Предикторы эффективности и долгосрочные исходы кетогенной диетотерапии у детей с фармакорезистентной эпилепсией

Е.Г. Лукьянова^{1, 2}, С.О. Айвазян^{1, 2}, канд. мед. наук, К.В. Осипова^{1, 2}, канд. мед. наук, Е.А. Пырьева^1, 3, канд. мед. наук, А.И. Крапивкин¹, д-р мед. наук, В.А. Жестков⁴

¹ ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения города Москвы»
² Медицинский центр «Нейрогенезис», г. Москва
³ ФГБУН «Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи», г. Москва
⁴ Российская детская клиническая больница - филиал ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва

Ключевые слова: фармакорезистентная эпилепсия, кетогенная диета, дети, тяжесть приступов, Hague Seizure Severity Scale (HSS), предикторы ответа, безопасность

Keywords: drug resistant epilepsy, ketogenic diet, children, seizure severity, Hague Seizure Severity Scale (HSS), response predictors, safety

Резюме. Актуальность. Фармакорезистентная эпилепсия (ФРЭ) у детей остается одной из наиболее сложных проблем современной детской неврологии. Кетогенная диетотерапия является эффективным методом лечения пациентов, у которых не удается достичь контроля приступов при применении противоэпилептических препаратов. Вместе с тем выраженность и длительность клинического ответа на диету значительно различаются у разных пациентов, а факторы, определяющие долгосрочную эффективность терапии, остаются недостаточно изученными. Определение предикторов ответа на кетогенную диетотерапию позволит совершенствовать подходы к выбору лечебной тактики и повысить эффективность ведения детей с ФРЭ. Цель исследования: оценить противосудорожную эффективность кетогенной диеты (КД), динамику тяжести приступов, факторы долгосрочного клинического ответа и безопасность лечения у детей с ФРЭ. Материалы и методы. Проведено одноцентровое наблюдательное ретроспективно-проспективное сравнительное исследование, включившее 250 детей в возрасте 1-8 лет. Основную группу составили 150 пациентов, которым была назначена классическая КД; контрольную - 100 детей, получавших стандартную противоэпилептическую терапию. Наблюдение продолжалось до 24 месяцев. Клинически значимым ответом считали снижение частоты приступов не менее чем на 50%. Тяжесть приступов оценивали по Hague Seizure Severity Scale (HSS). Результаты. Через 24 месяца клинический ответ достигнут у 94/150 (62,7%) пациентов основной группы и у 38/100 (38,0%) детей контрольной группы (p < 0,001). Относительный риск ответа составил 1,65 (95% ДИ 1,25-2,18), абсолютное увеличение вероятности ответа - 24,7%, число больных, которых необходимо лечить для получения одного дополнительного ответа, - 4,1. Средний показатель HSS снизился с 69,9 ± 45,7 до 31,1 ± 30,7 балла в основной группе и с 58,6 ± 36,7 до 41,1 ± 34,7 балла в контрольной группе; относительное снижение составило 55,5 и 29,9% соответственно (p < 0,01). Ранний ответ через 3 месяца был связан с сохранением эффекта через 24 месяца: долгосрочный ответ отмечен у 85,0% ранних респондеров и у 37,1% пациентов без раннего ответа (ОШ 9,59; 95% ДИ 4,35-21,14). Нежелательные явления зарегистрированы у 18,0% пациентов и преимущественно были легкими или умеренными. Заключение. КД повышает вероятность клинически значимого снижения частоты приступов и обеспечивает более выраженное уменьшение их тяжести по сравнению со стандартной терапией. Наиболее информативным практическим признаком долгосрочной эффективности является ранняя динамика приступов, тогда как уровень кетонемии не должен использоваться как единственный прогностический критерий.

Summary. Relevance. Pharmacoresistant epilepsy (PRE) in children remains one of the most challenging problems in modern pediatric neurology. Ketogenic diet therapy is an effective treatment method for patients who cannot achieve seizure control with antiepileptic drugs. At the same time, the severity and duration of the clinical response to the diet vary significantly among different patients, and the factors determining the long term effectiveness of the therapy remain insufficiently studied. Identifying predictors of response to ketogenic diet therapy will make it possible to improve approaches to selecting treatment strategies and increase the effectiveness of managing children with PRE. Objective: to evaluate the anticonvulsant efficacy of the ketogenic diet (KD), the dynamics of seizure severity, factors influencing long term clinical response, and the safety of treatment in children with PRE. Materials and methods. A single center observational retrospective prospective comparative study was conducted, including 250 children aged 1-8 years. The main group consisted of 150 patients who were prescribed the classic KD; the control group included 100 children who received standard antiepileptic therapy. The observation period lasted up to 24 months. A clinically significant response was considered to be a reduction in the frequency of seizures by at least 50%. The severity of seizures was assessed using the Hague Seizure Severity Scale (HSS). Results. After 24 months, a clinical response was achieved in 94/150 (62,7%) patients in the main group and in 38/100 (38,0%) children in the control group (p < 0,001). The relative risk of response was 1,65 (95% CI 1,25-2,18), the absolute increase in the probability of response was 24,7%, the number of patients who need to be treated to receive one additional response was 4,1. The average HSS score decreased from 69,9 ± 45,7 to 31,1 ± 30,7 points in the main group and from 58,6 ± 36,7 to 41,1 ± 34,7 points in the control group; the relative decrease was 55,5 and 29,9%, respectively (p < 0,01). An early response at 3 months was associated with the maintenance of the effect at 24 months: a long term response was observed in 85,0% of early responders and in 37,1 % of patients without an early response (OR 9,59; 95% CI 4,35-21,14). Adverse events were reported in 18,0% of patients and were predominantly mild or moderate. Conclusion. KD increases the likelihood of a clinically significant reduction in the frequency of seizures and provides a more pronounced decrease in their severity compared to standard therapy. The most informative practical indicator of long term effectiveness is the early dynamics of seizures, while the level of ketonemia should not be used as the sole prognostic criterion.

Для цитирования: Предикторы эффективности и долгосрочные исходы кетогенной диетотерапии у детей с фармакорезистентной эпилепсией / Е.Г. Лукьянова, С.О. Айвазян, К.В. Осипова [и др.] // Практика педиатра. 2026. № 3. С. 51-56.

For citation: Predictors of efficacy and long term outcomes of ketogenic diet therapy in children with pharmacoresistant epilepsy / E.G. Lukyanova, S.O. Ayvazyan, K.V. Osipova [et al.] // Pediatrician’s Practice. 2026. No. 3. P. 51-56.

ВВЕДЕНИЕ

Фармакорезистентная эпилепсия (ФРЭ) формируется при отсутствии стойкой ремиссии после двух адекватно выбранных и переносимых схем противосудорожной терапии [1]. У детей длительное сохранение приступов сопровождается риском нарушения нейроразвития, снижением повседневной активности и экономическим ростом нагрузки на семью. Поэтому клиническая оценка лечения должна учитывать не только число приступов, но и их тяжесть, длительность эффекта и переносимость терапии.

Кетогенная диета (КД) занимает устойчивое место среди немедикаментозных методов лечения лекарственно-устойчивой эпилепсии. Ее противосудорожная эффективность подтверждена рандомизированными исследованиями, систематическими обзорами и международными рекомендациями [2-6]. Вместе с тем результаты отдельных центров различаются, а практические вопросы прогнозирования долгосрочного ответа остаются нерешенными. В частности, неясно, в какой мере возраст, этиология, исходная тяжесть заболевания, уровень кетонемии и раннее снижение частоты приступов позволяют прогнозировать сохранение эффекта.

Цель исследования: оценить противосудорожную эффективность КД, динамику тяжести приступов, факторы долгосрочного клинического ответа и безопасность диетотерапии у детей с фармакорезистентной эпилепсией.

Материалы и методы: проведено одноцентровое наблюдательное ретроспективно-проспективное сравнительное исследование. В исследование включено 250 детей с ФРЭ: 150 пациентов основной группы, получавших КД, и 100 пациентов контрольной группы, находившихся на стандартной противоэпилептической терапии. Группы сравнивали по основным клинико-демографическим характеристикам, включая возраст, пол, этиологию эпилепсии, тип приступов, исходную частоту приступов и количество применяемых противоэпилептических препаратов (табл. 1).

Средний возраст пациентов основной группы составлял 3,9 ± 2,2 года. Генетическая этиология эпилепсии установлена у 67 (44,7%) детей, структурная - у 47 (31,3%), неуточненная - у 36 (24,0%). Генерализованные приступы имели 70 (46,7%) пациентов, фокальные - 35 (23,3%), эпилептические спазмы - 45 (30,0%).

Исходная частота эпилептических приступов была сопоставимой в обеих группах: высокая судорожная нагрузка (>50 приступов в сутки) отмечалась у 112 (74,7%) пациентов группы КД и у 74 (74,0%) пациентов контрольной группы (p = 1,0) (табл. 2).

Примечание: данные представлены как среднее значение (M) ± стандартное отклонение (SD) для количественных показателей и как абсолютное число пациентов (n) и процент (%) для категориальных показателей. Сравнение исходных характеристик групп проводилось с использованием соответствующих статистических критериев. Статистически значимые различия выявлены по распределению пола (p = 0,035), возрастным группам (p = 0,033), этиологической структуре (p = 0,040) и числу ранее применявшихся противоэпилептических препаратов (p < 0,001).

Таблица 2. Исходная частота эпилептических приступов у пациентов основной и контрольной групп до начала лечения

Примечание: данные представлены в виде абсолютного числа пациентов (n) и процентного соотношения (%). Исходная частота эпилептических приступов была сопоставимой в обеих группах: >50 приступов в сутки отмечались у 112 (74,7%) пациентов группы КД и у 74 (74,0%) пациентов контрольной группы.

КД назначали в соответствии с рекомендациями International Ketogenic Diet Study Group [2]. Использовали классический вариант с начальным кетогенным соотношением 3:1 и последующей индивидуальной коррекцией. Кетогенная диета включала специализированные продукты лечебного питания Ketocal 3:1 (Кетокал 3:1) и Ketocal 4:1 (Кетокал 4:1), объем потребления которых рассчитывался индивидуально с учетом потребностей пациентов в нутриентах и особенностей питания. Состояние пациентов оценивали до начала лечения и через 3, 6, 12, 18 и 24 месяца. К 24-му месяцу диету продолжали 106 из 150 пациентов (70,7%).

Основной конечной точкой было снижение частоты приступов не менее чем на 50% от исходного уровня. Дополнительно выделяли полную ремиссию, снижение на 90-99%, 50-89%, 1-49% и отсутствие эффекта. Тяжесть приступов оценивали по Hague Seizure Severity Scale (HSS) [7]. Для анализа раннего прогноза сопоставляли ответ через 3 и 24 месяца. Безопасность оценивали по частоте зарегистрированных нежелательных явлений (НЯ).

Количественные показатели представлены как M ± SD, категориальные - как n (%). Применяли t-критерий Стьюдента или критерий Манна - Уитни, парный t-критерий или критерий Вилкоксона, χ² или точный критерий Фишера. Рассчитывали относительный риск (RR), абсолютную разницу рисков и число больных, которых необходимо лечить (NNT). Для связи раннего и долгосрочного ответа рассчитано отношение шансов с 95% доверительным интервалом. Уровень значимости принят равным p < 0,05.

Исследование выполнено с соблюдением принципов Хельсинкской декларации. Получено информированное согласие законных представителей.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На протяжении периода наблюдения в группе кетоген-ной диетотерапии отмечалось постепенное снижение тяжести эпилептических приступов. Средний показатель по шкале Hague Seizure Severity Scale (HSS) уменьшился с 69,9 ± 45,7 балла исходно до 46,6 ± 38,5 балла через 3 месяца и до 31,1 ± 30,7 балла через 24 месяца наблюдения.

В контрольной группе динамика была менее выраженной: средний показатель HSS снизился с 58,6 ± 36,7 балла исходно до 56,6 ± 34,3 балла через 3 месяца и 41,1 ± 34,7 балла через 24 месяца (табл. 3).

Таким образом, применение КД сопровождалось более выраженным снижением тяжести эпилептических приступов по сравнению со стандартной противосудорожной терапией.

К 24 месяцам относительное снижение среднего значения HSS составило 55,5% в группе кетогенной диетотерапии и 29,9% в контрольной группе (p < 0,01), что свидетельствует о более выраженном уменьшении тяжести сохраняющихся приступов у пациентов, получавших КД.

Для оценки долгосрочной эффективности КД использовали анализ intention-to-treat (ITT), при котором в расчет включались все пациенты, первоначально включенные в исследование.

Через 24 месяца снижение частоты эпилептических приступов >50% отмечалось у 94 из 150 пациентов (62,7%) группы кетогенной диетотерапии и у 38 из 100 пациентов (38,0%) контрольной группы (p < 0,001).

Полная свобода от приступов достигнута у 28 пациентов (18,7%) в группе КД и у 6 пациентов (6,0%) в контрольной группе (рис. 1, табл. 4).

За весь период наблюдения клинически значимый ответ был зарегистрирован у 94 из 150 пациентов (62,7%).

Относительный риск достижения клинически значимого ответа при применении КД составил: RR = 1,65 (95% ДИ 1,25-2,18).

Абсолютное увеличение вероятности ответа составило: 62,7% -38,0% = 24,7.

Таким образом, оценка эффективности кетогенной диетотерапии уже через 3 месяца после ее начала может использоваться как ранний прогностический критерий дальнейшего ответа на лечение.

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные данные подтверждают клиническую эффективность КД в реальной практике специализированного центра. Частота ответа 62,7% находится в диапазоне, описанном в систематических обзорах и крупных клинических исследованиях, где снижение частоты приступов не менее чем на 50% обычно достигается у 40-60% детей, а в отдельных когортах - чаще [3-6, 8-10]. Более высокая доля респондеров в настоящем исследовании может быть связана с ранним возрастом пациентов, отбором в специализированном центре и длительным индивидуальным сопровождением семей.

Важным результатом является выраженное снижение HSS. Этот показатель отражает длительность приступов, нарушение сознания и постиктальные проявления, поэтому его динамика дополняет традиционный подсчет числа приступов. Даже при неполной ремиссии уменьшение тяжести приступов может снижать риск травм, экстренных госпитализаций и функциональных ограничений.

Практически значимым оказался ранний ответ. Вероятность сохранения эффекта через два года у ранних респондеров была почти в десять раз выше, чем у пациентов без выраженной динамики в первые три месяца. Этот результат поддерживает рекомендацию проводить первую содержательную оценку КД через 3 месяца, одновременно учитывая переносимость, приверженность семьи и возможность дальнейшей индивидуальной коррекции рациона [2]. Отсутствие раннего ответа не исключало позднего улучшения полностью, однако существенно снижало его вероятность.

Таблица 6. Факторы, ассоциированные с долгосрочным клиническим ответом на кетогенную диетотерапию через 24 месяца наблюдения

Примечание: данные представлены в виде среднего значения (M) ± стандартного отклонения (SD) для количественных показателей и абсолютного числа пациентов (n) с указанием процентного соотношения (%) для категориальных показателей. Долгосрочный ответ определяли как снижение частоты эпилептических приступов >50% через 24 месяца наблюдения.

Комментарии