Орфанные болезни
СтатьиОпубликовано в журнале:
« Практика педиатра » № 2, 2020
21 февраля 2020 г. в рамках XXII Конгресса педиатров России состоялся научно-практический симпозиум «Сложный пациент. Медицинский поединок». Симпозиум был посвящен сложным клиническим случаям пациентов с редкими наследственными заболеваниями в практике педиатра, необходимости повышения настороженности среди врачей-педиатров в отношении выявления указанных заболеваний, а также важности доступа к терапии. В рамках мероприятия ведущие эксперты обсудили случаи пациентов с мукополисахаридозом (МПС) I типа, а также существующие подходы в терапии. «Практика педиатра» пообщалась с главными спикерами симпозиума Нато Джумберовной Вашакмадзе, доктором медицинских наук, профессором кафедры факультетской педиатрии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, заведующей отделом орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний ФГБУ Центральная клиническая больница Российской академии наук, и Екатериной Юрьевной Захаровой, доктором медицинских наук, председателем экспертного совета по редким болезням Всероссийского общества орфанных заболеваний.
В рамках 22-го Конгресса педиатров России прошел симпозиум «Сложный пациент. Медицинский поединок» с Вашим участием. Расскажите, пожалуйста, о Ваших впечатлениях от симпозиума.
Нато Джумберовна Вашакмадзе (Н.Д.):
Симпозиум подобного формата интересен прежде всего формой подачи информации. Дело в том, что в России уже почти 12 лет применяется ферментная заместительная терапия, и тем не менее мы продолжаем время от времени слышать сомнения врачебного сообщества в необходимости подобного лечения. Мы думали, как убедить врачей в том, что данная терапия необходима. Далеко не все врачи попадают на симпозиумы и конференции. Конгресс педиатров – очень большая площадка, прямую трансляцию которой можно посмотреть онлайн. Записи Конгресса доступны на сайте в течение длительного времени. То есть все сомневающиеся могут посмотреть, послушать и принять решение. Мы с Екатериной Юрьевной Захаровой заранее договорились придерживаться противоположных точек зрения на терапию, чтобы дать возможность аудитории немного поразмышлять.
Конечно, озвученные на симпозиуме точки зрения были радикальны, при этом врач всегда должен думать перед тем, как назначить терапию. Вместе с тем есть вещи, которые прошли многочисленные исследования, и в них уже не стоит сомневаться, потому что лучшего лечения на сегодняшний момент нет.
Наши пациенты имеют прогрессирующие хронические заболевания, и лечение – это единственная возможность замедлить их прогрессирование. Эффективность терапии уже неоднократно доказана. Мы стали забывать о том, что 12 лет назад пациенты не получали лечения и дети умирали. Дети с тяжелыми формами заболевания умирали в течение первых десяти лет жизни. В среднем дети с синдромом Гурлер жили примерно 5 лет. Дети с синдромом Гурлер-Шейе жили чуть дольше, но качество их жизни было намного хуже, чем сейчас.
Главные преимущества ферментной заместительной терапии – это безопасность, улучшение качества жизни, увеличение выживаемости. Мы хотели преподнести эти данные в доступной и понятной форме и донести до врачей важные выводы.
Конгресс педиатров проходит в 22-й раз. Чем он примечателен в этом году?
Екатерина Юрьевна Захарова (Е.Ю.):
Я думаю, стоит отметить, что в этом году на Конгрессе есть сразу несколько секций по редким наследственным заболеваниям. Это показатель того, что интерес к редким заболеваниям среди специалистов здравоохранения растет. Рассказывая не только про «частые» болезни, но и про орфанные, мы можем надеяться на то, что и настороженность, и осведомленность среди врачей будут повышаться. Н.Д.: Во-первых, в этом году в первый раз провели Всероссийскую конференцию детских дерматологов. Кроме того, во второй раз проводится всероссийский форум «Волонтеры – детям России». Пациентам с редкими заболеваниями очень часто помогают волонтеры, поэтому это так важно для нас.
В рамках Конгресса прошел IX Евразийский форум по редким болезням, на котором с докладами выступили спикеры не только из России, но и из других государств: Грузии, Казахстана, Молдовы, Белоруссии и других стран. Они рассказали о том, какая у них ситуация с редкими заболеваниями: есть ли государственное финансирование, лечат ли они детей, есть ли диагностические программы и т.д. В рамках Евразийского форума по редким заболеваниям состоялось 13 симпозиумов за 3 дня. В числе слушателей были не только врачи-педиатры, но и врачи-генетики, а также представители пациентских организаций. Для них мы провели отдельный симпозиум, где каждый мог выступить и поднять ту проблему, которая наиболее важна для конкретной благотворительной организации или благотворительного фонда. Они очень помогают врачам и родителям пациентов с редкими болезнями. При некоторых заболеваниях большую часть расходов берут на себя именно благотворительные фонды. Мы хотели узнать, какие у них проблемы, и сделали этот симпозиум совместно с докторами из других государств. Я считаю, что это был один из лучших симпозиумов с рекордным количеством делегатов из разных стран мира. Его можно было посмотреть в прямом эфире из любой точки земного шара.
Как часто педиатры в своей практике могут встречаться с орфанными заболеваниями? Всегда ли их можно распознать у детей?
Е.Ю.: Педиатры периодически встречаются с редкими диагнозами, но некоторые из них ставят диагноз, выбирая всего из 10 возможных вариантов, в числе которых ДЦП, внутриутробная инфекция, последствия перинатального поражения нервной системы и т.д. Если рассматривать только такое ограниченное число вариантов, диагностировать редкое заболевание невозможно: оно может скрываться под «маской» этих состояний. Родители детей с редкими заболеваниями прежде всего обращаются к педиатрам. Педиатр – тот врач, который должен понять, что с ребенком что-то не так, что есть особенности, и отправить его к генетику или к более узкому специалисту. Сейчас обсуждается необходимость включения в специальные образовательные модули для педиатров информации по редким наследственным заболеваниям, подобно тому, как это разработано сейчас и реализовано в отношении настороженности врачей в плане выявления онкологических заболеваний. Врачи должны знать ключевые комбинации симптомов, при наличии которых стоит насторожиться и отправить пациента к определенному специалисту.
Н.Д.: Педиатры сталкиваются с генетическими заболеваниями нередко. На сегодняшний день известно более 7 тысяч орфанных заболеваний, и можно сказать, что 5-7% жителей земного шара имеют орфанный диагноз. Это достаточно много.
Многие орфанные заболевания начинаются в детском возрасте, но, несмотря на это, педиатру далеко не всегда легко их диагностировать. При этом именно педиатр осматривает ребенка чаще других врачей. Так, на первом году жизни ребенка осмотры должны проводиться ежемесячно. Тем не менее нужно отметить, что время для осмотра ребенка ограничено.
Что касается других врачей, то сейчас согласно правилам диспансеризации невролог осматривает ребенка в первый месяц жизни, а потом только в 1 год, между этими осмотрами очень большой временной интервал. При этом дебют многих орфанных заболеваний с поражением центральной нервной системы происходит как раз на первом году жизни. Бывают ситуации, когда в 4-5 месяцев у ребенка развиваются судороги, и это может быть проявлением генетического заболевания. То есть выпадает практически самый важный год. Именно поэтому мы считаем, что необходимо поменять схему диспансеризации и сделать осмотры детей узкими специалистами более частыми. Очень важны осмотры ребенка в первые два года жизни, а также в подростковом периоде, когда тоже не исключен дебют некоторых генетических заболеваний.
Орфанных заболеваний много, и педиатр должен быть насторожен всегда, когда у пациента имеются отклонения от нормы в развитии по каким-либо органам или системам органов в сочетании с определенными фенотипическими признаками, которые тоже выходят за рамки нормы. Подобная настороженность важна, ведь всегда лучше перестраховаться и отправить ребенка к другим узким специалистам для дополнительной диагностики. Очень важно после рождения ребенка собрать анамнез и выяснить наследственность. Правильно собранный наследственный анамнез принципиально важен для прогноза жизни ребенка и для выявления наследственного заболевания.
Какие симптомы должны заставить педиатра насторожиться и задуматься о диагнозе «мукополисахаридоз»?
Е.Ю.: Толстая медицинская карта – это уже тревожный симптом. У ребенка, который очень часто болеет, можно заподозрить не только МПС, но и другие патологии. Если же в анамнезе у ребенка присутствуют не только частые респираторные заболевания, но и грыжи, подобное сочетание симптомов также должно насторожить педиатра. Во внешности МПС может и не проявляться в первую очередь.
Типов МПС много, не для всех есть лечение, но оно активно разрабатывается. Сейчас в России доступно лечение для I, II, IV A и VI типов заболевания. Недавно было разработано лечение и для VII типа, это очень редкий тип, лично я знаю только одного пациента с таким диагнозом. Существует также МПС III типа, у которого несколько подтипов. Сейчас проводятся клинические исследования препарата в России, и, возможно, скоро и для них появится терапевтическое решение.
Н.Д.: Как бы банально это ни звучало, основной симптом при некоторых редких заболеваниях – это частые респираторные заболевания, частые отиты на первом году жизни, рецидивирующие грыжи, увеличение размеров печени и сердца, а также маленький рост.
Каждый второй ребенок с диагнозом МПС на первом году жизни уже имеет клинические проявления заболевания. На втором году жизни признаки заболевания имеются уже у 74% детей. Однако средний возраст постановки диагноза составляет примерно 4,5 года. Тяжелые формы этой болезни выявляются быстрее, но при таких формах заболевания диагноз должен быть поставлен максимально рано. Например, синдром Гурлер желательно диагностировать в первые 6 месяцев жизни, тогда у ребенка будет абсолютно другое качество жизни при правильно подобранной терапии.
Существуют также мягкие формы МПС, которые дебютируют на втором десятилетии жизни и медленнее прогрессируют. Тем не менее надо прислушиваться к жалобам подростков и уделять им на диспансеризации в этом возрасте пристальное внимание. Подростки, подобно маленьким детям, могут не жаловаться и при этом чувствовать себя плохо.
Какой прогноз для пациентов при наиболее тяжелых формах заболевания?
Н.Д.: В настоящее время существует 11 типов МПС, включая подтипы форм заболевания. Наиболее тяжелые – это I, II, III и VII типы. Самая тяжелая форма – это МПС I типа, синдром Гурлер, клинические проявления которого начинаются с первых месяцев жизни. И если вовремя не начать ферментную заместительную терапию, не провести терапию гемопоэтическими стволовыми клетками, то дети погибают примерно в 5,5 года, максимум доживают до 7-8 лет. Это самая тяжелая форма МПС.
Е.Ю.: Прогноз зависит от типа МПС и сроков постановки диагноза. Так, при ранней диагностике тяжелой формы I или II типа МПС и успешной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток возможно перевести заболевание в более мягкую форму. При МПС II типа происходит поражение нервной системы, и трансплантация позволяет клеткам нервной системы самостоятельно получать ферменты.
Какие возможности терапии МПС доступны сегодня? Появились ли за последние годы какие-либо новые подходы к лечению заболевания?
Н.Д.: Нужно отметить, что терапия МПС I типа в Америке и Европе была зарегистрирована в 2003 г., а в России она появилась в 2008 г. Все дети с синдромом Гурлер, которым была проведена классическая терапия, т.е. трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и ферментная заместительная терапия, живы в настоящее время.
Е.Ю.: Безусловно, основной способ лечения заболевания на сегодняшний день – это ферментная заместительная терапия. При тяжелых формах заболевания проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Для лечения МПС II типа сейчас разрабатываются подходы, позволяющие ферменту проникать через гематоэнцефалический барьер. Сейчас в процессе разработки находится генотерапия: в мире мы ожидаем ее лет через 5, а в России она появится, возможно, не раньше, чем через 6-7 лет.
Трансплантация костного мозга: насколько она эффективна и безопасна? В каких случаях она проводится?
Е.Ю.: Нужно сказать, что, когда только появился метод трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, в медицинском сообществе этот подход связывали с большими рисками для здоровья и жизни пациента. Сейчас изменились протоколы, и у врачей больше опыта, поскольку трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток делают также детям с лейкозами. Существует много центров трансплантологии, активнее работает банк доноров. В данный момент трансплантация имеет не такие высокие риски, как 10-15 лет назад, хотя, конечно, они существуют, как у любой операции. Важно, что у родителей есть выбор: иметь ребенка с тяжелым поражением нервной системы, который проживет мало, или решиться на трансплантацию.
Н.Д.: Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – сложный метод, при этом выживаемость после подобной операции составляет примерно 80%. Тем не менее это очень хорошие цифры: в начале 2000-х годов летальность после трансплантаций составляла более 27%. В России эта операция может быть проведена пациентам с МПС I типа в Санкт-Петербурге и в Москве.
На сегодня трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является «золотым стандартом» лечения пациентов с синдромом Гурлер. Операцию необходимо провести до достижения пациентом возраста 2,5 года. Также надо обратить внимание на то, что интеллект пациента должен быть выше 70%.
Возраст и IQ принципиально важны для принятия решения об операции. Помимо этого необходимо оценить состояние внутренних органов, понять, есть ли выраженная недостаточность сердечной деятельности или проблемы с дыханием, оценить общее соматическое состояние пациента. Это важно, поскольку у пациентов с синдромом Гурлер присутствуют тяжелые прогрессирующие нарушения ЦНС и прогрессирующие интеллектуальные нарушения.
Если IQ выше 70, эффективность трансплантации намного выше. После операции практически не происходит прогрессирующих интеллектуальных проблем и нарушений, так как донорский фермент начинает работать вместо фермента пациента. Благоприятный исход операции зависит также от того, кто будет донором. Применяются в основном аллогенные трансплантации, т.е. в качестве донора выступает родственник пациента.
Безусловно, трансплантация имеет свои минусы, в числе которых инфекционные осложнения и отторжение донорских клеток. Благодаря новым методам лечения таких осложнений постепенно становится все меньше. Тем не менее частота осложнений после трансплантаций составляет примерно 50-60%.
Успех операции во многом зависит от совместимости донора и пациента. Медицина идет вперед колоссальными шагами, появляются новые схемы лечения во время трансплантации, которые улучшают прогноз. Тем не менее трансплантация не снимает диагноз: один, более тяжелый, вариант МПС переходит в другой, более мягкого течения.
Насколько эффективна ферментная заместительная терапия и может ли она стать альтернативой трансплантации костного мозга?
Н.Д.: Ферментная заместительная терапия заключается в следующем: мы еженедельно вводим пациенту тот фермент, активность которого у него снижена. Тем не менее фермент не проходит через гематоэнцефалический барьер и не может препятствовать накоплению гликогенов в центральной нервной системе, в опорно-двигательной системе или в сердце. Подобной терапии недостаточно при синдроме Гурлер, который протекает с поражением ЦНС. При синдроме Гурлер необходима трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, а ферментная заместительная терапия используется во время поиска донора, а также некоторое время после трансплантации, поскольку донорский фермент начинает работать не сразу.
Е.Ю.: Ферментная заместительная терапия не может стать альтернативой для тех форм МПС, при которых есть поражение нервной системы, поскольку фермент не проникает через гематоэнцефалический барьер. Подобная терапия может помочь при формах заболевания без поражения нервной системы, при этом она вполне может скорректировать все, что касается экстраневральных тканей.
Трансплантация – это фактически постоянный источник фермента в виде донорского костного мозга, а при ферментной заместительной терапии пациенты получают фермент извне посредством инфузий. Нужно отметить, что конкурировать с трансплантацией в плане лечения поражений нервной системы подобная терапия не может.
Нуждаются ли в терапии пациенты с мягким течением заболевания? Какого рода терапия им нужна?
Е.Ю.: Пациенты с мягким течением заболевания нуждаются в хорошей симптоматической терапии и наблюдении специалистов, чтобы не пропустить возникновения жизнеугрожающих ситуаций: важно следить за работой сердца, легких. Если сортировать терапевтические решения по важности, то первое место занимают симптоматическое лечение и физиотерапия и только второе – ферментная заместительная терапия, которая замедляет прогрессирование заболевания.
Н.Д.: Всем пациентам с МПС независимо от типа заболевания обязательно нужна ферментная заместительная терапия, которая существует для всех типов МПС. При мягких формах заболевания первые признаки МПС проявляются преимущественно после 7 лет и медленно прогрессируют. Заболевание никуда не уходит, а значит, у пациентов постепенно будут поражаться сердечно-сосудистая система, опорно-двигательный аппарат и другие системы и органы.
Ферментная заместительная терапия значительно улучшает качество жизни пациентов и задерживает прогрессирование заболевания. Среди людей с диагнозом МПС есть и преподаватели вузов, и сотрудники банков с мягким типом заболевания. Пациенты с МПС, получающие терапию, могут жить нормальной жизнью, иметь семью и детей. Просто раз в неделю они должны получать жизненно необходимый им фермент. Терапия удлиняет их жизнь и улучшает ее качество.
