Мукополисахаридоз: орфанное заболевание в практике педиатра

В нашей стране к орфанным относят­ся заболевания, которые имеют распростра­ненность не более 10 случаев заболевания на 100000 населения. С 1 января 2012 года в силу вступил новый Федеральный закон от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», в котором впервые на государственном уров­не введено понятие редких (орфанных) забо­леваний. В список орфанных болезней внесено 230 наименований. Постановление Пра­вительства РФ от 26 апреля 2012 г. № 403 определило перечень из 24 из них, согласно которому пациенты должны быть обеспече­ны за сч ет государства необходимыми ле­карственными препаратами и лечебным питанием. Одним из заболеваний, включ енным в группу орфанных, является мукополисаха-ридоз (код по МКБ-10 Е76.1 – «нарушение об­мена гликозаминогликанов»).

Мукополисахаридозы (МПС) – это груп­па наследственных болезней соединительной ткани, обусловленных нарушением обмена гликозаминогликанов (ГАГ) (кислых мукопо-лисахаридов) в результате генетически обу­словленной неполноценности 1 из 11 извест­ных ферментов, участвующих в их расщепле­нии. МПС относится к лизосомным болезням накопления (табл. 1). Таблица 1. Типы мукополисахаридозов

Представляется клиническая и лаборатор­ная характеристика заболевания на приме­ре МПС II типа. На сегодняшний день в Мо­сковской области наблюдается 9 детей с МПС, из них 7 – с МПС II типа.

Мукополисахаридоз II типа (синони­мы: недостаточность фермента лизосом-ной идуронат-2-сульфатазы (a-L-идуро-носульфатсульфатазы), синдром Гунтера (Хантера) – сцепленное с Х-хромосомой ре­цессивное заболевание, возникающее в результате снижения активности лизосомной идуронат-2-сульфатазы, участвующей в ме­таболизме ГАГ. Возникает почти исключи­тельно у мальчиков (XY). У гетерозиготных женщин клинических проявлений синдрома Хантера, как правило, не наблюдается («но­сители»). К настоящему моменту описано лишь 2 случая заболевания у девочек, свя­занных с инактивацией второй, нормальной, Х-хромосомы [2].

Это панэтническое заболевание, частота встречаемости в мире – около 1 на 75 000 жи­вых новорожд енных мальчиков. Частота забо­левания в популяции варьирует от 1 на 165 000 (Австралия) до 1 на 34 000 (Израиль). Раз­витие МПС II типа обусловлено мутациями в структурном гене лизосомной идуронат-2-сульфатазы – IDS, расположенном на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq28. В на­стоящее время описано более трехсот различ­ных мутаций в гене IDS. Более 50% мутаций составляют точечные мутации, около 26% – мелкие делеции и вставки, 11% – крупные де-леции и перестройки гена IDS. У пациентов из России ДНК-анализ гена IDS показал, что крупные делеции и перестройки гена IDS со­ставляют только 5,4% числа найденных мута­ций [2].

Клинический фенотип гетерогенен и до­вольно условно подразделяется на тяж елую и л егкую формы, различающиеся по тяжести кли­нических фенотипов. У пациентов с тяж елой формой наблюдают сходные с МПС I типа (син­дромом Гурлер) клинические симптомы, но за­болевание прогрессирует медленнее (рис. 1).

Рис. 1. У девочки (слева) диагноз МПС I типа (син­дром Гурлер-Шейе). У мальчика (справа) диагноз МПС II типа (синдром Хантера).
(Фото из личного ар­хива автора и Межрегиональной Благотворительной Общественной Организации «Хантер-синдром»)

Заболевание манифестирует в возрасте от 1 до 3 лет. Отмечается изменение черт лица по типу гарголоилизма, задержка роста, призна­ки множественного костного дизостоза, огру­бление и утолщение кожи, прогрессирующее снижение интеллекта. Специфичными для данного типа МПС являются изменения на коже спины, груди, шеи цвета слоновой кости, «монголоидные пятна» в пояснично-крестцовой области. Нарушения функции органов пищеварения проявляются в виде гепатомегалии, хронической диареи. Среди неврологических нарушений преобладают симптомы прогрессирующей сообщающейся гидроце­фалии, спастическая параплегия в результате компрессии спинного мозга и прогрессирую­щая тугоухость. У детей с синдромом Хантера отмечается тугоподвижность крупных и мел­ких суставов. Прогрессируют сердечно-легочные расстройства. Летальный исход обычно наступает на втором десятилетии жизни.

Для подтверждения МПС II типа прово­дится определение уровня экскреции ГАГ с мочой и измерение активности лизосомной идуронат-2-сульфатазы в лейкоцитах или культуре кожных фибробластов. В случае за­болевания в моче возрастает суммарная экс­креция ГАГ.

Проведение ДНК-анализа – длительная и сложная диагностическая процедура, позво­ляющая определить молекулярные дефекты, приводящие к болезни Хантера, наиболее ча­сто используется для определения носительства и пренатальной диагностике в семьях, имеющих больного ребенка. Применяют­ся методы косвенной ДНК-диагностики, основанной на исследовании локусов Х-хромосомы, расположенных близко к гену IDS. Кроме того, пренатальная диагностика проводится пут ем измерения активности идуронат-2-сульфатазы в биоптате ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности или определения спектра ГАГ в амниотической жидкости на 20-22-й неделе беременности.

Наиболее часто дифференциальная диагно­стика проводится внутри группы МПС, а также с другими лизосомными болезнями накопле­ния (муколипидозами, галактосиалидозом, ганглиозидозом и др.).

Основным подходом к лечению больных с МПС является проведение пожизненной ферментозаместительной терапии. При МПС II типа используется препарат идурсульфазы Элапраза («Шайер», США), зарегистрированный в странах Европы, США, России для ле­чения мукополисахаридоза II типа (болезнь Хантера). Препарат вводится пожизненно еженедельно, внутривенно, капельно, медлен­но в дозе 0,5 мг/кг.

Анамнез жизни. Ребенок от II беременно­сти (I беременность окончилась выкидышем на раннем сроке), протекавшей на фоне маловодия, гипоксии плода, угрозы прерывания, отеков. Роды срочные, самостоятельные. Вес при рожде­нии 4040 г, рост 58 см. С рождения на грудном вскармливании. Формула развития: голову дер­жит с 2 мес., переворачивается с 5 мес., сидит с 9 мес., ходит с 1 г. 1 мес. К году – 5 слов. Перенесен­ные заболевания – ОРВИ 2 раза, трахеит.

Анамнез заболевания. С рождения – во­дянка оболочек яичек, с 5 мес. – пахово-мошоночная грыжа, в 7 мес. диагностирован кифоз поясничного отдела позвоночника, в 12 мес. по данным ЭКГ – синдром ранней реполяри-зации желудочков НБПНГ, в 1 г. 3 мес. прове­дена Эхо КГ, выявлена аневризма МПП. В 1 г. 4 мес. ребенок обследован в МГНЦ РАМН, запо­дозрен и подтвержден биохимическим и молекулярно-генетическим методами МПС II типа.

При поступлении в клинику МОНИКИ (2013 г.) состояние реб енка средней тяжести. Вес 15 кг. Рост 93 см. Волосы жесткие, тусклые, макростомия, макроглоссия, короткая шея, легкие черты гарголоидизма, камподактилия 4 и 5 пальцев справа, широкое пупочное кольцо, кифоз поясничного отдела позвоночника, ки-левидная деформация грудной клетки, пахо-во-мошоночная грыжа слева, кожа плотная на ощупь. Гипертрофия миндалин 2-3 ст. Дыха­ние через нос не затруднено. Дыхание везику­лярное. Тоны сердца ритмичные, акцент вто­рого тона. ЧСС 120 уд/мин. Живот увеличен в объеме, печень +3,5см, +4, см верхняя треть. Селезенка не пальпируется. Стул оформлен­ный. Дизурических явлений нет.

Неврологический статус: в сознании, гиперактивен, быстро возбудим, говорит отдель­ные слова. Общемозговых, менингеальных зна­ков нет. ОГ=50 см. глазные щели OD=OS. Зрачки OD=OS. Движение глазных яблок в полном объ­еме. Низкий тембр голоса. Быстро истощается, ходит самостоятельно, легкая атаксия. Мышеч­ная гипотония. Сухожильные рефлексы живые.

Общий анализ крови и мочи без патологи­ческих изменений.

Биохимический анализ крови – умерен­ное повышение уровня АЛТ (42 Ед/л), АСТ (49 Ед/л).

ЭКГ: вертикальное положение ЭОС, выра­женная синусовая тахикардия 182-200 на фоне беспокойства. В ортостазе ЧСС 111-166 уд/мин.

УЗИ брюшной полости: печень увеличе­на, правая доля 100 мм, левая – 45 мм. Струк­тура однородная, стенки сосудов и протоков уплотнены. Эхогенность повышена. Подже­лудочная железа 14×8×15 мм, структура неоднородная, эхогенность не изменена. Желчный пузырь – форма обычная, просвет чистый, стенки не утолщены. Селезенка не увеличена 62×32 мм. Структура однородная. Почки без патологических изменений. Яички в мошон­ке, вагинальный отросток брюшины расши­рен с обеих сторон до 3 мм.

ЭЭГ: диффузные общемозговые измене­ния биоэлектрической активности по органи­ческому типу в виде доминирования дельта-активности частотой 3-4 Гц по всем отделам конвекса безградиентно в сочетании с отдель­ными группами низкочастотных тета-колебаний. Эпилептиформная активность, фотопа-роксизмальная реакция не выявлены.

На основании комплексного исследова­ния установлен диагноз: мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера). Дегенеративное забо­левание нервной системы. Задержка речевого развития. Синдром гипервозбудимости. Мно­жественный костный дизостоз. Порок разви­тия L1-L2 позвонков, врожденный кифоз. 2-х стороннее гидроцеле. Пупочная грыжа.

По жизненным показания ребенку назна­чено внутривенное введение «Элапразы» в дозе 0,5 мг/кг еженедельно (15 кг×0,5=7,5 мг на вве­дение). В комплексную терапию включены за­нятия с логопедом, дефектологом, курсы физи­отерапии, ЛФК, L-карнитин (Элькар), Кудесан, Глицин, Церебролизин, МагнеВ6. В настоящее время ферментнозаместительную терапию ребенок получает по месту жительства.

Список литературы:

1. Neufeld E. F., Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill; 2001: 3421-3452.

2. Fenton C.L., Rogers W. Mucopolysaccharidosis type II. Medicine Journal [serial online]. 2006. www.emedicine.com/ped/topic1029.htm. Accessed on April 3, 2006.

3. Meikle P.J. et al. Prevalence of lysosomal storage disorders/ JAMA. – 1999. - 281: 249-254.