепатита, но и казуистические наблюдения цирроза и даже цирроза-рака у новорожденных [2, 4]. В регионах с высоким уровнем инфицированности HBV и высокой частотой НВе-антигенемии с применением полимеразной цепной реакции, in situ гибридизации доказана инфицированность печени плодов на различных сроках беременности [27, 43], а также высокая частота (до 45% в третьем триместре беременности) инфицированности эндотелиальных клеток капилляров ворсин плаценты [43]. Предполагается роль материнских НВсАЬ, проницаемость плаценты для которых доказана, в снижении риска трансплацентарного инфицирования плода и модулировании инфекции у плода [7, 12].
Постнатальное инфицирование HBV (при уходе за новорожденным, грудном вскармливании) считается менее значимым, так как большинство новорожденных группы высокого риска инфицируется при рождении, а проведение вакцинации при рождении защищает от развития инфекции в постнатальном периоде. Несмотря на то, что HBsAg, HBVDNA обнаруживаются в грудном молоке матерей-носителей, не было выявлено различий в частоте инфицирования детей, получавших грудное вскармливание, и детей, вскормленных искусственно [8, 22]
От матерей, инфицированных HBV и HDV, инфицирование HDV в перинатальном периоде возможно вместе с HBV, однако роль перинатального пути передачи для HDV крайне мала.
Для HCV, так же как и для HBV, доказана возможность перинатального пути инфицирования, но в связи со значительно более низкой инфекциозностью HCV роль перинатального инфицирования в распространении этой инфекции (в отличие от HBV-инфекции) невелика. В единичных исследованиях показано наличие HCVRNA в лохиях, амниотической жидкости. Проведены десятки исследований, посвященных оценке риска передачи HCV от матери ребенку, результаты которых обобщены в ряде обзоров [15,39,44]. Этот риск у матерей, инфицированных только HCV (в отсутствие инфекции вируса иммунодефицита человека /HIV/), при суммировании различных исследований составляет в среднем 4,5-5,0% и расценивается как низкий. Показана корреляция риска инфицирования ребенка с наличием и уровнем HCV-виремии у матери (хотя уровень виремии, который предсказывал бы инфицирование ребенка, не может быть определен) [35]; у лиц, инфицированных HCV и HIV, характеризующихся высоким уровнем HCV-виремии, риск инфицирования ребенка выше в 3-5 раз. Не получено четкой корреляции риска инфицирования ребенка с генотипом HCV, а также с наличием или отсутствием клинико-лабораторных проявлений хронического гепатита у матери; в ряде исследований показана более высокая частота инфицирования ребенка от матерей, страдающих наркоманией (независимо от уровня виремии и в отсутствие HIV инфекции) [15, 39, 44].
Предполагается, что инфицирование HCV, как и HBV, может происходить во время родов, а также в пренатальном (трансплацентарно) и постнатальном периодах. В пользу возможности внутриутробного инфицирования плода свидетельствует показанное в ряде работ обнаружение HCVRNA в сыворотке крови новорожденных в первые часы после рождения, в том числе с высокой степенью гомологии изолятов HCV, полученных от матери и ребенка [34, 35]. Обнаруживаемая у детей меньшая, чем у их матерей, степень гетерогенности HCV позволяет предполагать, что ребенку передается лишь небольшая, обладающая большей инфекциозностью, субпопуляция материнского HCV. Высказана также гипотеза, что материнские anti-HCV могут предотвращать инфицирование ребенка, снижая количество инфицирующих вирусных частиц [25]. Имеются данные, что способ родоразрешения (через естественные родовые пути или кесарево сечение) не влияет на частоту перинатального инфицирования HCV [35, 44]. Однако в недавнем мультицентровом исследовании, проведенном в Великобритании и Ирландии, показано, что родоразрешение путем кесарева сечения до разрыва плодного пузыря ассоциировалось со значимо более низким риском передачи HCV ребенку, чем родоразрешение через естественные родовые пути или экстренное кесарево сечение [ 19]. У всех новорожденных от инфицированных HCV матерей в сыворотке крови обнаруживаются материнские anti-HCV, проникающие через плаценту. У неинфицированных детей антитела исчезают в течение первого года жизни, хотя в редких случаях они могут обнаруживаться до 1,5 лет [35, 39]. У большинства (около 90%) инфицированных детей HCVRNA начинает обнаруживаться в сыворотке крови в возрасте 1-3 месяцев (что свидетельствует в пользу преимущественного инфицирования в период родов) и, как правило, сопровождается стойким выявлением anti-HCV в последующие годы. У части детей (на фоне иммуносупрессии, при коинфекции HIV, а также без установленных причин) наблюдается персистирующая HCV инфекция в отсутствие обнаруживаемых anti-HCV [37]. Описаны наблюдения транзиторной виремии у новорожденных. В частности, в недавно проведенном в Израиле исследовании у 5 из 23 (22%) новорожденных от инфицированнных HCV матерей HCVRNA была обнаружена в сыворотке крови на вторые сутки после рождения, но во всех случаях виремия перестала определяться в 6-месячном возрасте с последующим исчезновением и anti-HCV [23]. Возможность транзиторного инфицирования и элиминации HCV у новорожденных, а также роль материнских антител в предотвращении или элиминации инфекции требуют дальнейшего изучения.
Несмотря на то, что HCVRNA может обнаруживаться в очень низких титрах в грудном молоке инфицированных HCV матерей, результаты проведенных исследований показали, что грудное вскармливание не увеличивает риска инфицирования новорожденных [44].
У преобладающего большинства инфицированных в перинатальном периоде детей развивается хронический гепатит, характеризующийся, как правило, латентным течением и низкой активностью (или минимальными изменениями) при морфологическом исследовании, однако естественное течение перинатально приобретенной HCV инфекции недостаточно изучено и требует проведения мультицентровых проспективных исследований [37].
Особенности ведения и лечения женщин детородного возраста и беременных, страдающих хроническим вирусным гепатитом. Так как ХЗП вирусной этиологии у женщин детородного возраста может представлять риск не только для ее здоровья, но и для здоровья ее потомства, особенно важны своевременная диагностика и лечение выявленных больных. Для своевременной диагностики имеют значение скрининговые исследования на HBsAg и anti-HCV женщин в группах риска инфицирования вирусами гепатита. Основу современного лечения вирусных ХЗП представляют противовирусные препараты. В отношении достижения стойкой клинико-лабораторной и вирусологической ремиссии хронического гепатита В доказана эффективность препаратов интерферона-альфа и нуклеозидного аналога ламивудина, хронического гепатита С - препараты интерферона-альфа изолированно или в сочетании с синтетическим нуклеозидом рибавирином; для лечения гепатита дельта применяются только препараты интерферона-альфа. Показания к применению современного этиотропного лечения, эффективность которого (особенно при неактивных и малоактивных формах гепатита) невысока, определяются наличием лабораторных и морфологических признаков активности заболевания. Учитывая отсутствие специфической иммунопрофилактики перинатального инфицирования HCV, а также относительно большие успехи, достигнутые в лечении HCV инфекции (по сравнению с HBV и HDV инфекцией), при взвешивании показаний к лечению молодых женщин, имеющих малоактивный гепатит С, желание будущей матери избежать риска инфицирования ребенка должно рассматриваться в качестве весомого довода в пользу проведения терапии.
Терапия противовирусными препаратами безусловно показана молодым женщинам детородного возраста, имеющим хронический вирусный гепатит с признаками активности, и должна проводиться до наступления беременности.
Согласно рекомендациям, разработанным Европейской ассоциацией по изучению печени, и рекомендациям Всемирной организации здравоохранения /ВОЗ/ беременность не противопоказана женщинам, инфицированным вирусами гепатита. Все беременные женщины подлежат обязательному обследованию на наличие HBsAg в сыворотке крови. Учитывая отсутствие в настоящее время способов специфической профилактики перинатального инфицирования и возможности лечения HCV-инфекции у беременных, считается нецелесообразным введение обязательного скрининга на anti-HCV среди этого контингента лиц; обследованию подлежат беременные в группах риска [16]. Рекомендации в отношении скрининга на anti-HCV у беременных остаются предметом дискуссий.
Учитывая особенности течения хронического вирусного гепатита у беременных, а также антипролиферативные эффекты интерферона-альфа, проведение противовирусной терапии не рекомендуется во время беременности. В настоящее время в литературе описано несколько десятков наблюдений завершившихся беременностей, во время которых из-за несвоевременно диагностированной беременности или по жизненным показаниям у больных, страдающих опухолевым заболеванием, применялся интерферон-альфа. Не наблюдалось случаев врожденных уродств, но отмечена значительная частота гипотрофии плода. На основании этих данных считают, что в случаях наступления беременности на фоне продолжающейся терапии интерфероном-альфа по крайней мере не имеется абсолютных показаний к ее прерыванию [21]. Рибавирин обладает тератогенными эффектами, противопоказан во время беременности; беременность возможна не ранее чем через полгода после курса лечения этим препаратом [14]. Несмотря на наличие определенного опыта применения ламивудина в сочетании с другими противовирусными препаратами у HIV-инфицированных беременных, его безопасность для плода еще не определена [31].
До настоящего времени нет веских оснований для рекомендации кесарева сечения с целью уменьшения риска инфицирования ребенка как HBV, так и HCV.
Все новорожденные от матерей-носительниц HBsAg подлежат обязательной иммунопрофилактике HBV инфекции. Первое введение вакцины (а у детей от матерей-носительниц HBsAg и HBeAg желательно в сочетании с введением HBIg) должно проводиться в первые 12 часов после рождения, последующие - через 1 и 6 месяцев. До настоящего времени, несмотря на рекомендации ВОЗ о включении во всех странах вакцинации против гепатита В в календарь профилактических прививок с 1997 г., уровень охвата прививками и стратегия вакцинации в странах ВОЗ существенно варьирует. В России вакцинация новорожденных детей включена в календарь профилактических прививок. В ряде гиперэндемичных регионов, характеризующихся высокой частотой выявления HBeAg, а также в экономически развитых странах с низким уровнем носительства проводится вакцинация всех новорожденных с обязательной пассивно-активной иммунизацией новорожденных от матерей-носительниц HBsAg (независимо от НВе-статуса). Эффективность пассивно-активной иммунизации новорожденных от матерей-носительниц HBsAg в отношении предотвращения развития хронической HBV инфекции у детей превышает 90% [30,38]. Кроме того, она предотвращает развитие у детей HDV инфекции. В некоторых странах с высоким уровнем носительства разработана схема пассивной иммунопрофилактики внутриутробной инфекции с помощью иммунного глобулина, вводимого матери-носительнице HBs- и НВе-антигенов в III триместре беременности трехкратно за 3, 2 и 1 мес до родов. Такая иммунопрофилактика оказалась безопасной для плода и приводит к значительному снижению риска развития у него хронической HBV-инфекции [45]. Представляют интерес сообщения о применении ламивудина в последнем триместре беременности у HBeAg-положительных больных хроническим гепатитом В с целью профилактики внутриутробного инфицирования плода [41].
Наличие HBV- или HCV-инфекции у матери не рассматривается в качестве противопоказания к грудному вскармливанию новорожденного [30, 36].
Для диагностики HCV-инфекции у детей, родившихся от матерей-носительниц, рекомендуется тестирование на HCVRNA (не менее чем двукратно) начиная с 3-6-месячного и на anti-HCV не ранее 12-месячного возраста [37,44].
Аутоиммунный гепатит. Согласно современной классификации хронического гепатита, аутоиммунный гепатит определяется как неразрешающийся, преимущественно перипортальный гепатит (обычно с гипергаммаглобулинемией и тканевыми аутоантителами), который в большинстве случаев поддается иммуносупрессивной терапии. Беременность у больных аутоиммунным гепатитом встречается нередко, так как этой формой поражения печени страдают преимущественно женщины молодого возраста. Высокая активность печеночного процесса сопровождается, как правило, аменореей. Лечение кортикостероидами изолированно или в сочетании с азатиоприном приводит к ремиссии заболевания (поддерживаемой низкими, редко - средними дозами препаратов), на фоне которой у женщин полностью восстанавливается репродуктивная функция, а также к значительному увеличению выживаемости больных. Течение беременности у больных аутоиммунным гепатитом и влияние беременности на течение поражения печени к настоящему времени хорошо изучены [1, 20]. В нашей клинике наблюдались около 50 больных аутоиммунным гепатитом (в том числе на стадии цирроза печени), имевших беременности и роды (нередко повторные) на протяжении заболевания. Отмечена редкость развития обострении заболевания, которые имели место, как правило, в первой половине беременности (во второй половине беременности обычно наблюдается снижение активности печеночного процесса) либо после родоразрешения и, главным образом, у больных с нераспознанным к моменту беременности активным печеночным процессом. Беременность у больных аутоиммунным гепатитом на фоне ремиссии, поддерживаемой иммуносупрессивной терапией, в том числе на стадии компенсированного цирроза печени без признаков портальной гипертензии, не представляет большого риска для женщины при условии тщательного наблюдения, коррекции терапии. Глюкокортикостероиды применяются у беременных, страдающих аутоиммунными заболеваниями, а также перенесших трансплантацию органов, уже на протяжении нескольких десятилетий. Накопленный значительный опыт свидетельствует о безопасности применения низких и средних доз кортикостероидов у беременных, однако существует невысокий риск рождения детей с незаращением твердого неба, особенно при применении высоких доз в I триместре. Так, в недавно проведенном мета-анализе исследований применения глюкокортикостероидов у беременных показано, что риск рождения детей с незаращением твердого неба в связи с их применением в I триместре в 3,4 раза выше, чем в популяции [33]. Применение глюкокортикостероидов безопасно в период лактации. Опыт применения азатиоприна во время беременности, а также экспериментальные данные не исключают полностью тератогенные эффекты препарата, развития иммуносупрессии у новорожденных [28]. При аутоиммунном гепатите азатиоприн по возможности должен быть отменен во время беременности и может применяться лишь в тех случаях, когда заболевание матери не контролируется глюкокортикостероидами. В наблюдениях нашей клиники ни у одного из новорожденных, родившихся у матерей, получавших низкие и средние дозы глюкокортикостероидов в I триместре, а также 5 больных, получавших азатиоприн в первом триместре (в этих наблюдениях азатиоприн отменялся после диагностирования беременности), не было врожденных уродств.
Первичные холестатические поражения печени представлены у взрослых двумя основными нозологическими формами - первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом.
Первичный билиарный цирроз - хроническое холестатическое гранулематозное деструктивное воспалительное заболевание мельчайших (междольковых и септальных) желчных протоков неизвестной этиологии, предположительно обусловленное аутоиммунными реакциями и способное прогрессировать до цирроза. Заболевание, основными проявлениями которого являются кожный зуд и холестатическая желтуха, наблюдается преимущественно у женщин в возрасте от 40 до 60 лет, однако может развиваться и в более раннем возрасте. У молодых женщин заболевание манифестирует кожным зудом, как правило, во время беременности и в этих случаях может быть неправильно расценено как внутрипеченочный холестаз беременных.
Первичный склерозирующий холангит -хроническое прогрессирующее фиброзирующее воспаление желчных протоков (вне- и внутрипеченочных) неизвестной этиологии, приводящее к билиарному циррозу. Заболевание обычно развивается в молодом возрасте и часто (около 70%) сочетается с неспецифическим язвенным колитом, редко - с болезнью Крона. Поражение печени длительно протекает бессимптомно. Основными клиническими проявлениями заболевания являются желтуха, зуд, холангит, утомляемость.
В качестве основного патогенетического средства при первичном билиарном циррозе (стадии I-II ) и первичном склерозирующем холангите, существенным звеном в патогенезе которых является задержка и нарушение состава желчных кислот, утяжеление иммунологического повреждения желчных протоков гидрофобными желчными кислотами, на протяжении многих лет успешно применяется урсодеоксихолевая кислота (урсофальк) [24,40]. Урсодеоксихолевая кислота - это естественная нетоксичная гидрофильная желчная кислота, являющаяся составной частью пула желчных кислот человека. Механизмы действия урсодеоксихолевой кислоты многообразны и до конца не изучены. Основными являются цитопротективный и холеретический эффекты, обусловленные изменением пула желчных кислот с вытеснением урсодеоксихолевой кислотой токсичных первичных желчных кислот (таких как хенодеоксихолевая, деоксихолевая, литохолевая), всасывание которых в кишечнике тормозится. Кроме того, урсодеоксихолевая кислота обладает иммуномодулирующим действием. Показано, что ее применение приводит к снижению экспрессии антигенов HLA I и II классов на гепатоцитах, клетках билиарного эпителия, к снижению продукции провоспалительных цитокинов. Урсодеоксихолевая кислота обладает также антиапоптозным и антиоксидантным эффектами. Благодаря торможению всасывания холестерина в кишечнике, подавлению его синтеза в печени и уменьшению секреции в желчь урсодеоксихолевая кислота снижает насыщенность желчи холестерином; она повышает растворимость холестерина в желчи и снижает литогенный индекс желчи [24, 40].
Благодаря многообразию механизмов действия урсодеоксихолевая кислота применяется не только при первичном билиарном циррозе и первичном склерозирующем холангите (при этих заболеваниях она улучшает клинико-лабораторные показатели, уменьшает выраженность воспалительных изменений в печени, а также, возможно, увеличивает выживаемость больных), но и при аутоиммунном, вирусном и лекарственном гепатитах, стеатогепатите (алкогольном и неалкогольном), протекающих как с холестазом, так и без холестаза, а также с целью растворения холестериновых камней и при билиарном рефлюксгастрите. В частности, при вирусном гепатите показано снижение уровней сывороточных аминотрансфераз в среднем в 2 раза; при аутоиммунном гепатите урсофальк позволяет уменьшать поддерживающие ремиссию дозы глюкокортикостероидов и цитостатических препаратов [40].
Применение урсодеоксихолевой кислоты у беременных к настоящему времени наиболее хорошо изучено при внутрипеченочном холестазе беременных. Внутрипеченочный холестаз беременных характеризуется развитием клинических и лабораторных (с высоким уровнем желчных кислот в сыворотке крови) признаков холестаза, развивающихся, как правило, в третьем триместре беременности и полностью исчезающих после родов. Известно, что некоторые применявшиеся ранее при этом состоянии симптоматические средства (в том числе холестирамин) облегчали кожный зуд у матери, но никак не влияли на прогноз для плода, то есть не снижали риск преждевременных родов и мертворождений. В последнее десятилетие проведен целый ряд исследований (в том числе контролированных, включивших десятки беременных женщин) клинического и биохимического эффекта урсодеоксихолевой кислоты при этом состоянии. При биохимических исследованиях показано, что общий уровень желчных кислот и, в первую очередь, уровни токсичных конъюгированных холиевой и деоксихолиевой кислот существенно ниже у леченных урсофальком женщин не только в сыворотке крови, но и в пуповинной крови и амниотической жидкости, а также в молозиве по сравнению с соответствующими уровнями у нелеченных женщин с холестазом беременных. Применение урсофалька в III триместре беременности не только облегчает зуд и улучшает состояние матери, не вызывая при этом побочных эффектов, но и существенно улучшает прогноз для плода [10, 29,32].
Менее изучено применение урсофалька у беременных по поводу хронических заболеваний печени. Наблюдений применения препарата на протяжении первого триместра беременности пока недостаточно, чтобы делать выводы о полной его безопасности. Мы располагаем лишь единичными собственными наблюдениями применения урсофалька на протяжении всей беременности у больных первичным склерозирующим холангитом без отрицательных эффектов для плода. Следует подчеркнуть, что при холестатических формах поражения печени, а также хроническом гепатите различной этиологии (аутоиммунном, вирусном или лекарственном), сопровождающемся синдромом холестаза, нарастание проявлений холестаза, обусловленное влиянием эстрогенов, наблюдается во II-III триместрах. Нарастание признаков холестаза у беременных приводит к увеличению риска недонашивания плода, мертворождений. Данные литературы и наш собственный опыт позволяют утверждать, что при этих и некоторых других формах поражения печени, сопровождающихся нарастанием признаков холестаза во время беременности, урсодеоксихолевая кислота может успешно применяться по крайней мере во II-III триместрах.
Болезнь Вильсона-Коновалова (или гепатоцеребральная дистрофия) - редкое наследственное заболевание, в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение обмена меди с избыточным ее накоплением преимущественно в печени и нервной системе. Клинически латентное поражение печени у этих больных имеет место от рождения и предшествует поражению других органов. Заболевание проявляется в молодом возрасте. Примерно у 50% больных оно манифестирует клиническими признаками поражения печени (как правило, на стадии цирроза), появление которых может на несколько лет предшествовать симптомам поражения нервной системы. У женщин заболевание характеризуется частой аменореей, самопроизвольными абортами. Больные нуждаются в пожизненной медьэлиминирующей терапии, основу которой до настоящего времени составляют препараты Д-пеницилламина, способного образовывать с медью хелатные комплексы, выводимые с мочой. За рубежом применяется также препарат аналогичного действия триентин. Последние годы для поддерживающей терапии применяются препараты цинка (сульфат цинка, оксид цинка), блокирующие всасывание меди в кишечнике и увеличивающие ее экскрецию с калом. Препараты цинка практически не всасываются в кишечнике и, по сравнению с препаратами Д-пеницилламина, малотоксичны. Своевременная терапия болезни Вильсона-Коновалова приводит к полному восстановлению функции печени, исчезновению симптомов, сохранению трудоспособности больных, значительному увеличению выживаемости, а также восстановлению репродуктивной функции. Данные литературы, а также наш собственный опыт наблюдения 10 беременных, страдающих болезнью Вильсона-Коновалова, свидетельствуют о том, что беременность ими хорошо переносится. Это связано с тем, что плод забирает часть меди у матери, а также, возможно, с повышением уровня церулоплазмина во время беременности. Поражение печени при болезни Вильсона-Коновалова, в том числе на стадии цирроза в отсутствие выраженных признаков портальной гипертензии, не является показанием к прерыванию беременности. Основную проблему в ведении таких больных представляет необходимость продолжения медьэлиминирующей терапии на протяжении беременности, так как полная ее отмена может привести к опасному для жизни женщины обострению заболевания. В то же время отрицательные эффекты на развитие плода (тератогенные, нарушение развития соединительной ткани) при применении Д-пеницилламина полностью не исключаются [9,28]. Рекомендуется снижение дозы Д-пеницилламина в 3-4 раза в период беременности. В последние годы для поддержания ремиссии заболевания у беременных предлагается применение препаратов цинка. Несмотря на пока небольшой опыт лечения этими препаратами во время беременности, предполагается безопасность их применения для плода [9].
Портальная гипертензия у больных циррозом печени вирусной и невирусной этиологии. Беременность у больных далекозашедшим циррозом печени (любой этиологии) с синдромом портальной гипертензии наблюдается относительно редко из-за нарушения репродуктивной функции у таких больных. Тем не менее, в ремиссии заболевания, достигнутой лечением (наиболее часто это касается больных циррозом печени в исходе аутоиммунного гепатита или болезнью Вильсона-Коновалова), беременность легко достижима. Наиболее сложную проблему у таких больных представляет наличие варикозно расширенных вен пищевода, создающих высокий риск для жизни матери. Риск кровотечения из вен пищевода увеличивается во время беременности, что связано с повышением портального давления, а также с частым развитием у беременных рефлюкс-эзофагита. Кровотечения возникают чаще во втором или начале третьего триместра беременности, что связывают с происходящим именно в этот период беременности (28-32 недели) максимальным нарастанием объема циркулирующей крови [11,13]. Несмотря на кажущийся значительным риск кровотечения при рвоте беременных и во втором периоде родов (повышение внутрибрюшного давления!) кровотечения в I триместре беременности и в родах описываются крайне редко [11].
Тщательная оценка риска в связи с возможной беременностью у больных циррозом печени должна проводиться до ее наступления. Больные должны получать рекомендации по контрацепции. При необходимости хирургическая коррекция портальной гипертензии должна осуществляться до наступления беременности. Беременным, имеющим высокий риск кровотечения из вен пищевода, прерывание беременности должно предлагаться на ранних ее сроках (до 12 недель). В более поздние сроки беременности риск ее прерывания считается у таких больных неоправданным. Тактика ведения родов у таких больных разноречива. Большинство авторов считают, что роды через естественные родовые пути не увеличивают риска кровотечения. При затяжном II периоде родов рекомендуется наложение выходных акушерских щипцов [11, 13].
Литература:
1. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Шехтман М.М. Хронический активный гепатит и беременность. // Тер.архив. - 1987. - №8. -С.76-82.
2. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Шехтман М.М., Сухих Г. Т. Вирусные хронические заболевания печени и беременность. // Акуш. и гин. - 1993. -№2.С.20-24.
3. Кузин С.Н. Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов с парентеральным механизмом передачи возбудителей в России и других странах СНГ. Автореферат дисс.докт.мед.наук. Москва, 1998.
4. Тер-Григорова Е.Н., Тер-Григоров B.C. Врожденный вирусный гепатит: патология плода и ребенка при внутриутробном инфицировании вирусом гепатита. // М.: Медицина,1967.
5. Шахгильдян И.В., Фарбер Н.А., Кузин С.Н. и др. Перинатальное инфицирование вирусом гепатита В и вопросы специфической профилактики. // Вестн.АМН СССР. - 1990. -№7. - С.29-32.
6. Шахгильдян И. В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации. // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. - 1999. - №3(7). -С.9-16.
7. Alexander G.J.M., Eddleston A.L.W. Does maternal antibody to core antigen prevent recognition of transplacental transmission of hepatitis B-virus infection? // Lancet. - 1986. - v. 1. - p.296-297.
8. Beasley R.P, Stevens C.E.,Shiao I-S, Meng H-C. Evidens against brest-feeding as a mechanism for vertical transmission of hepatitis В. // Lancet. -1975. -v.2.-p.740-741.
9. Brewer G.J., Johnson V.D., Dick R.D. et al. Treatment of Wilson's disease with zinc. XVII: treatment during pregnancy. // Hepatology. - 2000. -v.31. -p.364-370.
10. Brites D., Rodrigues C.M. Elevated levels of bile acids in colostrum of patients with cholestasis of pregnancy are decreased following ursodeoxycholic acid therapy.// J.Hepatol. - 1998. - v.29. -p.743-751.
11. Britton R.C. Pregnancy and esophageal varices. //Am.J.Surg. - 1982. -v.143. - p.421-425.
12. Chang M.H., Hsu H.Y., Huang M.H. et al. The role of transplacental hepatitis В core antibody in the mother-to-infant transmission of hepatitis В virus. //J.Hepatol. - 1996. - v.24. - p.674-679.
13. Cheng Y-S. Pregnancy in liver cirrhosis and/or portal hypertension. // Am.J.Obstet.Gynecol. -1977. -v.l28. -p. 812-822.
14. Chutaputti A. Adverse effects and other safety aspects of the hepatitis С antivirals. // J.Gastroenterol.Hepatol. - 2000. - v.l5. Suppl.: E156-163.
15. Dienstag J.L. Sexual and perinatal transmission of hepatitis C. // Hepatology. - 1997. - v.26 (Suppl. 1) -p.66S-70S.
16. EASL International Consensus Conference on hepatitis C. // J.Hepatol. - 1999. - v.30. - p.956- 961.
17. Everson G.T. Liver problems in pregnancy: part 2 - managing pre-existing and pregnancy-induced liver disease. // Medscape Womens Helpth. - 1998. - v.3. p.2
18. Ghendon Y. Perinatal transmission of hepatitis В virus in high-incidence countries. // J.Virol.Methods. - 1987. - v.l7.- p.69-79.
19. Gibb D.M.,Goodall R.L., Dunn D.T et al. Mother-to-child transmission of hepatitis C virus: Evidence for preventable peripartum transmission. // Lancet. -2000. - v.356. - p.904-907.
20. Heneghan M.A., Norris S.M., O'Grady J.G. et al. Management and outcome of pregnancy in autoimmune hepatitis. // Gut . - 2001. - v.48. -p.97-102.
21. Hiratsuka M., Minakami H., Koshizuka S., Sato I. Administration of interferon-alpha during pregnancy: effects on fetus. // J.Perinat.Med. -2000. - v.28. - p 372-376.
22. Jin O.C. Neonatal Immunization against viral hepatitis. //J.Pediatr.Obstet.Gynec. - 1987.- v.244. -p.5-12.
23. Ketzinel-Gilad M., Colonder S.L., Hadary R. et al. Transient transmission of hepatitis C virus from mothers to newborns. // Eur.J.Microbiol. Infect. Dis. -2000. - v.l9. - p.267-274.
24. Kowdley K.V. Ursodeoxycholic acid therapy in hepatobiliary disease. //Am.J.Med. - 2000. - v.l08. -p.481-486.
25. Kudo Т., Yanase Y, Ohshiro M. et al. Analysis of mother-to-infant transmission of hepatitis C virus: quasispecies nature and buyant densities of maternal virus populations. // J.Med.Virol. - 1997. -v.51.-p.225-230.
26. Lee A.K.J., Ip H.M.H., Wong V.C.W. Mechanisms of maternal-fetal transmission of hepatitis В virus. // J.Inf.Dis. - 1978. - v.138. -p.668-671.
27. Li L., Sheng M-H., Tong S-P. et al. Transplacental yransmission of hepatitis В virus [letter]. // Lancet. - 1986. - v.2. - p.872.
28. Little B.B. Immunosupressant therapy during gestation. // Semin.Perinatol. - 1997. - v.21. -p.143-148.
29. Mazella G., Nicola R., Francesco A. et al. Ursodeoxycholic acid administration in patients with cholestasis of pregnancy: effect on primary bile acids in babies and mothers. // Hepatology. -2001. -v.33. -p. 504-508.
30. Michelsen P.P., Van Damme P. Viral hepatitis and pregnancy. // Acta Gastroenterol.Belg. - 1999. -v.62.-p.21-29.
31. Morris A.B., Cu-Uvin S., Harwell J.I. et al. Multicenter review of protease inhibitors in 89 pregnancies. // J.Acquir.Immune.Defic.Syndr. -2000. -v.25. - p.306-311.
32. Palma J., Reyes H., Ribalta J. et al. Ursodeoxycholic acid in the tretment ofcholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind study controlled with placebo. //J.Hepatol. - 1997. -v.27. -p.1022-1028.
33. Park-Wyllie L., Mazzotta P., Pastuszak A. et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis ofepidemiological studies. //Teratology - 2000. - v. 62. -p. 385-392.
34. Rapicetta M., Argentini C., Spada E. et al. Molecular evolution of HCV genotype 2c persistent infection following mother-to-infant tranmission. //Arch.Virol. - 2000. - v.145. - p. 965-977.
35. Resti M., Azzari C., Manneli F. et al. Mother to child transmission of hepatitis C virus: prospective study of risk factors and timing of infection in children born to women seronegative for HIV-1. Tuscany Study Group on hepatitis C virus infection. // B.M.J. - 1998. - v.317. - p.437-441.
36. Riely C.A. Liver disease in pregnant patient. // Am.J.Gastroenterol. - 1999. - v.94. - p.1728-1732.
37. Ruiz-Moreno M., Leal-Orozco A. and Millan A. Hepatitis C virus infection in children. // J.Hepatol. - 1999. - v.31 (Suppl.l). - p.124-129.
38. Shiraki K. Perinatal transmission of hepatitis В virus and its prevention. // J.Gastroenterol.Hepatol. - 2000. - v.l5. Suppl: Ell-15.
39. Thomas S.L., Newell M.L., Peckham C.S. et al. A review of hepatitis C virus (HCV) vertical transmission: risk of transmission to infants born to mothers with and without HCV vraemia or human immunodeficiency virus infection. // Int.J.Epidemiol. - 1998. -v.27. -p. 108-117.
40. Trauner M., Graziadei I.W. Review article: mechanisms of action and therapeutic applications of ursodeoxycholic acid in chronic liver diseases. // Aliment. Pharmacol.Ther. - 1999. - v.l3. - p-979-996.
41. Van Nuen A.B., de Man R.A., Heijtink R.A. et al. Lamivudine in the last 4 weeks of pregnancy to prevent perinatal transmission in highly viremic chronic hepatitis В patients.// J.Hepatol. - 2000. -v.32. -p. 1040-1041.
42. Wirsing von Koning C.H. Hepatitis viruses and pregnancy. // Immune Infect. - 1993. - v.21. -p.16-19.
43. Yan Y., Xu D., Wang W. The role of placenta in hepatitis В virus intrauterine transmission. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 1999. - v.34. - p. 392-395.
44. Zanetti A.R., Tanci E. and Newell M.L. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. //J.Hepatol. - 1999. - v.31 (Suppl.l). - p.96-100.
45. Zhu Q., Lu Q., Gu X et al. A preliminary study on interuption of HBV transmission in uterus. // Clin.Med.J. (Engi). - 1997. -v.110. -p.145-147.
