Роль микро-РНК грудного молока в формировании иммунных реакций у недоношенных новорожденных
СтатьиЕ.С. Чистякова, Г.Н. Чистякова, д-р мед. наук, профессор, К.П. Шакирова, канд. мед. наук
А.В. Устюжанин, канд. мед. наук, А.И. Гаева, И.И. Ремизова, канд. биол. наук
ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, г. Екатеринбург
Ключевые слова: микроРНК, грудное молоко, иммунитет, недоношенные новорожденные дети
Keywords: miRNA, breast milk, immunity, premature newborns
Резюме. Выхаживание недоношенных новорожденных детей и разработка подходов по улучшению качества их жизни - важные и актуальные проблемы современной педиатрии. Новорожденные дети, родившиеся раньше срока, имеют ряд физиологических и иммунологических особенностей, что влечет за собой высокий риск развития инфекционных осложнений и заболеваний обмена веществ. Наиболее доступным, эволюционно выверенным и эффективным инструментом профилактики неонатальных патологических состояний является вскармливание грудным молоком. Парадоксально, но такой естественный продукт, как грудное молоко, представляет собой сложную исследовательскую задачу для биологии, химии и медицины ввиду своего многоуровневого и динамично изменяющегося состава. МикроРНК, выделенные из внеклеточных везикул молока относительно недавно, стали предметом многочисленных научных работ, позволивших предположить, что грудное молоко не только «вскармливает», но и «программирует» развитие ребенка. Данный обзор посвящен роли микроРНК грудного молока в формировании иммунных реакций у недоношенных новорожденных детей.
Summary. The care of preterm newborns and the development of approaches to improve their quality of life are important and pressing issues in modern pediatrics. Preterm infants exhibit a number of physiological and immunological peculiarities, which entail a high risk of infectious complications and metabolic disorders. The most accessible, evolutionarily validated, and effective tool for preventing neonatal pathological conditions is breastfeeding. Paradoxically, such a seemingly simple natural product - human breast milk - has become a complex research challenge for biology, chemistry, and medicine due to its multilevel and dynamically changing composition. MicroRNAs recently isolated from milk-derived extracellular vesicles have attracted considerable scientific interest and have been the focus of numerous research efforts, which have suggested that breast milk not only ‘nourishes’ but also ‘programs’ a child’s development. This review focuses on the role of breast milk microRNAs in shaping immune responses in preterm infants.
Для цитирования: Роль микроРНК грудного молока в формировании иммунных реакций у недоношенных новорожденных / Е.С. Чистякова, Г.Н. Чистякова, К.П. Шакирова [и др.] // Практика педиатра. 2026. № 3. С. 33-39.
For citation: The role of microRNAs in breast milk in the formation of immune responses in premature newborns / Chistyakova E.S., Chistyakova G.N., Shakirova K.P. [et al.] // Pediatrician’s Practice. 2026. No. 3. P. 33-39.
ВВЕДЕНИЕ
Грудное молоко с его уникальной комбинацией из необходимых питательных веществ и биологически активных факторов является золотым стандартом для питания доношенных и недоношенных новорожденных детей, равноценной замены которому не существует [1, 2]. Естественное вскармливание не просто обеспечивает ребенка питательными веществами, но и вносит значительный вклад в развитие всех органов и систем, в том числе стимулирует запуск иммунитета.
Дети, получающие естественное вскармливание, имеют более низкие риски развития острых и хронических заболеваний, включая респираторные инфекции, диарею, некротизирующий энтероколит (НЭК), сепсис, аллергии, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, ожирение, синдром раздраженного кишечника и болезнь Крона [3-7]. Это объясняется сложным, многокомпонентным и вариабельным составом, влиять на который могут многочисленные факторы, связанные с матерью, ребенком и окружающей средой, в том числе стадия лактации, время суток, срок родов, особенности питания матери, наличие у женщины экстрагенитальных заболеваний, а также, по некоторым данным, пол новорожденного [1, 8, 9].
Большое количество научных работ посвящено анализу состава грудного молока, однако его молекулярная архитектура и ее влияние на рост и развитие ребенка исследована недостаточно полно. В последние годы активно изучается роль внеклеточных везикул грудного молока, играющих важнейшую роль в межклеточной коммуникации, иммуномодуляции, становлении микробиома кишечника [6, 10]. Содержащиеся в них некодирующие РНК (в том числе микроРНК) являются важными регуляторами эпигенетических процессов.
Цель данного обзора - систематизация современных научных данных о микроРНК грудного молока и их влиянии на формирование иммунитета у недоношенных новорожденных детей.
СОСТАВ И ФУНКЦИИ ЭКЗОСОМ ГРУДНОГО МОЛОКА Внеклеточные везикулы (ВВ) - это гетерогенная группа мембранных микрочастиц, ограниченных липидным бислоем и не способных к самостоятельной репликации [11]. Выделяют три основные субпопуляции ВВ: микровезикулы (частицы диаметром от 100 до 1000 нм), экзосомы (частицы диаметром от 30 до 150 нм) и апоптотические тельца (фрагменты погибших клеток диаметром от 1 до 5 мкм). Хотя весь спектр ВВ, по-видимому, имеет важнейшее функциональное значение, именно молочным экзосомам (MEX) посвящено большинство последних исследований. В составе ВВ обнаружены поверхностные рецепторы, мембранные и растворимые белки, липиды и нуклеиновые кислоты, метаболиты. ВВ отражают особенности исходной клетки, обнаруживаются в биологических жидкостях организма и в культуральных средах различных клеточных линий [12].
Интерес к изучению ВВ возрос после того, как они были обнаружены в антигенпрезентирующих клетках, а также появились сообщения о том, что они играют активную роль в иммунном ответе in vivo, участвуют в ремоделировании внеклеточного матрикса, служат сигнальными молекулами для других клеток-мишеней, регулируют процесс апоптоза, а также могут быть использованы для ранней диагностики онкологических заболеваний и других патологий [12, 13, 14].
ВВ продуцируются различными живыми клетками (например, дендритными клетками, лимфоцитами, эпителиальными клетками и т. д.) и содержатся в биологических жидкостях, таких как кровь, моча, слюна, спинномозговая жидкость, молоко [12]. В грудном молоке они впервые были описаны в 2007 г. [15], но их активное изучение началось около 10-15 лет назад. Результаты проведенных исследований позволяют судить о том, что содержащиеся во ВВ биологически активные вещества, белки, пептиды, микроРНК и мРНК имеют функциональное значение для развития новорожденного и регуляции его иммунных функций [6, 13, 16]. Так, содержащийся в ВВ трансформирующий фактор роста бета (TGF-в) участвует в запуске выработки sIgA, развитии барьерной функции кишечника и формировании иммунитета [13]. По результатам работы Yahui Zhou и соавт. (2021) были сделаны выводы, что кольцевые РНК (circRNAs) MEX через сигнальный путь фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) стимулируют пролиферацию и миграцию эпителиальных клеток тонкого кишечника, способствуя его созреванию [16].
МИКРОРНК ГРУДНОГО МОЛОКА
Среди ключевых компонентов MEX выделяют микроРНК (miRNA) - малые некодирующие РНК со средней длиной 22-25 нуклеотидов, способные регулировать экспрессию ключевых генов в неонатальных энтероцитах и напрямую влиять на созревание кишечного барьера и иммунные реакции [6, 17]. Грудное молоко оказалось самой богатой биологической жидкостью по содержанию микроРНК, в нем выделено, по разным данным, от 600 до 1400 зрелых микроРНК [6, 17], источником которых в основном являются эпителиальные и иммунные клетки молочной железы [18]. При грудном вскармливании микроРНК оказывают прямое действие на клетки кишечника или в составе MEX способны преодолевать биологические барьеры и попадать в системное кровообращение, осуществляя тканеспецифическую эпигенетическую регуляцию многих функций [6]. Наибольшее количество MEX накапливается в печени и селезенке благодаря фагоцитарной активности макрофагов Купфера в этих органах [19]. Своей стабильностью и устойчивостью к воздействию желудочного сока и ферментов желудочно-кишечного тракта микроРНК обязаны двухслойной фосфолипидной мембране MEX [10].
Систематический обзор, проведенный L. Tingo и соавт. (2021) [20], показал, что в десятку наиболее распространенных микроРНК, обнаруженных в липидной, клеточной и обезжиренной фракциях грудного молока, входят miR-148a-3p, miR-30a/d-5p, miR-22-3p, miR-146b-5p, miR-200a/ c-3p и let-7a-5p, let-7f-5p, let-7b-5p. В работе B. Vahkal и со-авт. (2025) среди наиболее часто выделяемых микроРНК были указаны дополнительно miR-16-5p и miR-26а-5p [14], а в исследовании E. Ahlberg и соавт. (2025) - miR-141-3p, miR-181-5p, miR-378a-3p и miR-429-3p [21].
При этом грудное молоко женщин, родивших преждевременно, имеет уникальный профиль микроРНК, оказывающий влияние на формирование траекторий роста и развития ребенка с учетом его индивидуальных особенностей, степени зрелости органов и систем, а также потребности в пассивной защите (с этой же целью в молозиве у женщин с преждевременными родами концентрация IgA и лизоцима выше, чем при своевременных родах) [22].
Содержание некоторых высокоэкспрессируемых микроРНК (например, miR-30d-5p, let-7b-5p, let-7a-5p) сопоставимы в грудном молоке женщин, родивших в срок, и родоразрешенных преждевременно, тогда как концентрация других (miR-148a, miR-378, miR-1260, miR-4783) существенно варьирует в зависимости от срока гестации [23, 24, 25, 26], что может свидетельствовать об их участии в сложных процессах адаптации и созревания недоношенных детей. Кроме того, содержание микроРНК может меняться с течением времени, демонстрируя как суточные, так и более длительные колебания [21], закономерности которых пока не до конца изучены и понятны.
МикроРНК грудного молока в настоящее время считаются ключевыми регуляторами многочисленных биологических процессов [27]. Предполагается, что они способны регулировать до 60% всех транскрибируемых мРНК [21] и активно влиять на созревание иммунной системы путем регуляция продукции цитокинов, например ингибировать производство провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-6), способствуя подавлению системного и местного воспаления в кишечнике [6].
Среди наиболее распространенных в человеческом молоке микроРНК, оказывающих влияние на созревание и функционирование иммунной системы ребенка, можно выделить несколько семейств. Наиболее часто в грудном молоке человека и других млекопитающих встречается miR-148, которая участвует в регулировании выработки цитокинов и пролиферации Т-клеток, играет ключевую роль в созревании кишечника, формировании барьерной функции и подавлении сигнализации ядерного фактора-кВ (NF-kB). Кроме того, miR-148 влияет на активность ДНК-метил-трансферазы 1 (DNMT1) и, таким образом, играет важнейшую роль в процессах метилирования ДНК и эпигенетической регуляции [28]. В свою очередь miR-31 усиливает регенерацию энтероцитов, способствуя их пролиферации при воспалении, а miR-21 регулирует проницаемость плотных контактов (TJ), поддерживая функциональность кишечного барьера [28, 29]. В свою очередь miR-223 и miR-181а действуют на популяции человеческих Т-клеток и гранулоцитарных клеток, влияя на иммунный гомеостаз новорожденных детей, miR-155 путем активации сигнального пути IL-2/STAT5 способствует дифференцировке регуляторных Т-клеток (Treg), участвуя в процессах иммунологической толерантности [30, 21]. Помимо иммунного воздействия, микроРНК способны влиять на метаболические процессы, так, например, miR-26a-5p участвует в регулировании адипогенеза.
На основании ряда исследовательских данных выдвигается предположение о том, что микроРНК грудного молока могут проникать в бактериальные клетки и напрямую влиять на их рост и размножение, являясь невидимым «дирижером» динамического равновесия микрофлоры кишечника [17, 28, 31]. А взаимодействия в треугольнике «микроРНК» - «микробиом кишечника» -«иммунная система хозяина» являются решающими для формирования гомеостаза в желудочно-кишечном тракте [32].
Наличие MEX в грудном молоке коррелирует с более «здоровым» микробным профилем у детей, что связано в том числе с взаимодействием их содержимого и олигосахаридов человеческого молока (HMO), которые действуют как пребиотики и предотвращают адгезию патогенов к энтероцитам [6, 33]. По данным C. Leroux и соавт. (2021), молочные микроРНК способны ингибировать репликацию различных вирусов, защищая таким образом новорожденного от ряда вирусных заболеваний, в том числе гастроэнтеритов [27]. В экспериментах на животных было установлено, что введение MEX молока в питание привело к значительному увеличению разнообразия полезных кишечных бактерий в сравнении с животными, получающими безмолочную диету, а также к повышению уровня секреторного иммуноглобулина А (sIgA) в кишечнике [34].
Таким образом, присутствие микроРНК в питании особенно важно для недоношенных новорожденных детей, которые обладают сниженной иммунологической резистентностью и входят в группу высокого риска по возникновению инфекционных осложнений.
ОСОБЕННОСТИ КИШЕЧНОГО ИММУНИТЕТА И МИКРОБИОМА У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ
Существенной предпосылкой к развитию инфекционных заболеваний и их неблагоприятному исходу у недоношенных детей является «неготовность» иммунной системы новорожденного к внеутробным условиям жизни [35]. Особенно высоки показатели инфекционных осложнений у детей, разлученных с матерью и не получающих грудное молоко.
Сразу после рождения иммунная система ребенка характеризуется наличием физиологического угнетения: ограниченная антиоксидантная и противовоспалительная активность, повышенная проницаемость физических барьеров (в том числе слизистой кишечника), сниженная кислотность в желудке (химический барьер), функциональная недостаточность нейтрофилов, задержка функционирования Т-клеток и секреции собственных иммуноглобулинов (в частности, sIgA у доношенных детей начинает вырабатываться на 7-30-е сутки после рождения, а у недоношенных лишь с 40-го дня), дефицит системы комплемента [36, 37].
В качестве одного из первых защитных барьеров на пути патогенных микроорганизмов служит кишечник, являющийся крупнейшим иммунным органом [35]. Можно выделить три основных компонента «кишечной защиты»: эпителий с его специализированными клетками, выделяющими антимикробные пептиды (AMPs) и слизь, симбиотическая микробиота, врожденные лимфоидные клетки (ILCs), являющиеся частью GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue - лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником).
Врожденные иммунные стратегии защиты отличаются в тонком и толстом кишечнике. Пристеночная слизь в тонком кишечнике имеет прерывистый слой с меньшим количеством бокаловидных клеток (goblet cells), зато крипты кишечника обогащены клетками Панета (Paneth cells), секретирующими AMPs, а плазматические клетки (plasma B cells) собственной пластинки (lamina propria) продуцируют sIgA. Толстый кишечник использует непрерывный и плотный слой слизи, чтобы «отделить» микробиоту от эпителиального слоя, при этом sIgA и AMPs играют вторичную роль в защите [38].
Помимо слоя слизи, барьерную функцию выполняет непрерывный ряд кишечного эпителия, клетки которого плотно прилегают друг к другу, образуя TJ. TJ препятствуют инвазии микроорганизмов и перемещению крупных молекул, что обеспечивается работой белков межклеточных соединений: окклюдина, зонулина, клаудинов [39]. У недоношенных новорожденных детей незрелость кишечного барьера связана в том числе с нарушением работы TJ. При этом содержимое MEX в эксперименте на животных повышало экспрессию мРНК и содержание белков TJ, защищая тем самым целостность кишечного барьера [28].
GALT - самое большое скопление лимфоидной ткани в организме, ее главной функцией является распознавание и устранение одних антигенов и формирование иммунологической толерантности к другим [40].
Незрелость иммунной системы кишечника у недоношенных детей характеризуется сниженным количеством ILCs, нарушением выработки цитокинов и AMPs, ослабленной перистальтикой. Сниженное количество бокаловидных клеток и клеток Панета у таких детей тесно связано с более тонким слоем защитной пристеночной слизи в кишечнике и приводит к увеличению риска «преодоления» эпителиального барьера патогенными и условно-патогенными микроорганизмами [35].
Важной особенностью недоношенных детей является повышенная экспрессия Toll-подобных рецепторов 4 (TLR4) на эпителии кишечника, что связано с их участием в дифференцировке стволовых клеток кишечника. Активация TLR4 приводит к выработке провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкина-17 (IL-17), интерлейкина-8 (IL-8), которые привлекают в очаг воспаления нейтрофилы, а также вызывает усиленный апоптоз эпителиоцитов [41], играя важную роль в патогенезе НЭК. Установлено, что miR-146a, miR-155, miR-125b и miR-21, содержащиеся в MEX, оказывают влияние на активность TLR, регулируя экспрессию мРНК, и способны подавлять вызванную TLR выработку воспалительных цитокинов [28].
Помимо сдвига баланса в сторону провоспалительных цитокинов, у недоношенных новорожденных детей наблюдается нарушение барьерной функции кишечника, снижение трансэпителиального сопротивления кишечной ткани, увеличение притока маннитола и повышенную экспрессию мРНК-киназы легкой цепи миозина (MLCK) -регулятора проницаемости TJ [42].
КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ
Микробиота желудочно-кишечного тракта вносит большой вклад в становление иммунитета, в том числе за счет усиления барьерной функции слизистой оболочки, взаимодействия метаболитов бактерий-симбионтов со специфическими рецепторами (арил-углеводородный рецептор - AHR, GPR41 и GPR43, PXR), влияния на выработку короткоцепочечных жирных кислот (в особенности бутирата) и воздействия на паттерн-распознающие рецепторы (PRR), которые являются важными звеньями врожденного иммунитета и отвечают за распознавание патогенов [6, 43].
Формирование микробиома новорожденного является мультифакториальным процессом. Нарушить его становление могут различные причины, такие как преждевременные роды, рождение с помощью кесарева сечения, антибиотикопрофилактика в родах, назначение антибиотиков ребенку в первые дни жизни, замена грудного молока искусственными смесями, колонизация младенца госпитальными штаммами, разлучение с матерью и др. [36, 41].
Микробиом кишечника выступает в качестве ключевого фактора влияния на GALT [39, 40]. Выделяющиеся бактериями-симбионтами одноцепочечные РНК участвуют в регуляции и запуске многих процессов, в свою очередь sIgA способны оказывать каталитическое действие на нуклеиновые кислоты бактерий [44], а микроРНК молока могут влиять на рост и размножение бактериальных клеток [17, 31]. Предполагается, что содержимое MEX способно повышать уровень антимикробного лектина (RegIIIγ) [28], главной задачей которого является обеспечение пространственной сегрегации и поддержания кишечного гомеостаза.
Проведенные на животных эксперименты показали, что у гнотобионтов (животные, выращенные в стерильных условиях) отмечается низкое количество пейеровых бляшек и дистрофия лимфоидных структур, снижение в 10 раз содержания В-лимфоцитов, продуцирующих IgA, выявлено сокращение количества гранулоцитов и их неспособность к фагоцитозу. После имплантации стерильным животным представителей нормальной кишечной микробиоты (лактобацилл, бифидобактерий), у подопытных животных происходило развитие иммунных структур GALT. Эта экспериментальная модель показывает нормальные онтогенетические процессы параллельного становления биоценоза и иммунной системы кишечника [39]. У новорожденного ребенка в норме происходит близкий по характеру процесс.
В последние годы появилось мнение, что колонизация кишечника начинается еще во внутриутробном периоде при заглатывании плодом околоплодных вод [43, 45], а также за счет возможного влияния собственного микробиома матки [46]. Существует гипотеза, что микроорганизмы, присутствующие в цервикальном канале женщины, способны проникать в полость матки вместе со сперматозоидами, а затем попадать в яйцеклетку во время оплодотворения, имплантации или ранних стадий эмбрионального развития [43]. Однако процесс внутриутробной колонизации плода изучен недостаточно и остается предметом дискуссий, что обусловливает необходимость проведения лонгитюдных исследований с участием беременных женщин и новорожденных. Большинство исследователей по-прежнему придерживается мнения, что формирование кишечного микробиома у новорожденных детей начинается после рождения, когда они вступают в контакт с микробиотой влагалища, кишечника и кожи матери [47]. Дальнейшее развитие кишечного микробиома ребенка определяется комплексом факторов, включая поступление микроорганизмов с молозивом и грудным молоком, контакт с микрофлорой кожи матери и медицинского персонала, а также воздействие бактерий из окружающей среды [6].
Понимание роли поступающей с грудным молоком микрофлоры дает частичное объяснение закономерности: общая концентрация бактерий в молозиве (медиана: 3,44 log10 КОЕ/мл) выше, чем в переходном (2,2 log10 КОЕ/мл) и зрелом молоке (2,68 log10 КОЕ/мл) (р < 0,00001) [48]. Это свидетельствует о том, что молозиво, благодаря своему уникальному составу (высокое содержание белков, sIgA, лактоферрина) и микробному составу, является первым «иммуностимулятором» («теплой прививкой»), обеспечивающим пассивную защиту и запуск иммунных процессов у новорожденного [49, 50].
Характерные отличия имеет микробиота кишечника у недоношенных детей, что проявляется замедленной колонизацией и ограниченным микробным разнообразием, снижением количества Bifidobacterium и Lactobacillus и увеличением доли потенциально-патогенных бактерий [17, 18]. P.T. Dobbler и соавт. (2017) в своем исследовании пришли к выводу, что преобладание Citrobacter koseri или Klebsiella pneumoniae, низкое разнообразие микробиоты и низкий процент Lactobacillus в первые дни жизни коррелируют с высоким риском развития НЭК у недоношенных детей [30].
В первые месяцы жизни ребенка исключительно грудное вскармливание является основной стратегией по формированию здорового микробиоценоза кишечника [51], что особенно важно для недоношенных детей. Эталоном принято считать микробиом кишечника доношенного ребенка, рожденного через естественные родовые пути и получающего с рождения питание материнским молоком [6, 52]. Грудное молоко, еще до начала XXI века считавшееся стерильным, по данным последних проведенных исследований, обладает уровнем бактериального разнообразия выше, чем фекалии младенцев или матерей. В нем обнаружена бактериальная, грибковая, архейная, эукариотическая и вирусная ДНК [53, 54].
Микробиом кишечника можно определить как сложно-организованную динамическую «живую» систему, все участники и компоненты которой находятся в тесном контакте с организмом хозяина и взаимосвязаны друг с другом по принципу синергии, что обеспечивает им взаимовыгодное существование [40, 55]. Возраст-зависимое формирование кишечного микробиоценоза обеспечивает колонизационную резистентность слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, регулирует важные метаболические и физиологические функции, такие как усвоение питательных компонентов, обмен веществ, стимулирует развитие иммунной системы, поддерживает гомеостаз организма в течение всей жизни [6, 45]. Возникающие по различным причинам дисбиотические состояния кишечника у новорожденных детей приводят к нарушению стереотипного развития иммунной системы ребенка, формируют условия для возникновения кратко- и долгосрочных осложнений и заболеваний, таких как сепсис, НЭК, ожирение, сахарный диабет, аллергические заболевания [45, 56].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Грудное молоко - лучший выбор для кормления ребенка и лекарство, позволяющее сохранить детское здоровье. Еще в 1913 г. выдающийся реформатор здравоохранения Фредерик Т. Кинг заявил, что грудное вскармливание не только необходимо для детского здоровья, но и является правом ребенка по рождению. Сложный, многокомпонентный, эволюционно выверенный состав позволяет обеспечить новорожденных детей питанием, иммунной защитой, способствует гармоничному росту и развитию, улучшает нейроповеденческие показатели.
Несмотря на многолетние интенсивные исследования состава и функций грудного молока, его комплексная биологическая природа остается недостаточно изученной. Тем не менее очевидна роль грудного вскармливания в период ранней неонатальной адаптации. Содержащиеся в грудном молоке регуляторные РНК, сигнальные белки и липиды отвечают за эпигенетическое программирование иммунной системы и метаболизма в критический период постнатального развития. MEX участвуют в регуляции пролиферации эпителиоцитов, созревании и активности стволовых клеток кишечника, а также улучшают кишечный барьер, в том числе за счет укрепления TJ. Кроме того, MEX ослабляют локальное воспаление в кишечнике, что подчеркивает их важнейшее влияние на профилактику НЭК у недоношенных новорожденных детей. МикроРНК MEX обеспечивают сложные и эффективные перекрестные взаимодействия между микробиотой, эпителиоцитами и иммунными клетками, что имеет решающее значение для поддержания здоровья кишечника новорожденных детей.
Механизмы и закономерности этих сложных взаимодействий не до конца понятны, их расшифровка может стать потенциальным терапевтическим средством для профилактики и лечения ряда заболеваний детского возраста. Понимание влияния различных компонентов грудного молока на организм детей позволит в будущем разрабатывать и внедрять персонализированные программы вскармливания. MEX и стволовые клетки грудного молока стали предметом активных исследований в последние годы именно благодаря тому, что их таргетное применение способно ключевым образом воздействовать на здоровье детей.
Литература
1. Impact of infant and maternal factors on energy and macronutrient composition of human milk / A. Bzikowska-Jura, P. Sobieraj, D. Szostak-W^gierek [et al.] // Nutrients. 2020. Vol. 12, No. 9. P. 2591. DOI: 10.3390/nu12092591.
2. Грудное молоко как эпигенетический модулятор жизни, здоровья и долголетия / С.В. Орлова, С.Г. Макарова, С.Г. Грибакин [и др.] // Status praesens. Педиатрия и неонатология. 2019. № 2. С. 47-56.
3. Impact of breastfeeding on the risk of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm children / J. Cortez, K. Makker, D.F. Kraemer [et al.] // Journal of Perinatology. 2018. Vol. 38, No. 1. P. 71-74. DOI: 10.1038/jp.2017.149.
4. Effect of maternal milk on morbidity of very preterm infants / L. Furman, G. Taylor, N. Minich [et al.] // Archives of pediatrics & adolescent medicine. 2003. Vol. 157, No. 1. P. 66-71. DOI: 10.1001/ archpedi.157.1.66.
5. Fron A., Orczyk-Pawilowicz M. Immunological value of breast milk in mothers with obesity // Nutrients. 2023. Vol. 15, No. 24. P. P. 5016. DOI: 10.3390/nu15245016.
6. Exosomes in breast milk: their role and therapeutic prospects for infants / D. Cristobal-Canadas, R. Parron-Carrillo, T. Parron-Carreno [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. 2025. Vol. 26, No. 7. P. 1-11. DOI: 10.3390/ijms26073421.
7. Biological activity of milk components and their impact on development / L.N. Reniker, L.C. Frazer, M. Good [et al.] // Seminars in Pediatric Surgery. 2023. Vol. 32, No. 3. P. 151306. DOI: 10.1016/j. sempedsurg.2023.151306.
8. Does the composition of breast milk change in maternal pathologies? / Y.N.D.V.D. Amaral, D.M. Rocha, L.M.L.D. Silva [et al.] // Cien Saude Colet. 2019. Vol. 24, No. 7. P. 2491-2498. DOI: 10.1590/141381232018247.18972017.
9. The microbiome of breast milk and its influence on child health / K.E. Lyons,C.A. Ryan, E.M. Dempsey[et al.] // Nutrients. 2020. Vol. 12, No. 4. P. 10-39. DOI: 10.3390/nu12041039.
10. Экзосомы молока лошади: выделение, структура, потенциал использования / С.Е. Седых, А.Е. Кулешова, Л.В. Пурвиньш [и др.] // Биотехнология. 2020. Т. 36, № 5. С. 62-71. DOI: 10.21519/02342758-2020-36-5-62-71.
11. MISEV2023 guidelines for extracellular vesicle research: from basic methods to advanced approaches / J.A. Welsh, D.C.I. Goberdhan, L. O’Driscoll [et al.] // Journal of Extracellular Vesicles. 2024. Vol. 13, No. 2. DOI: 10.1002/jev2.12404.
12. Внеклеточные везикулы (экзосомы) и паразитарные болезни: выделение, анализ и перспективы терапевтического применения / Б.А. Шендеров, К.Ю. Кузнецова, В.П. Сергиев [и др.] // Инфекционные болезни. 2020. Т. 9, № 4. С. 110-115. DOI: 10.33029/2305-3496-2020-9-4-110-115.
13. Therapeutic effects of milk-derived exosomes in intestinal diseases / Z. Cui, F.K. Amevor, X. Zhao [et al.] // Journal of Nanobiotechnology. 2023. Vol. 21, No. 1. P. 496. DOI: 10.1186/s12951-023-02176-8.
14. Role of milk exosomes in inflammation and intestinal cell survival / B. Vahkal, I. Altosaar, A. Ariana [et al.] // Pediatric Research. 2025. Vol. 98, No. 1. P. 314-326. DOI: 10.1038/s41390-024-03757-5.
15. Экзосомы молока в качестве агентов доставки терапевтически значимых препаратов при онкологических заболеваниях / С.Е. Седых, А.В. Тимофеева, А.Т. Кулешова [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. 2022. Т. 9, № 2. С. 23-31. DOI: 10.17650/2313-805X-2022-9-2-23-31.
16. Circular RNAs from exosomes and their role in human gut development / Y. Zhou, Z. Yu, X. Wang [et al.] // Aging (Albany NY). 2021. Vol. 13, No. 8. P. 11218-11233. DOI: 10.18632/aging.202806.
17. МикроРНК в грудном молоке и вопросы их сохранения / С.Н. Лаврентьев, А.С. Петрова, М.В. Кондратьев [и др.] // Вопросы детской диетологии. 2022. Т. 20, № 4. С. 81-88. DOI: 10.20953/1727-5784-2022-4-81-88.
18. Иммуномодулирующий потенциал грудного молока и влияние на недоношенных детей сердце / Е.Н. Павлюкова, М.В. Колосова, Г.В. Неклюдова [и др.] // Медицинская иммунология. 2024. Т. 26, № 1. С. 37-56. DOI: 10.15789/1563-0625-IAR-2619.
19. Milk exosomes as promising vectors for delivery of anticancer drugs and nucleic acids / A.M. Timofeeva, A.P. Paramonik, S.S. Sedykh [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. 2023. Vol. 24, P. 10194. DOI: 10.3390/ijms241210194.
20. Non-coding RNAs in human breast milk: a systematic review / L. Tingo, E. Ahlberg, L. Johansson [et al.] // Frontiers in Immunology. 2021. Vol. 12. P. 725323. DOI: 10.3389/fimmu.2021.725323.
21. The impact of maternal parameters on the composition of exosomes and RNAs in breast milk / E. Ahlberg, A. Al-Kaabawi, R. Thune [et al.] // Journal of Genetic, Molecular Biology and Biotechnology. 2022. Vol. 10, No. 3. P. 155-164.
22. Сравнительная характеристика иммуноглобулинов грудного молока и сыворотки крови в послеродовом периоде у женщин с различным уровнем здоровья / Ю.Н. Дементьева, А.П. Черданцев, А.И. Ку-сельман [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018. Т. 63, № 5. С. 55-60. DOI: 10.21508/1027-4065-2018-63-5-55-60.
23. Review shows that donor milk does not promote the growth and development of preterm infants as well as maternal milk / A.L. Hard, A.K. Nilsson, A.M. Lund [et al.] // Acta Paediatrica. 2019. Vol. 108, No. 6. P. 998-1007. DOI: 10.1111/apa.14702.
24. Galley J.D., Besner G.E. The Therapeutic Potential of Breast Milk-Derived Extracellular Vesicles // Nutrients. 2020. Vol. 12, No. 3. P. 745. DOI: 10.3390/nu12030745.
25. MiRNA-320a is less expressed and miRNA-148a more expressed in preterm human milk / Y.E. Shiff, S. Reif, R. Marom [et al.] // Journal of Functional Foods. 2019. Vol. 57. P. 68-74. DOI: 10.1016/j. jff.2019.03.047.
26. Carney M.C., Tarasiuk A., DiAngelo S.L. MicroRNAs in maternal breast milk and their implications for infant health // Pediatric Research. 2017. Vol. 82, No. 2. P. 226-236. DOI: 10.1038/pr.2017.54.
27. Leroux C., Chervet M.L., German J.B. Perspective: Milk micro-RNAs as important regulators in infant physiology and development // Advances in Nutrition. 2021. Vol. 12, No. 5. P. 1625-1635. DOI: 10.1093/advances/nmab059.
28. Exosome-derived microRNAs of human milk and their effects on infant health and development / B.C. Melnik, W. Stremmel, R. Weiskirchen [et al.] // Biomolecules. 2021. Vol. 11, No. 8. P. 851. DOI: 10.3390/biom11060851.
29. MicroRNAs regulate intestinal immunity and gut microbiota / K. Bi, X. Zhang, W. Chen [et al.] // Genes. 2020. Vol. 11, No. 9. P. 1075. DOI: 10.3390/genes11091075.
30. Low microbial diversity and necrotizing enterocolitis in preterm infants / P.T. Dobbler, R.S. Procianoy, V. Mai [et al.] // Frontiers in Microbiology. 2017. Vol. 8. P. 2243. DOI: 10.3389/fmicb.2017.02243.
31. Diet-induced obesity and alterations in the gut microbiome / PJ. Turnbaugh, F. Backhed, L. Fulton [et al.] // Cell Host & Microbe. 2008. Vol. 3, No. 4. P. 213-223. DOI: 10.1016/j.chom.2008.02.015.
32. Fecal microRNAs as indicators of gut microbiota health and inflammation / E. Viennois, B. Chassaing, A. Tahsin [et al.] // Theranostics. 2019. Vol. 9, No. 16. P. 4542-4557. DOI: 10.7150/thno.34076.
33. Newburg D.S., Walker W.A. Neonatal immunity: innate defenses of the gut and the role of human milk // Pediatric Research. 2007. Vol. 61, No. 1. P. 2-8. DOI: 10.1203/01.PDR.0000252852.91282.37.
34. Beneficial effects of bovine milk exosomes on metabolic health / J. Garda-Martmez, I.M. Perez-Castillo, R. Salto [et al.] // Nutrients. 2022. Vol. 14, No. 7. P. 1442. DOI: 10.3390/nu14071442.
35. Gut microbiota interventions in premature infants: Current perspectives and applications / Q. Xiang, X. Yan, W. Shi [et al.] // Journal of Advanced Research. 2023. Vol. 51. P. 59-72. DOI: 10.1016/j. jare.2022.11.004.
36. Особенности микробиоты недоношенных детей, рожденных от матерей с заболеваниями эндокринной системы / Т.В. Припутневич, А.В. Николаева, Н.Е. Шабанова [и др.] // Акушерство и гинекология. 2021. Т. 27. С. 96-104. DOI: 10.18565/aig.2021.2.96-104.
37. Role of Human Milk Bioactives on Infants' Gut and Immune Health / L.E. Carr, M.D. Virmani, F. Rosa [et al.] // Frontiers in Immunology. 2021. Vol. 12. DOI: 10.3389/fimmu.2021.604080.
38. Gut Microbiota and Dietary Factors as Modulators of the Mucus Layer in Inflammatory Bowel Disease / S. Fernandez-Tome, L. Ortega Moreno, M. Chaparro [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. 2021. Vol. 22, No. 19. P. 10224. DOI: 10.3390/ijms221910224.
39. Корниенко Е.А. Микробиота кишечника как ключевой фактор формирования иммунитета и толерантности. Возможности пробиотиков // Медицинский совет. 2020. № 10. С. 92-100. DOI: 10.21518/2079-701X-2020-10-92-100.
40. Топол И.А., Полякова И.С., Елыкова А.В. Роль кишечной микробиоты в регуляции иммунных реакций в иммунной системе кишечника в условиях стресса и при модуляции ее состава путем введения антибиотиков и пробиотиков // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2022. Т. 99, № 6. С. 730-741. DOI: 10.36233/0372-9311-270.
41. Roberts A.G., Younge N., Greenberg R.G. Neonatal Necrotizing Enterocolitis: An Update on Pathophysiology, Treatment, and Prevention // Paediatric Drugs. 2024. Vol. 26, No. 3. P. 259-275. DOI: 10.1007/s40272-024-00626-w.
42. Intestinal barrier dysfunction in human necrotizing enterocolitis / S.A. Moore, P. Nighot, C. Reyes [et al.] // Journal of Pediatric Surgery. 2016. No. 12. P. 1907-1913. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2016.09.011.
43. Дедикова О.В., Захарова И.Н., Кучина А.Е. Формирование микробиоты кишечника у младенцев в зависимости от способа родоразрешения: отдаленные последствия и варианты коррекции // Педиатрия. Consilium Medicum. 2023. № 1. С. 25-29. DOI: 10.26442/26586630.2023.1.202092.
44. Secretory immunoglobulin A from human milk hydrolyzes micro-RNA / Ivan Y. Kompaneets, Evgeny A. Ermakov, Sergey E. [et al.] // Journal of Dairy Science. 2020. Vol. 103, No. 8. P. 6782-6797. DOI: 10.3168/jds.2019-17823.
45. Николаева И.В., Царегородцев А.Д., Шайхиева Г.С. Формирование кишечной микробиоты у ребенка и факторы, влияющие на этот процесс // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018. Т. 63, № 3. С. 13-18. DOI: 10.21508/1027-4065-2018-63-3-13-18.
46. Формирование микробиоты младенца: мать - плацента - плод -ребенок / И.Н. Захарова, И.В. Бережная, Е.В. Скоробогатова [и др.] // Медицинский совет. 2024. № 1. С. 269-275. DOI: 10.21518/ms2024-002.
47. Bacterial Carriage of Genes Encoding Fibronectin-Binding Proteins Is Associated with Long-Term Persistence of Staphylococcus aureus in the Nasal and Gut Microbiota of Infants / F.L. Nowrouzian,
A. Ljung, B. Hesselmar [et al.] // Applied and Environmental Microbiology. 2021. Vol. 15, No. 87. DOI: 10.1128/AEM.00671-21.
48. Isolation and identification of potential probiotic bacteria from human milk / Q.S. Damaceno, B. Gallotti, I.M.M. Reis [et al.] // Probiotics and Antimicrobial Proteins. 2023. No. 3. P. 491-501. DOI: 10.1007/s12602-021-09866-5.
49. Шакирова К.П., Черешнев В.А., Чистякова Г.Н. Содержание секреторного IgA в копрофильтрате недоношенных детей при применении ротоглоточного введения молозива // Способы, модели и алгоритмы модернизации науки в современных условиях : сборник статей XX Международной научно-практической конференции, Омск. 2020. С. 121-124. ID: 42593106.
50. Павлова С.Е., Софронова Л.Н. Орофарингеальное введение молозива - данные опроса и теоретические перспективы // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. С. 32-38. DOI: 10.33029/2308-2402-2020-8-3-32-38.
51. Ballard O., Morrow A.L. Composition of human milk: nutrients and bioactive factors // Pediatric Clinics of North America. 2013. Т. 60. P. 49-74. DOI: 10.1016/j.pcl.2012.10.002.
52. Intestinal Microbiota and Weight-Gain in Preterm Neonates / S. Ar-boleya, P. Martinez-Camblor, G. Soli's [et al.] // Frontiers in Microbiology. 2017. No. 8. P. 183. DOI: 10.3389/fmicb.2017.00183.
53. Zimmermann P., Curtis N. Breast milk microbiota: A review of the factors that influence composition // Journal of Infection. 2020. No. 1. P. 17-47. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.01.023.
54. The human milk microbiome: who, what, when, where, why, and how? / L.F. Stinson, A.S.M. Sindi, A.S. Cheema [et al.] // Nutrition Reviews. 2021. No. 5. P. 529-543. DOI: 10.1093/nutrit/nuaa029.
55. Захарова И.Н., Кучина А.Е. Микробиота грудного молока (представление, источники, роль бактерий для ребенка и матери) // Медицинский совет. 2022. № 1. C. 27-35. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-1-27-35.
56. Stereotypic Immune System Development in Newborn Children / A. Olin, E. Henckel, Y. Chen [et al.] // Cell. 2018. No. 5. P. 12771292. DOI: 10.1016/j.cell.2018.06.045.
