Актуальные проблемы хронобиологии и хронотерапии в практической педиатрии

Е.В. Неудахин, д-р мед. наук, профессор, ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения г. Москвы»

Всей человеческой жизнью управляет гармония и ритм.
Платон - греческий философ (IV в. до н. э.)

В числе основных законов мира необходимо признать закон периодичности или ритма.
В.М. Бехтерев

Ключевые слова: дети, биоритмы, десинхроноз, хронобиология, хрономедицина, хронотерапия

Резюме. В лекции коротко изложены общие представления о биоритмах организма, хронобиологии и хрономедицине, истории развития указанных направлений. Большое внимание уделено альтернативному взаимодействию адаптивных реакций в формировании биоритмов на различных иерархических уровнях. Обоснована необходимость учета биоритмов при разработке методов профилактики и лечения различных заболеваний у детей. Представлены литературные и собственные данные об эффективности использования в работе педиатров хронотерапии, обеспечивающей индивидуальный подход к лечению больных. Большое внимание уделено хронотерапии онкозаболеваний, повышающей эффективность применения цитостатиков при более низкой их дозе. На основании обзора литературы и данных собственных исследований складывается впечатление о схожем (ассоциированном с хроническим стрессом) характере патогенеза атеросклеротического и онкологического процессов, что представляет большой научный и практический интерес.

Для цитирования: Неудахин Е.В. Актуальные проблемы хронобиологии и хронотерапии в практической педиатрии // Практика педиатра. 2026. № 1. С. 37-44.

КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ИСТОРИИ ХРОНОБИОЛОГИИ

О ритмическом характере изменений в природе было известно давно. На периодичность изменений в окружающем мире указывал в своих трудах Аристотель. Он обращал внимание на смену дня и ночи, сезонов года, лунные циклы. Его ученик Андростен (325 г. до н. э.) впервые отметил суточное движение листьев у растений (сужение в ночное время и увеличение с восходом солнца). Суточная периодичность движения листьев была позднее подтверждена французским астрономом de Мероном. Карл Линней (1745) на основании изучения движения листьев и лепестков растений в зависимости от времени суток предложил идею о выделении «цветочных часов», с помощью которых можно определять время суток.

Греческий врач Герофил за 300 лет до н. э. отмечал, что частота пульса у здоровых людей меняется в течение дня. В трудах Гиппократа, а затем Авиценны сообщается о сезонной цикличности человеческих заболеваний. Древнекитайские целители отмечали различную, зависимую от времени суток, чувствительность органов человеческого тела к воздействию иглоукалывания. Согласно традиционной китайской медицине «жизненная энергия» человека циркулирует по всему организму, совершая кругооборот в течение суток. При этом максимальная активность органов возникает в разное время (табл. 1).

Таблица 1.

Впоследствии эти данные подтверждались многократно. Результаты длительных исследований многими авторами позволили окончательно установить эндогенную природу циркадианных ритмов растений, животных и человека, ассоциированную с вращением Земли вокруг своей оси.

Постепенное накопление фактического материала, последующие целенаправленные исследования в области биологических ритмов привели к необходимости использования полученных знаний в практическом здравоохранении. В связи с этим стал актуален призыв А. Йореса (1935) прекратить в медицине заниматься «привычным трехразовым идиотизмом» при назначении лекарственных препаратов.

Наиболее активное развитие хронобиологии и хрономедицины началось в середине XX века. Большой вклад в развитие этого направления внесли Ф. Халберг из США, а также наши отечественные ученые: Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт, В.П. Казначеев, Ю.А. Романов, Д.Г. Губин, С.М. Чибисов и др. В это же время изучением вопросов хрономедицины стали заниматься и сотрудники кафедры госпитальной педиатрии под руководством В.А. Таболина и Ю.Е. Вельтищева. На кафедре исследовались биоритмы деятельности коркового и мозгового слоя надпочечников при актуальных заболеваниях, методы хронодиагностики и хронотерапии некоторых заболеваний и обменных нарушений у детей разного возраста, в том числе и у новорожденных.

С 1982 г. в СССР регулярно стали проводиться конференции по хронобиологии и хрономедицине с приглашением выдающихся иностранных ученых. В 1990 г. на III Всесоюзной конференции мне посчастливилось познакомиться с одним из основателей учения о хронобиологии Францем Халбергом, которого заинтересовал мой доклад «Суточный ритм изменений липидов крови при гипотрофии у детей раннего возраста».

К сожалению, в начале XXI века активность исследований проблем хронобиологии и хрономедицины в педиатрии значительно снизилась. В настоящее время в медицинской литературе стало заметно меньше работ по указанной проблематике. В.А. Таболин в последние годы своей жизни сожалел, что сотрудниками нашей кафедры так и не была написана монография, отражающая проблемы биологических ритмов в детском возрасте.

Основная цель этой лекции - привлечь внимание молодых ученых, врачей-педиатров, студентов педиатрических факультетов к этой актуальной проблеме, так как ритмичность биологических процессов - фундаментальное свойство живой материи, а гармония биоритмов на разных иерархических уровнях является сущностью их здоровья. С помощью биоритмов осуществляется координация физиологических функций организма с ритмами окружающей среды.

ЗНАЧИМЫЕ ВОПРОСЫ БИОРИТМОЛОГИИ

Под влиянием постоянно повторяющихся воздействий факторов внешней среды, формирующих экзогенные ритмы, в процессе эволюции в живых системах возникли структурно-функциональные организации, осуществляющие эндогенные ритмы. Учитывая эволюцию развития живых организмов, можно предположить, что первоначально сформировались клеточные, метаболические биоритмы, «базовые» по своей сущности. В дальнейшем, в ходе эволюционного развития усложнения организмов формировались «надстроечные» биоритмы, связанные с поэтапным включением регуляторных систем: цитокиновой, иммунной, эндокринной, вегетативной, нервной. В результате естественного отбора эндогенные биоритмы закрепились в геноме.

Благодаря биоритмам обеспечивается внутреннее движение, развитие организма, его устойчивость к воздействию факторов окружающей среды. Это осуществляется за счет постоянного взаимодействия альтернативных процессов, в первую очередь катаболических и анаболических (Б.С. Алякринский, С.И. Степанова, 1985; И.Е. Оранский, 1988). Альтернативное взаимодействие процессов является источником развития адаптационно-компенсаторных механизмов, причиной формирования биоритмов. В основе описанных явлений лежит закон «единства и борьбы противоположностей», который, по нашему мнению, следует трактовать как «закон альтернативного взаимодействия», т. к. не логично признавать «борьбу» между вдохом и выдохом, систолой и диастолой, обеспечивающих жизненноважные функции. Исследование биоритмов позволяет оценивать реактивность, функциональное состояние и адаптогенность организма.

Изучением биоритмов живых систем, их связи с ритмами, существующими в природе, занимается относительно недавно возникшая наука хронобиология, составной частью которой является хрономедицина. Последняя с помощью использования хронобиологических параметров в основном решает задачи, связанные с улучшением диагностики, профилактики и лечения патологических состояний у людей (Ф.И. Комаров, 1989).

В настоящее время в человеческом организме обнаружено более 500 биоритмов на различных структурных уровнях: клеточном, тканевом, органном, организменном (А.М. Воложин, Ю.К. Субботин, 1998). Они характеризуются широким диапазоном периодов - от миллисекунды до нескольких лет. В связи с этим различают низко-, средне- и высокочастотные биоритмы (F. Halberg, 1969). К низкочастотным относятся биоритмы с периодами больше 3 суток. Среди низкочастотных наиболее часто учитываются месячные и сезонные биоритмы. Так, типы темперамента человека, по Гиппократу, ассоциируются с сезонами его рождения: сангвиник (весна и осень), холерик (лето), флегматик (весна), меланхолик (лето и зима). Среднечастотные ритмы - это ритмы от 0,5 часов до 3 суток. Они делятся на ультрадианные (от 0,5 ч. до 20 ч.), циркадианные (от 20 ч. до 28 ч.), инфрадианные (от 28 ч. до 3 суток). К высокочастотным относятся биоритмы с периодами меньше 0,5 ч. (ЧСС, зубцы ЭКГ, ЭЭГ и т. д.).

Ведущее место среди биоритмов занимает циркадианный (лат. circa - около, dies - день) - суточный ритм с периодом около 24 ч., обусловленный сменой дня и ночи в результате вращения Земли вокруг оси. В период зарождения жизни на Земле длительность суток составляла 8 ч., в период образования многоклеточных организмов - 16 ч., в начале фанерозоя - 22 ч., в настоящее время - 24 ч. Следовательно, вращение Земли замедляется. Смена света и темноты воспринимается сетчаткой глаза. Это вызывает активацию эпифиза с последующей стимуляцией гипоталамуса, гипофиза, желез внутренней секреции, рабочих органов. Ключевую роль в регуляции суточного ритма играют вегетативная нервная система и железы внутренней секреции (Ю.А. Романов, 1975; К.М. Смирнов, 1980). В дневные часы более высока активность симпатико-адреналовой системы, обеспечивающей энерготропные реакции организма. В период ночного сна отмечается уменьшение активности симпатико-адреналовой системы и увеличение вагоинсулярной, реализующей трофотропные процессы. Регуляторными системами суточных биоритмов являются супрахиазматические ядра гипоталамуса и мелатонин, продуцируемый эпифизом из триптофана (В.А. Таболин и соавт., 1969; Ю.А. Романов и соавт., 1975; Р.М. Баевский, 1976; Р.М. Заславская, 1991).

С помощью энерготропных реакций происходит энергетическое обеспечение адаптационно-компенсаторных механизмов организма. Это реализуется за счет усиления катаболических процессов. Энерготропная система осуществляет приспособление организма к действию факторов окружающей среды, поддерживает физическую и трудовую деятельность. Она вызывает угнетение воспалительных процессов и снижение активности иммунологических реакций.

Трофотропные реакции преобладают при ваготонии, повышенном образовании инсулина, минералокортикоидов и других гормонов, обладающих анаболическим действием. Индукция анаболических процессов способствует накоплению, «депонированию» энергии в организме, повышению активности воспалительных реакций (провоспалительный эффект), стимуляции иммунной системы и увеличению предрасположенности к аллергическим реакциям. Обмен одного из основных трофотропных биологически активных веществ - ацетилхолина тесно связан с обменом гистамина. Под влиянием последнего повышается тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

В физиологических условиях отмечается синергичное действие энерготропной и трофотропной систем. Повышение активности одной из них по закону альтернативного взаимодействия уравновешивается нарастанием активности другой. Однако это равновесие между указанными системами очень динамично. Оно имеет свой ритм и свой колебательный контур, характеризующийся преобладанием в определенное время суток энерготропной или трофотропной активности (А.М. Вейн, 1998; Е.В. Неудахин, И.Г. Морено, 2016).

Рассогласование околосуточных ритмов (десинхроноз) является одним из факторов развития патологических процессов в организме. Десинхроноз рассматривается как предвестник болезни. Состояние биоритмов - наиболее чувствительный маркер возникающих функциональных изменений. Поэтому определение функциональных параметров в течение суток необходимо для углубления представлений о патогенезе заболеваний, улучшения ранней и дифференциальной их диагностики, для усовершенствования их лечения.

Изучение циркадианных ритмов открывает широкие возможности для лучшего познания функциональных особенностей растущего детского организма в норме и при патологии. Прежде чем оценить нарушения биоритмов в условиях патологии, необходимо определить нормальный колебательный контур той или иной функции в здоровом организме. Однако физиологическая незрелость ряда органов и систем ребенка, иммунологическая нестабильность, высокая напряженность механизмов обновления и дифференцировки тканей, лабильность процессов возбуждения и торможения обусловливают неустойчивость циркадианных ритмов у детей. В каждом возрастном периоде имеются свои особенности поддержания процессов адаптации и гомеостаза, своя специфика обмена веществ, обеспечивающая оптимальное для роста соотношение пластических и биоэнергетических реакций, фаз ассимиляции и диссимиляции. С уменьшением возраста детей нарастает преобладание процессов анаболизма над процессами катаболизма (Ю.Е. Вельтищев, 1983; В.А. Таболин, В.П. Лебедев, 1996).

Суточные ритмы появляются еще до рождения ребенка. Так, максимальная частота сердечных сокращений у здорового плода определяется в 14 ч., в то время как при хронической гипоксии в этот час она минимальная. Следовательно, по сердечному ритму можно судить о состоянии плода (К.И. Григорьев, 1998). Суточные ритмы синтеза кортикостероидов у плода не определяются. У них преобладает активность анаболических процессов, биоэнергетическое обеспечение которых осуществляется за счет материнских гомеостатических механизмов. Ребенок рождается перегруженным материнскими гормонами, что препятствует становлению его эндокринной системы, принимающей участие в координации циркадианных ритмов многих систем организма. К 4-му дню разрушаются материнские гормоны и снижается уровень кортикостероидов ребенка, повышение которого было связано с родовым стрессом. С этого времени начинается перестройка эндокринной системы новорожденного, способствующая постепенному формированию циркадианных ритмов. Так, в первые две недели в результате эндогенного торможения АКТГ и инволюции фетальной зоны коры надпочечников, вызванных у новорожденных материнскими и «стрессовыми» гормонами, отмечаются незначительные суточные колебания кортикостероидов. Пик их экскреции смещен к 16-20 ч. Циркадианный ритм деятельности коры надпочечников, подобный ритму взрослых, у здоровых доношенных новорожденных устанавливается ко 2-3-й неделе жизни. У недоношенных ритмическая деятельность надпочечников восстанавливается позднее (как правило, больше чем через 3 недели).

При исследовании суточного ритма функции коры надпочечников у детей установлено, что максимальная экскреция кортизола с мочой определяется в утренние часы (6-10 ч.), относительная стабилизация - в полдень, выраженное уменьшение - в вечернее и ночное время. Минералокортикоиды в основном синтезируются вечером и ночью (В.А. Таболин и соавт., 1969).

Гормоны коры надпочечников оказывают значительное влияние на показатели гемограммы: при повышении уровня глюкокортикоидов возникают лейкоцитоз, нейтрофилез, моноцитоз, при увеличении концентрации минералокортикоидов -лимфоцитоз, эозинофилия. Максимальное количество лейкоцитов в крови у здоровых детей отмечается с 9 до 12 ч. и в 21-22 ч. Содержание гемоглобина наиболее высокое в интервале времени от 15 до 18 ч., а наиболее низкое - 9 ч. Количество эритроцитов минимально с 15 до 18 ч., максимально в 3-6 ч. Содержание ретикулоцитов наибольшее в 6 ч., наименьшее в 9 ч. Количество тромбоцитов уменьшается в вечернее и ночное время, особенно с 3 до 6 ч., а максимально увеличивается в 9-12 ч., т. е. процесс образования тромбоцитов наиболее активен в утренние часы, а процесс их разрушения - в ночное время. Следовательно, с помощью показателей гемограммы можно косвенно судить о функции коры надпочечников, о состоянии адаптационно-компенсаторных реакций организма (Л.Х. Гаркави и соавт., 1996).

При всех патологических процессах в организме отмечаются нарушения временной организации физиологических функций, глубина которых коррелирует с тяжестью заболевания. В связи с этим возникает необходимость применения лекарственных препаратов с учетом ритма чувствительности организма к их воздействию. Одинаковые дозы препаратов, вводимые в разное время суток, вызывают разный по силе, а иногда и по качеству эффект (М.В. Березкин,1982; F. Halberg et al., 1973).

ХРОНОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ

К настоящему времени накопилось большое количество медикаментозных средств, используемых в медицине. Как правило, в медицинских учреждениях лекарства применяются без учета суточного ритма. В основном используется традиционная схема назначения препаратов «по одной таблетке 3 раза в день». И все-таки в последние годы хронофармакологический подход к лечению заболеваний получает все более широкое признание, т. к. он отражает современный принцип индивидуальной, эффективной и безопасной лекарственной терапии конкретного больного. Хронофармакология, изучающая (преимущественно в эксперименте) влияние лекарственных веществ на биоритмы организма и их эффективность в зависимости от времени введения, является основой для хронотерапии - направления медицины, занимающегося лечением больных людей с учетом хронобиологических закономерностей. При хронотерапии используются имитационный и превентивный (профилактический) методы применения лекарственных препаратов, а также метод «навязывания» ритма.

Среди лекарственных препаратов, применяемых с учетом суточного ритма, наибольшее внимание привлекают кортикостероиды. Именно для терапии этими гормонами был разработан метод имитации (назначение кортикостероидов в соответствии с естественным суточным ритмом их секреции и экскреции). Если глюкокортикоиды применяют вне акрофазы, особенно в вечерние и ночные часы, то это ведет к усилению их катаболического эффекта, уменьшению массы тела и массы надпочечников, к резкому нарушению суточного ритма деятельности коры надпочечников (Ю.Е. Вельтищев и соавт., 1969; В.А. Таболин и соавт., 1972; А. Reinberg, 1983).

При лечении кортикостероидами отмечается противоположная направленность действия кортизола и альдостерона, являющихся антагонистами. Активность минералокортикоидов (провоспалительных гормонов) может быть подавлена введением во вторую половину дня адекватной дозы глюкокортикоидов (противовоспалительных гормонов). Необходимо иметь в виду, что период полураспада глюкокортикоидных препаратов 90 мин у гидрокортизона, 3 ч. - у преднизолона.

При заместительной терапии глюкокортикоиды назначаются в утренние часы (6-7 ч.). При этом имитируется суточный ритм синтеза кортизола и учитывается время наибольшей потребности в нем организма ребенка. При инфекционно-аллергических, аутоиммунных заболеваниях, в зависимости от степени активности воспалительного процесса и типа реакции коры надпочечников, глюкокортикоиды применяются в утренние и предобеденные часы (в 7, 10, 13 ч., если определяется дисфункция коры надпочечников, - уменьшение секреции кортизола при нормальном образовании минералокортикоидов). Обычно такая схема применяется при III степени активности ревматизма и тяжелой форме острого неревматического кардита, а также при диффузных болезнях соединительной ткани. Суточная доза преднизолона варьирует от 0,8 до 1,5 мг/кг массы. Более высокие дозы назначаются в утренние часы. В некоторых случаях время приема преднизолона удлиняется до 17 и даже до 19, 21 ч. Назначение преднизолона в вечерние часы рекомендуется при выраженных проявлениях гиперальдостеронизма (признаки дискортицизма: уменьшение секреции кортизола при значительном усилении образования минералокортикоидов). Дискортицизм коры надпочечников определяется в основном при нефротической форме гломерулонефрита. В этих случаях необходимо не только устранение дефицита кортизола в утренние часы, но и подавление воспалительной реакции организма, обусловленной накоплением минералокортикоидов. На втором восстановительном этапе проводится уменьшение суточной дозы преднизолона по 2,5-5 мг 1 раз в 5-7 дней, начиная с вечерних часов. При достижении поддерживающей (физиологической) дозы (0,4 мг/кг массы) препарата темп уменьшения суточной дозы замедляется. Поддерживающую дозу применяют только в утренние часы.

При состояниях, требующих проведения интенсивной терапии или реанимационных мероприятий, глюкокортикоиды применяются в любое время суток. При этих состояниях предпочтение следует отдавать гидрокортизону - препарату с выраженным гемодинамическим эффектом и с коротким периодом полураспада. Если глюкокортикоиды при необходимости вводятся вечером или ночью, то в связи с угнетением продукции АКТГ рекомендуется повторить их введение в утренние часы (В.А. Таболин, В.П. Лебедев, 1986).

В лечебной практике чаще приходится пользоваться превентивным методом хронотерапии. Согласно методу проводится определение акрофазы (максимальной амплитуды) параметров, характеризующих выраженность патологических изменений в организме, а затем в период акрофазы или за несколько часов до нее назначаются необходимые лекарственные препараты.

На основании вышеизложенных сведений о суточном ритме продукции провоспалительных и противовоспалительных гормонов можно предположить, что нестероидные противовоспалительные препараты оказывают более выраженный эффект во второй половине дня и вечером. Данные литературы подтверждают это предположение. Так, у больных с ревматоидным артритом при введении индометацина в указанное время быстрее купируется болевой синдром и нормализуется температура тела. Если при ревматоидном артрите акрофаза температуры тела отмечается в интервале от 12 до 18 ч., а боли наиболее выражены вечером, то индометацин, согласно превентивной схеме хронотерапии, рекомендуется назначать в 12 ч. Если боли возникают ночью, то препарат следует применять в 19 ч. (В.А. Доскин, Н.А. Лаврентьева, 1985). По данным Ю.Е. Вельтищева и соавт. (1995), однократное назначение нестероидных противовоспалительных средств (ибупрофена) детям с гломерулонефритом за 1-2 ч. до акрофазы трансамидиназы способствует повышению их эффективности и значительному уменьшению побочных проявлений.

В связи с тем, что гистамин с помощью гистидиндекарбоксилазы синтезируется вечером, а разрушается с помощью диаминоксидазы (гистаминазы) утром, наиболее высокая его активность отмечается в вечерние и ночные часы. Максимальная концентрация гистамина в крови определяется с 21 до 24 ч. (А. Reinberg, 1976). Следовательно, чувствительность организма к гистамину повышается в период снижения уровня глюкокортикоидов, а уменьшается в период увеличения концентрации минералокортикоидов, ацетилхолина. Суточный ритм изменений гистамина в организме указывает на необходимость назначения антигистаминных препаратов во вторую половину дня и вечером (в 15-16 ч. и в 19-21 ч.). Стабилизаторы клеточных мембран лаброцитов активнее влияют на аллергические и воспалительные процессы во второй половине дня (после 16 ч.). Витамин В6, являющийся кофактором диаминоксидазы и гистидиндекарбоксилазы в качестве антигистаминного препарата должен применяться только утром (до 8 ч.).

В многочисленных экспериментальных работах по онкологии указывалось, что цитостатики, назначаемые в одинаковых дозах, но в разное время суток, оказывают разный антибластический эффект. Это зависит от суточной чувствительности к ним опухолевых клеток. В исследованиях была доказана необходимость применения цитостатических препаратов в те часы суток, когда большая часть опухолевых клеток находится в фазе митотического цикла (М.В. Березкин, 1977). В это время отмечается не только наибольшая чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам, но и более низкая чувствительность к ним нормальных клеток, в связи с чем уменьшается их токсическое воздействие. Максимальная резистентность организма к токсическому действию цитостатиков отмечается в часы максимального уровня кортизола в плазме крови.

При развитии опухоли у человека нарушение биологических ритмов возникает не только в поврежденном органе, но и в других органах и системах организма. При этом деление здоровых клеток происходит, как правило, один раз в сутки, преимущественно в ранние утренние часы, в то время как деление раковых клеток - 2-3 раза в вечерние и ночные часы. Для опухолевых клеток характерен еще и десинхроноз (В.М. Ковальзон, В.Б. Дорохов, 2013).

Наиболее высокая чувствительность к цитостатическим препаратам определяется после 16 ч. Установлено, что чувствительность злокачественных новообразований к действию глюкокортикоидов и цитостатиков в условиях темноты повышается в несколько раз. В качестве простого и очень доступного критерия для выбора времени назначения цитостатика у конкретного онкологического больного можно использовать акрофазу температуры тела, т. к. максимальная амплитуда температуры тела указывает на повышенную митотическую активность в опухолевых клетках (Г.С. Васильева, 1994; Е.Н. Сухина и соавт., 2012).

В литературных источниках сообщается о более благоприятном течении злокачественных опухолей в условиях искусственного уменьшения освещенности. При этом у больных улучшается состояние иммунитета, липидного и других видов обмена. Эффективность лучевой терапии значительно выше, если она проводится на пике температуры опухоли (Ф. Халберг и соавт., 1998; Е.Д. Шишко и соавт., 2010; Е.Н. Сухина и соавт., 2012).

В последние годы большое внимание уделяется биологическим часам, которые на уровне молекулярной организации представляют собой особую группу циркадианных генов и их белковых продуктов. Содержание циркадианных белков в клетке изменяется в зависимости от фазы суточного цикла, стадии клеточного деления. При учете этих параметров появляется возможность для оптимального применения цитостатиков (Е.Д. Шишко и соавт., 2010). В обзоре Е.Д. Шишко и соавт. (2010) подчеркивается, что при опухолевых процессах циркадианные гены вовлечены в генотоксический стресс. Это объясняет единую природу развития раковых и атеросклеротических процессов (А.П. Васильев, Н.Н. Стрельцова, 2014; Е.В. Неудахин, А.Г. Притыко, 2021).

Важную роль в патогенезе онкологических заболеваний играют микроРНК, регулирующие генетическую экспрессию, в связи с чем они могут подавлять или активировать опухолевой рост. Так, в качестве биомаркёра при лечении в-клеточного рака рекомендуется определение уровня экспрессии микроРНК-155, а в качестве индикатора неблагоприятного прогноза у онкологических больных - определение уровня экспрессии микроРНК-21. Безусловно, указанные (и, возможно, другие, пока неизвестные) микроРНК могут быть использованы для оценки состояния онкологических больных, выбора времени назначения цитостатинов, проведения персонализированных мероприятий (М.Н. Калинкин, Н.Е. Щеглова, 2021).

Анальгезирующие препараты более эффективны во вторую половину дня. Так, например, максимальный обезболивающий эффект лидокаина при кариесе зубов отмечается при его применении в 14 ч., а мепиридина и морфина - при введении в 21 ч.

Превентивные схемы хронотерапии широко используются при назначении гипотензивных препаратов. У большинства детей с первичной артериальной гипертензией наиболее высокое артериальное давление отмечается в период с 12 до 18 ч. В основе патогенеза первичной артериальной гипертензии лежит функциональное нарушение вегетативной регуляции сосудистого тонуса по симпатико-тоническому типу, связанное с гиперреактивностью гипоталамуса. Эти изменения обусловливают гиперкинетический тип кровообращения, а также нередко возникающие у детей симпатико-адреналовые кризы. В связи с вышеизложенным при первичной артериальной гипертензии патогенетически оправдано применение в-адреноблокаторов. Эффективность последних более выражена при назначении в утренние часы. У детей с гипокинетическим типом кровообращения при наличии гипертрофии миокарда (обычно у детей с вторичной артериальной гипертензией) могут быть использованы ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, блокаторы кальциевых каналов. По данным литературы, антагонисты кальция активнее действуют в первой половине дня, а ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента - во второй.

Превентивная схема хронотерапии артериальной гипертензии особенно эффективна в тех случаях, когда определенный гипотензивный препарат назначается до наступления акрофазы артериального давления. Этот метод, разработанный Р.М. Заславской (1991) для лечения гипертонической болезни у взрослых, безусловно, может быть использован в педиатрической практике. Согласно рекомендациям автора у больного в течение трех дней каждые три часа определяется артериальное давление, после чего устанавливается время его максимального повышения (акрофаза) и затем за 1,5-2 ч. до наступления этого времени 1 раз в сутки в дозе, составляющей 50-70% суточной, назначается гипотензивное средство с учетом типа кровообращения.

При исследовании гемостаза как в физиологических, так и патологических условиях отмечается выраженная его суточная вариабельность. У больных с различной патологией (ревматизмом, декомпенсированными пороками сердца, хроническим пиелонефритом, сахарным диабетом, хирургическими заболеваниями), независимо от возраста, определяются однотипные изменения суточного ритма показателей гемостаза: повышение активности свертывающей системы крови в период с 18 до 6 ч. (особенно с 22 до 3 ч.) (Р.Т. Агзамова, 1993; Е.У. Тулемесов и соавт., 1995; Р.М. Заславская, 1996). Введение гепарина в 20 и 24 ч., а курантила однократно в 20 ч. способствует устранению десинхроноза суточных ритмов основных параметров гемостаза. В то время как при традиционной терапии этими препаратами явления десинхроноза не устраняются. Вместо стандартного гепарина лучше использовать фраксипарин, который обладает пролонгированным действием, имеет меньше побочных эффектов (не усиливает агрегацию тромбоцитов, не уменьшает их содержание в крови, не снижает уровень антитромбина III в сыворотке крови). Его следует вводить 1 раз в сутки в 16 ч. У больных сахарным диабетом, осложненным нефропатией, получавших трентал или аспирин методом хронотерапии (1 раз в 20-22 ч.), терапевтический эффект более выражен, чем у подобных больных, получавших эти препараты по традиционной схеме.

У здоровых детей и взрослых проходимость бронхов днем более высокая, чем ночью. Она находится в прямой зависимости от глюкокортикоидной активности коры надпочечников. При бронхиальной астме сопротивление бронхов минимальное в 12 ч., максимальное -в 23-24 ч., что связано с повышенной чувствительностью рецепторного аппарата бронхов к ацетилхолину и гистамину. Пролонгированные β-адреномиметики, препараты теофиллина, ингаляционные глюкокортикоиды (будесонид и др.), по данным Г.Б. Федосеева и З.Я. Дегтяревой (1984), целесообразно назначать в утренние часы.

Для хронической гастродуоденальной патологии у детей (в первую очередь язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, эрозивного гастродуоденита) характерно повышение секреции и кислотности желудочного сока, особенно выраженное в ночное время. К основным биологически активным веществам, вызывающим желудочную гиперсекрецию, относятся ацетилхолин и гистамин, которые, воздействуя соответственно на М-холинорецепторы и гистаминовые Н2-рецепторы, способствуют выделению соляной кислоты и ферментов. Поэтому при названных заболеваниях патогенетически обоснованы антацидные и антисекреторные (М-холинолитики, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов) препараты. Антациды, безусловно, должны назначаться в течение дня и обязательно на ночь, М-холинолитики и блокаторы Н2-гистаминорецепторов 1 раз вечером в 19-20 ч. Вентер, обладающий выраженной репарационной активностью, целесообразно применять во второй половине дня, лучше в два приема.

Язвенная болезнь является наиболее ярким представителем заболеваний с сезонной периодичностью обострений. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки обострения наиболее часто отмечаются осенью и весной, при язвенной болезни желудка - летом. Эти сведения необходимо учитывать при проведении противорецидивного лечения. У больных язвенной болезнью в весенние месяцы усиливается секреция гистамина, серотонина, инсулина, кортизола; в летние - повышается продукция гастрина, адреналина, норадреналина, увеличивается активность ацетилхолинэстеразы, но ограничивается образование кортизола и инсулина; в осенние -снижается синтез гистамина, серотонина, адреналина, норадреналина и уменьшается активность ацетилхолинэстеразы . Следовательно, весной отмечается выраженная напряженность регуляторных механизмов, а осенью -их угнетение. На основании этих данных можно прийти к заключению: для предупреждения обострений язвенной болезни весной и летом патогенетически оправдано применение блокаторов гистаминовых Н2-рецепто-ров (циметидина, фамотидина, ренитидина и др.) 1 раз на ночь, осенью - назначение блокаторов М-холинорецепторов (гастроцепина и др.) 1 раз на ночь.

При железодефицитной анемии у детей максимальное количество эритроцитов определяется в 6 ч., минимальное - в 18 ч., наиболее высокий уровень гемоглобина, ретикулоцитов и сывороточного железа отмечается также в 6 ч., наиболее низкий - ночью. Установлено, что в утренние часы резко снижена биосинтетическая активность эритроидных клеток костного мозга. В связи с этим железо плохо усваивается для образования гемоглобина и амплитуда его содержания в крови увеличивается. Вечером (в 21-24 ч.) концентрация сывороточного железа на 16-30% ниже, чем утром (в 8-12 ч.). Железо лучше всего всасывается и усваивается в вечерние часы. Железо, абсорбируемое в первой половине дня, не утилизируется, а способствует развитию побочных эффектов. Препараты железа, применяемые для лечения железодефицитной анемии, должны назначаться только во второй половине дня, а мясо, из которого хорошо усваивается железо, - в первой.

Очень интересны в практическом плане сведения о хронотерапии мочегонными препаратами. При сердечной недостаточности прием фуросемида в 10 ч. вызывает в основном диуретический эффект, в 13 ч. - натрийуретический, в 17 ч. - калийуретический (Н.Л. Асланян, Р.А. Багдасарян, 1977). Отмеченные хронотерапевтические эффекты фуросемида довольно часто и с успехом мы используем для коррекции водно-электролитных нарушений при различных патологических состояниях у детей. Калийсберегающие диуретики, относящиеся к группе антагонистов альдостерона (альдактон, верошпирон), должны применяться только в вечерние часы (в 18-22 ч.).

По данным наших исследований (Е.В. Неудахин, 1992), было доказано, что в генезе гипотрофии у детей раннего возраста определяющее значение имеет хроническая стрессовая реакция организма. В пользу данного заключения свидетельствует состояние вегетативного гомеостаза: при I и II степени гипотрофии определяется нарастающая симпатикотония и усиливающаяся активность центрального контура регуляции, при III степени -децентрализация регуляции с переходом на автономные ее уровни. Кроме того, у большинства детей с гипотрофией I и II степени установлена дисфункция коры надпочечников, характеризующаяся повышенным содержанием глюкокортикоидных фракций и пониженным -проминералокортикоидных. Такой тип реакции коры надпочечников, по нашему мнению, следует рассматривать как маркер хронической стрессовой реакции. При III степени гипотрофии, как правило, определяется гипофункция (истощение) коры надпочечников. Демонстрацией хронической стрессовой реакции организма при гипотрофии является переключение обмена веществ с преимущественно углеводного на преимущественно липидный, что подтверждается обнаружением гиперлипидемии за счет увеличения концентрации триглицеридов, эфиров холестерина и фосфолипидов (экспериментальная модель хронической стрессовой реакции по Ф.З. Меерсону). На состояние хронического стресса указывают изменения спектра фосфолипидов, признаки нарушения антиоксидантной защиты и дестабилизации клеточных мембран, наличие гиперкоагуляционного синдрома и централизации кровообращения на фоне гипердинамической реакции миокарда.

В связи с тем, что при гипотрофии большое значение в развитии различных патологических изменений имеет хроническая стрессовая реакция, мы сочли необходимым включить в ее комплексную терапию препараты, обладающие стресслимитирующим эффектом. К числу таких препаратов, по данным Ф.З. Меерсона, относится β-адреноблокатор обзидан, который мы решили использовать при лечении детей с гипотрофией I и II степени. Эффективной оказалась доза обзидана, равная 0,5 мг/кг. Чувствительность к обзидану у детей с гипотрофией более высокая в утренние часы. При назначении его утром (1 раз) достоверно уменьшается симпатикотония, напряженность центрального контура регуляции, при назначении вечером положительной динамики не отмечается. На фоне лечения обзиданом у детей с гипотрофией быстрее увеличивается масса тела, повышается активность трофотропных процессов и антикоагулянтных реакций.

Следуя логике суточного ритма анаболических и катаболических реакций в организме, препараты, обладающие анаболическим действием, следует назначать во вторую половину дня и вечером. У детей с гипотрофией мы (Е.В. Неудахин, 1992) использовали комбинацию рибоксина с оротатом калия. Эти препараты повышают активность ряда ферментов цикла Кребса и стимулируют синтез нуклеотидов. Они назначались из расчета 10 мг/кг массы тела в сутки в два приема во вторую половину дня на 1 месяц. У детей грудного возраста, получавших названные препараты, масса тела увеличилась в среднем на 680 + 38,6 г, у детей контрольной группы на 410 + 19,4 г (р < 0,001). Причем у детей основной группы достоверно увеличилась активность сукцинатдегидрогеназы (р < 0,001) и глицерофосфатдегидрогеназы (р < 0,05).

По рекомендации Г.Н. Сперанского для лечения гипотрофии широко используется внутривенное введение глюкозы с инсулином. Обычно она вводится в утренние часы. Однако, по нашим данным (Е.В. Неудахин и со-авт., 1988), при введении глюкозы в утренние часы определяется ее недостаточная утилизация, о чем свидетельствует тенденция к снижению уровня триглицеридов в крови и увеличение отношения НЭЖК/ТГ до 0,52 (исходный показатель 0,41) через 3 часа после внутривенного введения 10% раствора глюкозы из расчета 10 мл/кг массы тела. При введении глюкозы в вечерние часы отмечается увеличение концентрации триглицеридов, уменьшение отношения НЭЖК/ТГ до 0,31 через 3 часа после внутривенного введения глюкозы, что указывает на более выраженную утилизацию глюкозы и более интенсивный липосинтез в указанное время.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время, по нашему мнению, методы хронотерапии еще не нашли широкого применения в педиатрии. Между тем именно они позволяют повысить эффективность лечения многих заболеваний при одновременном уменьшении доз применяемых препаратов. Это способствует уменьшению проявлений их побочных эффектов, удешевлению лечения. Хронотерапия обеспечивает индивидуальный подход к лечению больных, что особенно важно в педиатрии. Использование современных молекулярно-генетических методов исследования углубляет представления о персонализированном обеспечении методов диагностики и профилактики возможных в будущем заболеваний.

Литература

1. Алякринский Б.С. Биологические ритмы и организация жизни человека в космосе // Проблемы космической биологии : [сборник]. М.: Наука, 1983. Т. 46. 248 с.

2. Атеросклероз - дорога жизни от зачатия до старости / под ред.

Е.В. Неудахина, А.Г. Притыко. М.: РадиоСофт, 2021. 264 с.

3. Баевский Р.М. Временная организация функций и адаптационно-приспособительная деятельность организма. Теоретические и прикладные аспекты анализа временной организации биосистем. М., 1976. С. 88-111.

4. Березкин М.В. Некоторые аспекты хронобиологии в медицине // Экспресс информация ВНИИМИ. Разд. Новости медицины и мед. техники. 977. № 8. С. 3-63.

5. Березкин М.В. Хронотоксикология и резистентность организма. Хронобиология и хрономедицина. Тюмень, 1982. С. 47-48.

6. Васильев А.П., Стрельцова Н.Н. Медицина на пути к интеграции // Сибирский медицинский журнал. 2014. № 29 (2). С. 7-14.

7. Вейн А.М. Краткий анатомо-физиологический очерк. Вегетативные расстройства: Клиника, лечение, диагностика / под ред. А.М. Вейна. М.: Медицинское информационное агентство, 1998. С. 14-43.

8. Вельтищев Ю.Е. Обмен веществ как основа жизнедеятельности, роста и развития человека / Ю.Е. Вельтищев, М.В. Ермолаев, А.А. Ананенко, Ю.А. Князев // Обмен веществ у детей. М.: Медицина. 1983. С. 3-7.

9. Перспективы хронофармакотерапии у детей с заболеваниями почек / Ю.Е. Вельтищев, Э.А. Юрьева, Н.В. Алексеева, Е.А. Бобылева // II Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» : тез. докл. М., 1995. С. 303.

10. Воложин А.И., Субботин Ю.К. Синхронизация биоритмов. Болезнь и здоровье: две стороны приспособления. М.: Медицина. 1998. С. 327-331.

11. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Сигнальные показатели антистрессорных адаптационных реакций и стресса у детей // Педиатрия. 1996. № 5. С. 107-109.

12. Григорьев К.И. О биоритмах детского организма // Врач. 1998. № 8. С. 28-29.

13. Доскин В.А., Лаврентьева Н.А. Актуальные проблемы профилактической хрономедицины : научный обзор. М.: ВНИИМИ, 1985. 81с.

14. Заславская Р.М. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы. М.: Медицина, 1991. 320 с.

15. Калинкин М.Н., Щеглова Н.Е. Патофизиологическое обоснование использование микроРНК в кардио- и онкодиагностике (обзор литературы) // Патогенез. 2021. Т. 19, № 1. С. 13-18. DOI: 10.25557/2310.0435.2021.01.13.18.

16. Ковальзон В.М., Дорохов В.Б. Цикл: бодрствование - сон и биоритмы человека при различных режимах чередования светлого и темного времени суток // Здоровье и образование в XXI веке. 2013. Т. 15, № 1-4. С. 151-162.

17. Неудахин Е.В., Кожухова Т.М., Сорокина Н.В., и др. Содержание некоторых липидов при гипотрофии у детей грудного возраста // Вопросы охраны материнства и детства. 1988. Т. 33, № 1. С. 22-23.

18. Неудахин Е.В., Морено И.Г. Углубление представлений о некоторых механизмах формирования хронического стресса // Вопросы практической педиатрии. 2016. Т. 11, № 5. С. 28-37.

19. Романов Ю.А. Введение к обзору: Биологические ритмы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у животных в норме и патологии. М.: ВНИИМИ, 1975. 128с.

20. Романов Ю.А., Таболин В.А., Калмыкова И.Н., и др. Биологические ритмы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у животных и человека в норме и при патологии. М.: ВНИИМИ МЗ СССР, 1975. 128 с.

21. Смирнов К.М. Общие вопросы учения о биологических ритмах. Биоритмы и труд. Л.: Наука, 1980. С. 6-20.

22. Перспективы применения хрономодулированной химио- и радиотерапии в онкологии / Е.Н. Сухинина [и др.] // Клиническая медицина. 2012. № 2. С. 9-12.

23. Таболин В.А., Вельтищев Ю.Е., Лебедев В.П., и др. Суточный ритм функций коры надпочечников // Вопросы охраны материнства и детства. 1969. № 4. С. 87-97.

24. Применение глюкокортикостероидов, цитостатических препаратов и антиметаболитов с учетом суточных ритмов некоторых физиологических функций у детей с острым лейкозом / В.А. Таболин, З.П. Чижова, Е.И. Щербатова, В.П. Лебедев // Педиатрия. 1972. № 8. С. 27-29.

25. Таболин В.А., Лебедев В.П. Хронобиологический подход к выбору лекарств при заболеваниях у детей // Труды II Российского национального конгресса. М., 1996. С. 94-107.

26. Тулемесов Е.У., Смирнова Л.В., Заславская Р.М. Хронокоррекция тренталом и аспирином показателей гемостаза у больных сахарным диабетом и нефропатией // Росийский национальный конгресс «Человек и лекарство» : сб. материалов. М., 1995. 307 с.

27. Федосеев Г.В., Дегтярева З.Я. Хронобиологические аспекты физиологии и патологии легких. Хронобиология и хрономедицина / под ред. Ф.И. Комарова. М.: Медицина, 1989. С. 236-248.

28. Хронобиология, хронодиагностика и хронотерапия для каждого / Ф. Халберг, Ж. Корнелисин, Е. Сюткина, О. Шварцкопф // Medical Market. 1998. Т. 19, № 2. С. 13-16.

29. Шишко Е.Д., Гамалея Н.Ф., Манченко А.Г. Суточный ритм, циркадианные гены и злокачественные новообразования // Онкология. 2010. Т. 12, № 4. С. 316-320.

30. Aslanian N.L., Bagdassarian R.A. Chronotherapy of congestive heart failure // Chronobiologia. 1977. Vol. 4, No. 2. P. 171.

31. Halberg F. Chronobiology // Annual review of physiology. 1969. Vol. 31. P. 675-725.

32. Halberg F., Haus E., Cardoso S.S., et al. Toward a chronotherapy of neoplasmia: tolerance of treatment depends upon host rhythms // Experientia. 1973. Vol. 29, No. 8. P. 909-1044.

33. Reinberg A. Advances in human chronopharmacology // Chronobiologia. 1976. Vol. 3, No. 2. P. 151-156.

34. Reinberg A. Clinical chronopharmocology. An experimental basis for chronotherapy. Biological Rhythms and Medicine: Cellular. 1983. Vol. 4. P. 211-264.

Actual problems of chronobiology and chronotherapy in practical pediatrics

E.V. Neudakhin

Summary. The lecture briefly outlines general ideas about the biorhythms of the body, chronobiology and chronomedicine, and the history of the development of these areas. Much attention is paid to the alternative interaction of adaptive reactions in the formation of biorhythms at various hierarchical levels. The need to take biorhythms into account when developing methods for the prevention and treatment of various diseases in children is substantiated. The literature and our own data on the effectiveness of the use of chronotherapy in the work of pediatricians, which provides an individual approach to the treatment of patients, are presented. Much attention is paid to chronotherapy of oncological diseases, which increases the effectiveness of the use of cytostatics at a lower dose. Based on a review of the literature and data from our own research, we get the impression that the pathogenesis of atherosclerotic and oncological processes is similar (associated with chronic stress), which is of great scientific and practical interest.

Keywords: children, biorhythms, desynchronosis, chronobiology, chronomedicine, chronic therapy

For citation: Neudakhin E.V. Actual problems of chronobiology and chronotherapy in practical pediatrics // Pediatrician's Practice. 2026;(1): 37-44. (In Russ.)

Комментарии