Новые формулы в лечении гепатита С
СтатьиТретья Российская научно-практическая конференция с международным участием
"Гепатиты В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики"
Москва, 22-24 июня 1999 г. Тезисы докладов
Председатель - академик В.И. Покровский (Москва)
профессор М.И. Михайлов (Москва)
ИФН альфа-2b + Ребетол
Интерферонотерапия гепатита С в ранние сроки - путь достижения предпочтительных результатов.
С.Н. Соринсон (Н. Новгород)
Что мы знаем о показаниях и подходах к лечению хронического гепатита С?
З.Г. Апросина (Москва)
Современные взгляды на оптимизацию интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С.
Н.П. Блохина (Москва)
Интерферонотерапия гепатита С в ранние сроки - путь достижения предпочтительных результатов.
С.Н. Соринсон, О.В. Корочкини
Нижегородский гепатологический центр
Нозологическая самостоятельность гепатита С (ГС) была подтверждена только в 1989 г благодаря разработке тест - системы, обеспечившей возможность прямой индикации специфических маркеров HCV. В нашей стране обязательная регистрация ГС введена с 1993 г. За истекшие 10 лет ГС прошел путь от неизвестного заболевания, которое можно было лишь предполагать, устанавливая диагноз путем исключения других этиологических вариантов гепатита, до убедительно распознаваемого во всем мире, в том числе в России. Накопленные большие фактические материалы позволили увидеть в HCV-инфекции основную причину формирования всей группы хронических болезней печени, оценить ее как глобальную проблему общественного здоровья. Не случайно все возрастающий поток публикаций по разным аспектам проблемы ГС в десятки раз превышает число сообщений по всем другим вирусным гепатитам.
Одним из важнейших аспектов проблемы ГС является, конечно, поиск путей активной специфической терапии, которая обеспечила бы надежное устойчивое купирование инфекционного процесса. Уже в 1986 г, еще до выявления ГС как самостоятельного заболевания, при лечении больных хроническим гепатитом ни А, ни В с парентеральным механизмом заражения с успехом был применен интерферон альфа (J.H.Hoofnagle). В последующие годы применение интерферона альфа при ГС получило в клинической практике самое широкое признание. (1, 2).
Наибольшую популярность в терапии ГС, как и гепатита В, получили препараты рекомбинантного интерферона альфа, прежде всего ИФН альфа-2b (рекомбинантный альфа-2b). В терапии ГС испытывались и другие классы противовирусных средств - аномальные нуклеозиды, ингибиторы обратной транскриптазы (ацикловир, ганцикловир, фоскавир, ламивудин, азидотимидин, диоксиинозины). Однако, как это было подтверждено на проведенных в разных странах мира итоговых конференциях, все эти препараты уступают по своей эффективности интерферону альфа и не имеют самостоятельного значения. Наибольшие перспективы связывают с комбинированным применением интерферона и рибавирина. Не могут заменить интерферон альфа и препараты бета- и гамма-интерферона (бетаферон, ферон, гамма-ИФН, имукин и др).
К сожалению, приходится констатировать, что огромный опыт, накопленный в разных странах мира по применению интерферона альфа при ГС, в значительной мере односторонен. Дело в том, что опубликованные материалы, особенно данные зарубежной литературы, относятся почти исключительно к лечению больных хроническим ГС - в подавляющем большинстве с многолетней давностью болезни.
Суть проблемы состоит в том, что хронический ГС, при котором, собственно, и устанавливаются показания для лечения интерфероном, соответствует стадии реактивации HCV-инфекции. Ей предшествует острая стадия, переходящая в длительную фазу латенции, которая может продолжаться 5-10-15 лет и только в более поздние сроки начинают выявляться и быстро прогрессируют клинические проявления хронического гепатита. Установление такой стадийности характеризует принадлежность ГС к группе медленных вирусных инфекций с многолетним торпидным течением инфекционного процесса и последующим манифестным финишем с развитием симптомо-комплекса хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (3).
Такая стадийность течения ГС обуславливает позднее установление клинических показаний для лечения интерфероном при хроническом ГС, на много лет отсроченных от момента инфицирования. Можно утверждать, что из числа больных хроническим ГС, получающих лечение интерфероном в настоящее время подавляющее большинство заразилось в период, когда HCV-инфекция была еще неизвестна. При этом приходится учитывать, что при ГС, как и других вирусных инфекциях, протекающих с длительной персистенцией возбудителей, нередко происходит снижение их чувствительности к интерферону в связи с селекцией резистентных штаммов (4).
Поэтому можно предположить преимущественную чувствительность HCV к препаратам интерферона альфа в острую фазу ГС, что призвано обеспечить более высокую эффективность их применения. Начало лечения ГС в возможно ранние сроки может рассматриваться как превентивная интерферонотерапия, направленная на предупреждение хронизации инфекционного процесса. Такая терапевтическая тактика призвана дополнить, расширить возможности лечения больных ГС, особенно хроническим ГС с большой давностью болезни (5).
Камнем преткновения реализации превентивной интерферонотерапии являются трудности распознавания острой фазы ГС. Они очевидны, поскольку у большей части HCV-инфицированных острая фаза протекает бессимптомно. Вместе с тем, как свидетельствует наш опыт, при необходимой целенаправленности диагностика острого ГС возможна. Для этого требуется использование повсеместно доступного метода ИФА (иммуноферментный анализ) с раздельной индикацией антител к разным антигенам HCV и разграничением иммуноглобулинов классов М и G. На этой основе становится возможной раздельная диагностика острой и хронической фазы ГС, а также выделение реконвалесцентов после острого ГС со спонтанным выздоровлением.
Критериями установления острой стадии ГС служит обнаружение антител к сердцевинному антигену HCV класса М при отсутствии антител к неструктурным белкам вируса (NS3, NS4, NS5). Для острой фазы ГС характерна и гиперферментемия с высоким уровнем АЛТ, в 5 и более раз превышающим норму. Арбитражным критерием служит подтверждение высокой вирусной нагрузки по данным индикации HCV РНК методом ПЦР с титрованием сыворотки (обнаружение вирусной РНК не только в цельной, но и разведенной сыворотке). У относительно меньшей части больных острая фаза ГС протекает с клиническими проявлениями, чаще без желтухи, реже с нерезко выраженными признаками желтухи.
Установление клинических и/или параклинических признаков острой фазы ГС и должно служить основанием для безотлагательного начала интерферонотерапии. В отечественной клинической практике диагностика острой фазы ГС в известной мере облегчается в связи с регламентированной обязательной госпитализацией всех больных острыми вирусными гепатитами разной этиологии. Так, в нашей клинике среди больных острыми вирусными гепатитами, госпитализированных в 1998 г, доля острого ГС составила 24%. В это число, наряду с больными с клиническими признаками острого гепатита, вошли лица, у которых при скрининговых обследованиях были обнаружены анти-HCV.
Раннее назначение интерферона в острую фазу ГС позволяет предупредить хронизацию примерно у 60% больных. Это соответствует нашим наблюдениям, преимущественно основанным на применении ИФН альфа-2b А, а также сводным литературным материалам (6). В острую стадию ГС, в отличие от острого гепатита В, при котором интерферон назначают сугубо выборочно (только при прогнозировании высокого риска хронизации), интерферонотерапия показана практически всем больным. Это обусловлено более чем в 10-15 раз большей частотой формирования хронического ГС, чем хронического гепатита В. Частота спонтанного выздоровления после острого ГС не превышает 20%. Отметим, что благоприятные результаты лечения больных острым ГС, как правило, оказались стабильными. Это было подтверждено по данным последующего динамического наблюдения на протяжении 6-12 месяцев. Важно также отметить, что при ранней постановке диагноза острого ГС, в пределах 4-6 недель после заражения, курс лечения интерфероном (3 млн ME 3 раза в неделю) может быть ограничен большей частью 3 месяцами, что обеспечивает существенный экономический эффект. При необходимости можно использовать режимы более высоких доз: ИФН альфа-2b по 10 млн. ME ежедневно до нормализации аминотрансфераз, далее по 3 лн. МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.
Широко обсуждается в литературе терапевтическая тактика в латентную стадию хронического ГС, особенно протекающего с нормальными показателями АЛТ (7). Диапазон приводимых рекомендаций весьма широк - от назначения ударных, удвоенных и даже утроенных доз интерферона, до полного отказа от его применения - тактики т.н. "активного наблюдения" (8, 9). Оценка этих рекомендаций неоднозначна. С одной стороны, латентная стадия предшествует клинически манифестному хроническому ГС, что дает априорное преимущество более раннего начала лечения интерфероном. С другой - было показано, что при традиционной программе интерферонотерапии в латентную стадию хронического ГС частота достижения устойчивых результатов не превышает 20% и, следовательно, не имеет преимуществ, сравнительно с началом лечения в фазу реактивации HCV-инфекции.
Вместе с тем, полагаем, что при оценке терапевтической тактики в латентную стадию ГС приходится учитывать, что речь идет о количественно больших контингентах HCV-инфицированных. Так, в Нижнем Новгороде в 1998 г анти-HCV были первично зарегистрированы у 4565 человек, причем преимущественно молодого возраста. Трудно согласиться с тем, что все эти HCV-инфицированные лица уже априорно не требуют специфического лечения и терапевтическая тактика может быть ограничена только наблюдением. Больше оснований, полагаем, имеет индивидуализация терапевтической тактики на основе более полного клинике - лабораторного обследования в целях выявления категории лиц, которым показано лечение интерфероном.
В выборочных исследованиях, проведенных в нашей клинике, подтверждена возможность стабильного прекращения циркуляции HCV РНК в крови после 9-12 - месячного курса интерферонотерапии в латентную фазу ГС в группе больных до 40 лет. При этом предпочтительно использование высоких доз ИФН альфа-2b А - 6 млн. ME. Это позволяло повысить эффективность лечения интерфероном в латентную фазу ГС при относительно малой давности болезни. У больных старше 40 лет чаще регистрировались или транзиторный эффект или его отсутствие.
В целом, приведенные материалы, собственные наблюдения и литературные данные, обосновывают необходимость расширения показаний к применению препаратов интерферона альфа, в частности ИФН альфа-2b А, в терапии ГС. Хронический ГС не может рассматриваться как единственное показание для интерферонотерапии. Применение интерферона в более ранние сроки, прежде всего в острую фазу ГС, а выборочно и в латентную, преимущественно у больных молодого возраста, призвано существенно увеличить контингенты больных HCV-инфекцией получающие специфическую терапию и достичь предпочтительных результатов лечения.
Литература:
1. Moussalli G., Opolon P., Poynard T. Management of hepatitis C/J. Viral Hepatitis, 1998; 5; 2:73-82
2. Marnick С. Hepatitis С is focus of NIH consensus panel/ JAMA, 1997; 277:1268-1269
3. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты, 1998, С- Петербург, Теза, изд. 2:201-245
4. Fried M.W., Hoofnagle J.H. Therapy of hepatitis C/ Semin. Liver Dis., 1995; 15:82-91
5. Trautwein C., Manns M.P. Erkrankungen der Leber un Alter. Internist, 1995; 36:668-676
6. Hoofnagle J.H., Di Bisceglie A.M.,et al. The treatment of chronic viral hepatitis/ N. Engl. J. Med., 1997; 336:347-356
7. Marcellin P., Kilani A., Gymes K. et al. Virological and histological characteristics in anti-HCV positive subjects with normal transaminases levels/ Hepatology, 1995; 22:273A.
8. Gretch D.R. Induction therapy: rational basis and clinical trials in naive and nonresponding patients daily IFN alfa-2b treatment redused development of quasispesies. In: Hepatitis C: leading - Edge scientific and clinical advances/ Symposium proceedings Monte - Carlo, Monaco, 1998: p.5
9. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И., Люляева О.Д. Хронический HCV-гепатит с нормальным уровнем аланиновой трансаминазы: интерферонотерапия или активное наблюдение/ Клин. мед., 1998; 6:41-45
Что мы знаем о показаниях и подходах к лечению хронического гепатита С?
З.Г. Апросина
Академическая группа академика РАМН В.В. Серова
Вирус гепатита С (HCV) является высоко гетерогенным РНК вирусом, который обуславливает острую и хроническую болезни печени, а также гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) (6, 7). В развитии и прогрессировании хронического гепатита С (ХГС) отводится роль репликации HCV и особенностями иммунного ответа хозяина.
Основными механизмами персистенции HCV-инфекции являются склонность вируса к быстрым мутациям (образованию квазивидов) и его "неприкосновенная" локализация (репликация в мононуклеарных клетках крови), в результате чего иммунная система не может эффективно распознать и элиминировать вирус (6, 7).
Большая распространенность ХГС, который у 20% больных ведет к развитию цирроза печени (ЦП) с последующим высоким риском возникновения ГЦК, обуславливают необходимость разработки рациональных подходов к лечению этого заболевания с использованием наиболее эффективных противовирусных препаратов. Для лечения ХГС широкое применение получил интерферон альфа-2b (ИФН альфа-2b).
Основной целью лечения ХГС является элиминация вируса и излечение болезни, достижение которой, однако, возможно не у всех больных.
Вторая цель - прекращение или замедление прогрессирования ХГС (в случаях когда элиминация вируса не достигается).
Показаниями к лечению ХГС являются наличие активности вирусной инфекции (HCV РНК в сыворотке крови и повышение уровня АЛТ). В отношении лечения больных с нормальными показателями АЛТ существуют различные мнения: продолжать наблюдение и при появлении признаков обострения начинать лечение (7); проводить лечение, несмотря на нормальные уровни АЛТ. Последняя рекомендация связана, в частности, с наблюдениями, свидетельствующими о выявлении у этих больных при морфологическом исследовании печени картины хронического гепатита, иногда более тяжелого, чем у больных с повышенным уровнем АЛТ (2, 8).
Биопсия печени и исследование ткани печени для оценки активности печеночного процесса, степени фиброза и исключения поражения печени другой этиологии рекомендуется до начала лечения всем больным ХГС. Повторная биопсия считается необязательной (7).
Отбор больных ХГС для лечения, противовирусными препаратами предусматривает анализ ряда факторов, которые могут влиять на результаты лечения: генотип вируса, уровень сывороточной HCV РНК, отсутствие или наличие ЦП, тяжесть морфологических изменений печени, возраст больного и др.
Установлены факторы, отрицательно влияющие на эффективность лечения противовирусными препаратами, которые, однако, могут быть коррегированы: избыточные отложения железа в печени путем повторных кровопусканий под контролем показателей сывороточного ферритина и железа, холестаз - назначением урсофалька. Урсофальк назначается также больным ХГС, злоупотребляющим алкоголем, что при условии отказа от последнего, способствует повышению эффективности ИФН альфа-2b А (5).
Лечение ИФН альфа-2b ХГС у наркоманов возможно только при полном и длительном (не менее 6 месяцев) отказе от наркотиков и проведения курса лечения от наркомании (7).
При рассмотрении вопроса о назначении больным ХГС ИФН альфа-2b А необходимо принимать во внимание свойственные HCV-инфекции аутоиммунные нарушения, которые могут нарастать на фоне лечения интерферонами, вести к утяжелению течения и прогноза болезни, В связи с этим рекомендуется до начала и на протяжении лечения обследовать больных на наличие или появление выраженных иммунных нарушений: внепеченочные проявления (аутоиммнные синдромы), высокие уровни гаммаглобулинов, IgG, титров антиядерных антител и антител к гладкой мускулатуре; выявление при биопсии печени перипортального гепа гита, ступенчатых некрозов, плазматических клеток. Таким больным лечение интерфероном противопоказано (1, 3). Менее выраженные аутоиммунные нарушения могут быть устранены назначением урсофалька до и на протяжении лечения интерфероном (5).
Уточнению показаний и разработке новых подходов к лечению ХГС ИФН альфа-2b будут способствовать исследования, касающиеся его комбинации с другими противовирусными препаратами (рибавирин). А также назначение более высоких доз препарата (индукционная терапия) в первые 2-4 недели лечения (4). Назначение 10 млн. МЕ интерферона альфа ежедневно приводит к исчезновение HCV РНК уже в первые 2-8 недель. В свете того, что постоянный ответ наблюдается в основном у больных с быстрым исчезновением HCV РНК, эти результаты являются очень перспективными. Ежедневное введение ИФН альфа-2b А в дозе 5-6 млн. МЕ в течение 1 месяца, с последующим введением препарата три раза в неделю в тех же дозах в течение 11 месяцев ассоциируется с высоким уровнем ответа - 76,9%-84,6%.
Литература:
1. Апросина З.Г., Каи В.К., Крель П.Е, Игнатова Т.М. Аутоиммунный гепатит и хроническое воспалительное заболевание кишечника у молодой женщины с персистирующей HCV-инфекцией/ Информационный бюллетень "Вирусные гепатиты", 1998; N1(2); 13-15
2. Никулкина Е.Н., Крель П.Е., Карпов В.В. и др. Опыт противовирусной терапии хронического гепатита С с исходно нормальным уровнем аминотраисфераз/ Росс. Ж. гастроэнтерол., гепатолог., колопроктологии, 1999; том IX (прилож.6):32
3. Czaja A.J, Carpenter H.A. Histological findings in chronic hepatitis С with autoimmune features/ Hepatology, 1997; 26:459-466
4. Lino S, Hino К, Kuroki Т. et al Pretreatment viral load and HCVRNA negativity by dosing regimen of interferon alpha-2b in chronic hepatitis C/ J.Hepatology, 1997; 26 (suppl l):195
5. Martino V.Di., Gayno S, Codranel J.F. et al Pretherapeutic conditionment enhances the response to interferon therapy of chronic hepatitis C/ Hepatology, 1998; 28 (suppl 24):701A
6. Mondelli M.U. Is there role for immune responses in the pathogenesis of hepatitis C?/ J.Hepatology, 1996; 25: 239-247
7. National Institutes of Health consensus development conference panel statment: management of hepatitis C/ Hepatology, 1997; suppl 26:2S-10S
8. Puoti G, Magrini A, Stati T et al. Clinical, histological and virological features of hepatitis C virus carries with persistently normal or abnormal alanin transaminase levels/ Hepatology, 1997; 26:1393-1398
Современные взгляды на оптимизацию интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С.
Н.П. Блохина
Московский консультативный гепатологический центр
В практике всемирного здравоохранения проблема гепатита С является одной из важнейших. Сегодня в мире имеется около 150 млн. хронических носителей НС-вируса. В индустриально развитых странах удельный вес HCV-инфекции среди острых гепатитов составляет 20%, среди хронических гепатитов - 70%, циррозов печени - 40%, гепатоцеллюлярных карцином - 60%. В создавшейся сегодня ситуации отсутствия специфических средств профилактики гепатита С (ГС), вопросы интерферонотерапии (ИФН-терапии) рассматриваются как "рациональная панацея" в борьбе с этими заболеваниями. В принципиальном плане все больные хроническим гепатитом С (ХГС) могут рассматриваться как кандидаты на специфическую противовирусную терапию интерферонами. При хроническом гепатите С интерфероны (ИФН) позволяют: 1) подавить репликацию НС-вируса; 2) угнетающе воздействовать на процессы фиброзирования; 3) снизить риск формирования гепатоцеллюлярной карциномы.
В настоящее время "золотым стандартом" в лечении ХГС признана схема лечения рекомбинантным ИФН-альфа по 3 млн. ME трижды в неделю в течение 12 месяцев. Однако, ее широкое использование лимитируется ограниченной эффективностью (1). Для того, чтобы оптимизировать результат лечения, сегодня перед назначением ИФН необходима комплексная оценка ситуации: общее состояние здоровья пациента, возраст, риск развития цирроза печени, вероятность ответа, риск развития осложнений, результаты предыдущих курсов лечения (если они проводились). При этом важное значение принадлежит оценке факторов, позволяющих прогнозировать вероятность ответа на лечение: морфологическому характеру поражения печени, генотипу HCV, уровню вирусной нагрузки. Например, у больных старше 50 лет с признаками фиброза, имеющих 1 генотип и высокую активность репликации вируса (количество HCV РНК > 2000000-3000000 копий/мл) вероятность ответа на стандартную терапию практически равна 0, а у молодых пациентов с низкой репликативной активностью HCV (<2 000 000 копий/мл) и при генотипах 2а и 3а - более 50%. Отсюда - возможность выбора оптимальной тактики лечения у больного, ранее никогда не получавшего лечения ИФН.
Накопленный опыт использования ИФН у больных ХГС позволяет разделить пациентов на несколько категорий: 1) пациенты, ранее не получавшие лечения ИФН-альфа; 2) пациенты, ранее получавшие ИФН-терапию с транзиторным (нестабильным) улучшением и рецидивом после отмены лечения; 3) пациенты, ранее получавшие ИФН-терапию, у которых не было ответа на лечение.
Современные взгляды на оптимизацию ИФН-терапии при ХГС строятся с учетом принадлежности пациентов к той или иной категории.
1) Пациенты, ранее не получавшие лечение ИФН-альфа.
У этой категории больных к настоящему времени завершена оценка трех рандомизированных контролируемых исследований (два из них - мультицентровые) комбинированной терапии (КТ) ИФН альфа-2b + рибавирином, по сравнению с монотерапией ИФН-альфа (2-4). Доза ИФН альфа-2b А составляла 3 млн. ME трижды в неделю, доза рибавирина - 1200 мг для больных тяжелее 75 кг и 1000 мг - для больных с весом меньше 75 кг. Т оказалась очевидно эффективнее монотерапии ИФН-альфа и увеличила уровень ответа в 2-3 раза. Выбор длительности КТ зависит от генотипа и уровня репликативной активности НС-вируса. У больных ХГС с генотипами 2 и 3 длительность терапии может составлять 6 месяцев (независимо от активности репликации). У больных с 1 генотипом 6 месяцев лечения достаточно, в тех случаях когда активность репликации HCV низкая (количество HCV РНК <2000000 копий/мл). Если репликативная активность НС-вируса высокая целесообразно продление курса лечения до 12 месяцев.
Предварительные данные позволяют предполагать, что при комбинированной терапии исчезновение HCV РНК через 3 месяца не имеет такой же прогностической значимости, как при монотерапии ИФН-альфа. Сегодня не рекомендуется приостанавливать КТ терапию, если HCV РНК сохраняется в крови после 3-х месяцев лечения.
При назначении КТ усиливаются побочные эффекты и поэтому требуется тщательный контроль, чтобы минимизировать их действие. Чаще всего развивается гемолиз эритроцитов (обратимый), требующий снижения дозировки у ~ 10% леченных КТ больных.
При условии тщательного наблюдения за побочными эффектами комбинированная терапия может заменить монотерапию ИФН-альфа.
Абсолютными противопоказаниями к назначению рибавирина являются: почечная недостаточность; анемия, гемоглобинопатия; тяжелые сердечные заболевания, беременность (и отсутствие надежных противозачаточных средств).
Относительными противопоказаниями являются неконтролируемая гипертония, пожилой возраст.
У больных, никогда ранее не леченных ИФН-альфа, при наличии противопоказаний к рибавирину, может быть назначена монотерапия ИФН-альфа по 3 млн. ME х 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. Даже при отсутствии противопоказаний к рибавирину, сегодня в повседневной клинической практике во многих случаях монотерапия ИФН-альфа остается целесообразной, так как с высокой вероятностью у части больных ХГС может оказаться эффективной (например, пациенты молодого возраста, с коротким анамнезом болезни, без фиброза печени и сопутствующего ожирения, с нормальными уровнями железа и гамма-ГТ). Через 3 месяца после начала лечения необходимо провести исследование HCV РНК. Терапию следует продолжить только тем больным, у которых РНК исчезла.
В заключении следует отметить, что применение рибавирина в комбинации с Нитроном А может дать многообещающие результаты у больных ХГС, прежде не лечившихся ИФНа, особенно имеющих неблагоприятные прогностические критерии для монотерапии ИФНа, связанные с возрастом, гистологической картиной, генотипом, а также со степенью виремия. В будущем эта комбинированная терапия может стать стандартной терапией для большинства больных ХГС, ранее не получавших лечение ИФНа, поскольку она имеет большую эффективность.
2) Пациенты, ранее получавшие ИФН-терапию с транзиторным (нестабильным) улучшением и рецидивом после отмены лечения.
Даже при хорошем первоначальном эффекте ИФН-терапии при ХГС следует всегда опасаться рецидива заболевания, который в большинстве случаев развивается через 1-5 месяцев после окончания лечения.
При возникновении рецидива возможно использование 2 вариантов терапии: а) лечение комбинированной терапией ИФН альфа-2b с рибавирином в течение 6 месяцев при отсутствии противопоказаний к рибавирину и б) лечение повторным курсом монотерапии ИФН-альфа в дозе большей, чем 3 млн. ME, в течение 12-18-24 месяцев. В обоих случаях возможно достижение постоянного ответа в 60% и более, в основном тогда, когда HCV РНК не определяется через 3 месяца после начала терапии.
Установлено, что комбинация ИФН альфа-2b и рибавирин в 10 раз эффективнее монотерапии ИФН-альфа. Этот эффект сопровождается и уменьшением выраженности гистологических изменений (5). Применение комбинации ИФН альфа-2b А и рибавирина для лечения рецидивов ХГС уже разрешено в США (в виде препарата под названием "ребетрон"),
3) Пациенты, ранее получавшие ИФН-терапию, у которых не было ответа.
Для больных, которые не отвечают на первоначальную терапию ИФН-альфа, в настоящее время, не существует какой-либо отработанной схемы дальнейшего лечения.
Эффективность повторного лечения стандартными дозами ИНФ-альфа у таких больных считается низкой. В настоящее время проводится клиническое изучение эффективности терапевтических схем, предусматривающих ежедневное введение ИНФ-альфа, применение комбинации ИФН альфа-2b А и рибавирина. Уже имеются данные, что лечение ИФН альфа-2b в интенсивном режиме (10 ME ежедневно как минимум в течение 5-28 дней) в начале терапии, с продолжением ее трижды в неделю в меньших дозах до 1 года может стимулировать постоянный ответ до 30%. Применение комбинации ИФН альфа-2b А и рибавирина может обеспечить постоянный ответ у 5-29% пациентов, в зависимости от наличия или отсутствия у них цирроза печени и 1b генотипа HCV. Можно сказать, что абсолютный ответ на 6 месячный курс комбинированной терапии у этих больных сейчас находится в диапазоне ответа на стандартную схему монотерапии ИФН-альфа (3 млн. МЕ х 3 раза) в течение года.
Для улучшения этих результатов в настоящее время перспективными считаются 2 модификации комбинаций ИФН альфа-2b А и рибавирина: продление 6 месячного курса терапии до 12 месяцев (особенно при 1в генотипе) и начало комбинированной терапии - с ежедневных больших доз ИФН альфа-2b А в течение первых 4-12 недель, с последующим уменьшением доз и переходом на обычный режим введения до 6-12 месяцев (6).
Для больных ХГС, у которых комбинированная терапия неэффективна, пока нет убедительных данных о том, что повторные ее курсы Т будут успешными. Новые рандомизированные исследования должны оценить их полезность и эффективность.
Таким образом, для того, чтобы сделать окончательные выводы о схеме лечения больных ХГС, не отвечающих на первоначальную терапию ИФНа необходимо подождать завершения научного поиска оптимальных вариантов терапии. Сегодня, в повседневной клинической практике целесообразно придерживаться следующего правила: в тех случаях, когда отсутствует положительный результат, а больной настаивает на продолжении лечения, можно в индивидуальном порядке, объяснив больному риск и возможность нежелательных эффектов и получив его согласие провести пробное лечение в рамках клинического изучения схем, предусматривающих ежедневное введение ИФНа или/и применение комбинации ИФН альфа-2b А и рибавирина.
Помимо достижения высокой эффективности, целью оптимизации лечения больных ХГС является снижение до минимума побочных эффектов. Во многом это обеспечивается правильным мониторингом терапии - исследованиями, которые необходимо проводить до, в течение и после курса лечения.
До начала лечения (монотерапия или комбинированная терапия) пациентам целесообразно провести пункционную биопсию печени и исследовать генотип HCV. Количественное определение HCV РНК может помочь в прогнозе эффективности и длительности терапии у больных с генотипом 1. Всем больным следует исследовать функцию щитовидной железы и, желательно, наличие аутоантител (ANA, LKM-1, SMA). У пожилых пациентов необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы. У женщин должен быть отрицательный тест на беременность.
С целью контроля за проводимой ИФН-терапией во время лечения у больных ХГС рекомендуется 1 раз в месяц проводить клиническое обследование больных с определением активности трансаминаз, уровня лейкоцитов и других гематологических показателей (в течение 1-го месяца лечения через каждые 2 недели). При комбинации ИФН альфа-2b А с рибавирином эти исследования следует выполнять 1 раз в неделю в течение первых 4 недель, т.к. возможно значительное снижение уровня гемоглобина. В дополнение следует регулярно (каждые 3-6 месяцев в течение лечения и через 6 месяцев после лечения) исследовать функцию щитовидной железы. Необходимо регулярно оценивать эмоциональный статус, особенно наличие депрессии, т.к. описаны случаи суицидальных попыток. Мужчинам и женщинам во время лечения необходимо рекомендовать использовать надежные средства контрацепции.
Ответ на действие монотерапии ИФНа оценивается при исследовании HCV РНК через 3 месяца лечения. Лечение следует продолжать, если отсутствует HCV РНК в крови. При этом исключительно важна чувствительность использованного метода ПЦР. Ответ на комбинированную терапию желательно оценивать не через 3 месяца, а через 6 месяцев лечения, исследуя HCV РНК в крови больного. Если HCV РНК не определяется, то при 1 генотипе и высокой концентрации HCV РНК до лечения, комбинированную терапию следует продолжить еще в течении 6 месяцев. В конце лечения (монотерапия ИФН-альфа или комбинация ИФН альфа-2b А с рибавирином) необходимо исследовать трансаминазы и наличие HCV РНК в крови перед прекращением терапии. Эти же показатели рекомендуется исследовать через 6 месяцев после прекращения лечения для оценки постоянного ответа. Даже при наличии постоянного ответа пациенты нуждаются в диспансерном наблюдении клиницистов.
В заключение, следует подчеркнуть, что в настоящее время при назначении ИФН-терапии больного ХГС дозу препарата, кратность введения, характер терапии (моно- или комбинированная) и ее длительность следует определять пациенту индивидуально с учетом показателей прогноза эффективности и риска серьезных побочных реакций, а также результатов предыдущих курсов лечения ИФН-альфа. Немаловажным условием достижения оптимального результата является проведение качественных и своевременных необходимых исследований до, во время и после проводимой терапии.
Литература:
1. Policy Statement. National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel Statement: Management of Hepatitis C/ Hepatology, 1997; 26 (suppl 1): 2S-10S
2. Reichard O, Norkrang G, Fryden A et al: Randomised double-blind, placebo-controlled trial of interferon alfa-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C/ Lancet, 1998; 351:83-87
3. Poynard T, Marcellin P, Lee S et al. Randomised trial of interferon alfa-2b plus ribavirin for 48 weeks or 24 weeks versus interferon alfa-2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus/ Lancet, 1998; 352:1426-32
4. McHutchinson I, Gordon S, Schiff E et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C/ N.EngU.Med., 1998; 339:1485-92
5. Davis G-L, Esteban R, Rustgi V.et al. Recombinant interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for retreatment of interferon relapse in chronic hepatitis C/ NEJM, 1998; 339:1493-99
6. Bekkering F.C., Brouwer J.T., Niesters HGM et al. Viral kinetics of the hepatitis C virus in patients treated with high dose daily combination therapy/ Hepatology, 1998; 28 (Suppl):288A
