Изменение роста у детей с ахондроплазией после одного года применения восоритида: ретроспективное когортное исследование

И.Г. Воронцова^1, , Д.Н. Резников², Е.Е. Петряйкина^{1, 3, 2}, д-р мед. наук, профессор, А.В. Петряйкин^{3 4}, д-р мед. наук

¹ ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва

² ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы»

³ Российская детская клиническая больница - филиал ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва

⁴ ГБУЗ «Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы»

Ключевые слова: дети, ахондроплазия, аналог натрийуретического пептида C-типа, восоритид, эффективность, безопасность, реальная клиническая практика

Keywords: children, achondroplasia, C-type natriuretic peptide analog, vosoritide, efficacy, safety, real clinical practice

Резюме. Обоснование. В настоящее время для увеличения роста детей с ахондроплазией применяется ростостимулирующая патогенетическая терапия препаратом восоритид. Эффективность и безопасность препарата установлена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Имеются ограниченные данные о результатах применения восоритида в реальной клинической практике. В России такие данные отсутствуют. Цель исследования: изучить эффективность и безопасность восоритида у детей с ахондроплазией в условиях реальной клинической практики в России. Методы. Анализировали результаты первого года терапии детей с ахондроплазией в возрасте от 2 до14 лет. Антропометрические данные получены на момент очного приема, а также из медицинской документации. У всех детей проведена оценка костного возраста методом рентгенографии кистей. Результаты. Восоритид в дозе 15 мкг/кг массы тела ежедневно подкожно в течение одного года вводили 84 пациентам с ахондроплазией, все с выраженной задержкой роста. Через год терапии восоритидом было отмечено статистически значимое увеличение показателей роста, SDS роста, массы тела, SDS ИМТ, костного возраста, но не ИМТ. Заключение. Терапия восоритидом в течение одного года позволяет добиться улучшения показателей SDS роста, эффект от лечения более выражен у мальчиков.

Для цитирования: Изменение роста у детей с ахондроплазией после одного года применения восоритида: ретроспективное когортное исследование / И.Г. Воронцова, Д.Н. Резников, Е.Е. Петряйкина, А.В. Петряйкин // Практика педиатра. 2026. № 1. С. 8-15.

ОБОСНОВАНИЕ

Ахондроплазия (OMIM #100800; код МКБ-10: Q77.4) - заболевание из группы скелетных дисплазий, характеризуется низкорослостью и укорочением проксимального сегмента конечностей (ризомелия) [1].

Рис. 1. Патогенез развития заболевания ахондроплазии. Рост кости в длину в норме (а) и при ахондроплазии (б). (Автор рисунка Д.С. Рут)

Распространенность болезни составляет 1 : 25000 - 30000 новорожденных, тип наследования аутосомно-доминантный [2]. Причина заболевания - патогенные варианты гена FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3), кодирующего трансмембранный участок рецептора фактора роста фибробластов 3-го типа [3]. Наиболее частыми вариантами гена (у 98-99% больных) являются c.1138G>A (p.Gly380Arg) и c.1138G>C (p.Gly380Arg), реже (у 0,4-1,3% больных) обнаруживают варианты c.1043C>G (p.Ser348Cys), c.649A>T (p.Ser217Cys), c.375G>T (p.Gly375Cys), c.1031C>G (p.Ser344Cys) и c.833A>G (p.Tyr278Cys) [4].

Первоначально в лечении ахондроплазии использовали гормон роста [5]. И если в начале лечения отмечали увеличение скорости роста, то в последующие 1-2 года темпы роста снижались и как результат по завершении терапии в связи с закрытием зон роста существенной разницы в росте в сравнении с пациентами, не получавшими гормон, не обнаружено [6]. Причиной низкой эффективности гормона роста является отсутствие у пациентов с ахондроплазией его дефицита [7]. Тем не менее в Японии эту терапию применяют и в настоящее время [8].

В 1994 г. было опубликовано сообщение об обнаружении гена, вызывающего ахондроплазию, расположенного на коротком плече 4-й хромосомы (4p16.3) [9].

Изменение гена FGFR3 приводит к активации сигнального пути MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа) и как следствие нарушению хондрогенеза [10]. Помимо низкорослости, это вызывает ряд осложнений, в том числе жизнеугрожающих: стеноз большого затылочного отверстия с цервико-медуллярной компрессией, нарушением дыхания во сне, обструктивным апноэ сна [11]. Вместе с этим было обнаружено, что ингибирующее действие на сигнальный путь MAPK оказывает натрийуретический пептид типа С, в результате чего происходит нормализация пролиферации и дифференцировки хондроцитов [12, 13]. На этом основании для патогенетической терапии ахондроплазии был разработан аналог натрийуретического пептида типа С - препарат восоритид (vosoritide). Связывание препарата с рецептором натрийуретического пептида типа B приводит к активации сигнального каскада с ингибированием пути MAPK/ERK 1/2 (ERK - киназы, регулируемые внеклеточным сигналом) на уровне протоонкогенной серин/треонин-протеинкиназы (RAF-1), стимуляции, как отмечено выше, пролиферации и дифференцировки хондроцитов и положительному влиянию на рост костей [14].

Эффективность и безопасность восоритида была подтверждена (BMN 111-301) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 52-недельном исследовании, которое было проведено в больницах 24 городов в семи странах (Австралии, Германии, Японии, Испании, Турции, США и Великобритании) и в открытом исследовании (BMN 111-205) [15]. Перед стартом терапии в течение не менее 6 мес все пациенты принимали участие в наблюдательном исследовании с целью оценки роста до лечения. В исследование не включали пациентов после операции по удлинению конечностей, выполненной в предшествующие 18 мес, или планировавших такую операцию в ближайшие два года. Восоритид назначали в дозе 15 мкг/кг массы тела (n = 60) ежедневно подкожно, пациенты в группе контроля (n = 61) получали плацебо. В результате было показано, что в течение первых двух лет терапии препарат увеличивает скорость роста пациентов в среднем на 1,57 см/год в сравнении с темпами роста до начала лечения. У 85% пациентов, получавших восоритид, зафиксированы нежелательные реакции в месте инъекции, у 27% - рвота, у 13% -снижение артериального давления [15].

В настоящее время восоритид не зарегистрирован в России, но разрешен к применению в Европейском союзе и США у детей с ахондроплазией с целью увеличения темпов линейного роста [16, 17]. В этой связи актуальным является описание опыта патогенетической терапии российских пациентов с ахондроплазией, а также анализ эффективности восоритида с учетом возраста и пола пациентов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить эффективность и безопасность восоритида у детей с ахондроплазией в условиях реальной клинической практики в России.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено ретроспективное когортное исследование.

Условия проведения исследования

В исследовании проанализированы данные пациентов с ахондроплазией, госпитализированных в медицинские организации субъектов Российской Федерации (РФ) для терапии восоритидом в период с июня 2022 по декабрь 2023 г.

В связи с тем что восоритид не зарегистрирован на территории РФ, ввоз препарата на территорию страны может быть осуществлен исключительно на основании заключения консилиума врачей федеральных учреждений (так называемый федеральный консилиум) в составе в том числе детского эндокринолога, нейрохирурга, травматолога-ортопеда (Постановление Правительства РФ от 29.09.2010 № 771 (ред. от 15.10.2014) «О порядке ввоза лекарственных средств для медицинского применения на территорию Российской Федерации»). С целью получения заключения федерального консилиума лечащий врач пациента направляет по защищенному каналу Всероссийского центра медицины катастроф «Защита» пакет документов о состоянии здоровья пациента (выписку из амбулаторной и/или стационарной карты пациента, данные антропометрии, заключение молекулярно-генетического исследования, рентгенографию кистей). Затем сотрудник отдела телемедицинских консультаций и госпитализаций согласовывает со специалистами федерального центра и законным представителем пациента дату проведения видео-конференц-связи (ВКС) (при первичной консультации обязательно присутствие пациента). По результатам ВКС специалисты федерального центра проводят федеральный консилиум, по итогу которого принимается решение о назначении патогенетической терапии. Заключение федерального консилиума направляется в регион по месту требования. После получения заключения уполномоченные сотрудники Министерства здравоохранения субъекта, медицинская организация направляют пакет документов в фонд «Круг добра» (согласно перечню документов, представленных на сайте фонда www.фондкругдобра.рф) для проведения экспертизы ведущими экспертами, специалистами-врачами -детскими эндокринологами, о назначении патогенетической терапии ребенку с орфанным заболеванием. По завершении экспертного совета законному представителю пациента направляют заключение. В случае положительного решения фонд «Круг добра» в рамках региональной заявки персонифицированной потребности закупает и поставляет в регион (по основному месту жительства пациента) лекарственный препарат. Врач-специалист, уполномоченный Министерством здравоохранения субъекта, информирует законного представителя пациента о поступлении лекарственного препарата в медицинскую организацию, приглашает на обследование, инициацию терапии и обучению родителей по введению препарата.

Всего на очном приеме в консультативно-диагностическом центре Российской детской клинической больницы (РДКБ) - филиала Российского национального исследовательского медицинского университета (РНИМУ) им. Н.И. Пирогова (Москва) проконсультировано 26 человек; через систему «врач - врач» или «врач РДКБ - врач медицинской организации региона», реализованную на базе Всероссийского центра медицины катастроф «Защита», -58 человек.

МЕДИЦИНСКОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО

В соответствии с инструкцией по применению восоритида назначали в дозе 15 мкг/кг ежедневно, подкожно. У пациентов после оперативного лечения (удлинение верхних или нижних конечностей) восоритид назначали не ранее чем через 6 мес после снятия аппарата внешней фиксации. Во всех случаях препарат назначали на основании решения федерального консилиума.

ЦЕЛЕВЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной показатель исследования

Эффективность терапии оценивали по изменению величины стандартного отклонения (standard deviation score, SDS) роста после одного года терапии в сравнении с показателем до инициации терапии восоритидом. Данные о росте до инициации терапии получали либо непосредственно во время очного приема ребенка в консультативно-диагностическом центре РДКБ, либо при проведении телемедицинской консультации от лечащего врача пациента.

Выбор периода отслеживания результатов терапии (1 год) выполнен в соответствии с периодом терапии восоритидом в клиническом исследовании [18]. Минимально клинически значимым считали изменения от исходной годовой скорости роста по сравнению со среднем значением 0,13 см/год [15,19].

КРИТЕРИИ СООТВЕТСТВИЯ

Критерии включения:

• ахондроплазия, подтвержденная молекулярно-генетическим исследованием (наличие патогенного варианта гена FGFR3);

• возраст от 2 до 14 лет;

• рентгенологически установленный костный возраст <14 лет у мальчиков и <13 лет у девочек (категории детей с критериями назначения, которым показано патогенетическое лечение лекарственным препаратом Восоритид , представлены на сайте Фонда «Круг добра»).

Критерии невключения:

• противопоказания к проведению терапии аналогом натрийуретического пептида C-типа (согласно инструкции по применению препарата восоритид);

• снятие аппарата внешней фиксации ранее 6 мес после оперативного лечения (удлинение верхних и нижних конечностей);

• отказ родителя пациента или пациента старше 14 лет от лечения;

• наличие заболевания (острого или хронического) или нарушения, включая отклонение лабораторного показателя от референсного интервала или показателей жизненно важной функции, которые, по мнению лечащего врача, могли оказать негативное влияние на здоровье пациента.

Дополнительные показатели исследования

В качестве дополнительных показателей эффективности терапии оценивали изменение в течение года костного возраста, индекса массы тела (ИМТ) и SDS обоих показателей.

Определение костного возраста до начала лечения выполнено на очном приеме или при телемедицинских консультациях пациентов (законных представителей) по данным рентгенографических снимков кистей рук, выполненных не позднее 6 мес от даты консультации. Костный возраст устанавливали с использованием радиологического атласа методом Tanner - Whitehouse [19] и Greulich and Pyle [20]. Повторное рентгенологическое исследование кистей (для определения костного возраста) проводилось через год. Оценку антропометрических показателей (рост (см), масса тела (кг), ИМТ (кг/м²)) проводили до инициации терапии и через год лечения. Для измерения роста и массы тела использовали сертифицированное медицинское оборудование.

SDS рассчитывали по формуле (Х’ - X)/SD, где Х - значение показателя у пациента, Х’ - среднее значение показателя для данного пола и возраста, SD - стандартное отклонение значений показателя для данного пола и возраста [22]. Величину SDS ИМТ рассчитывали с использованием программы Auxology (Pfizer, США), с учетом пола и возраста.

Таблица 1. Изменение антропометрических показателей и костного возраста у детей с ахондроплазией в возрасте 2-14 лет через один год терапии восоритидом. Приведены медианные значения, 25 и 75 процентиль, изменения оценены по критерию Уилкоксона

Безопасность восоритида оценивали в соответствии с перечисленными в инструкции по применению препарата нежелательными реакциями. В частности, учитывали случаи реакций в месте инъекции, случаи рвоты и снижение артериального давления.

АНАЛИЗ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Результаты исследования (изменение SDS роста и SDS ИМТ, а также изменение костного возраста) анализировали с учетом пола и возраста пациентов (возрастные группы 2-4 года, 5-9 и 10-14 лет). Возрастные группы определены в соответствии с ранее опубликованными клиническими исследованиями (BMN 111-205; BMN 111-206), а также с учетом показаний к применению лекарственного препарата восоритид (раздел 4.1 инструкции) лечение ахондроплазии у пациентов в возрасте 2 лет и старше [17, 23].

Статистические процедуры

• Принципы расчета размера выборки

Необходимый размер выборки предварительно не рассчитывали.

• Статистические методы

Анализ данных выполнен с использованием пакета статистических программ STATISTICA, версия 12.5.192.7 (StatSoft Inc., США). Описание количественных показателей выполнено с указанием медианы (25-й; 75-й перцентили) и диапазона значений (min - max). Изменение количественных показателей в период исследования оценивали с использованием критерия Уилкоксона. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом РДКБ - филиала РНИМУ им. Н.И. Пирогова (протокол № 11 от 28.02.2023). При амбулаторном приеме или во время стационарного лечения от законного представителя пациента получали письменное информированное добровольное согласие на использование, в том числе повторное, и распространение материалов и данных, результатов обследования и лечения, в том числе с научной целью.

РЕЗУЛЬТАТЫ¹

^{1 Предварительные результаты исследования опубликованы в составе материалов XXIII конференции «Эндокринные аспекты в педиатрии», 12-13 ноября 2024 г. См. сборник тезисов, раздел «Ахондроплазия. Клиника. Диагностика. Лечение», с. 28-29.}

Участники исследования

В период с июня по декабрь 2022 г. терапия восоритидом была назначена 118 пациентам с диагнозом «ахондроплазия», из них в исследование были включены данные 84 (71,2%) пациентов (56% мальчики), медиана возраста 2-14 лет [2,4; 14,0]. 34 пациента не были включены в исследование в связи более поздней инициацией патогенетической терапии или отсроченного лечения по медицинским показаниям.

Таблица 2. Изменение роста, SDS роста, SDS индекса массы тела и костного возраста у пациентов при лечении восоритидом в течение одного года (медианные значения)

Таблица 3. Мальчики (все возраста от 2 до 14 лет) разница основных показателей на фоне терапии восоритидом за период с 2022 до 2023 г.

Таблица 4. Девочки (все возраста от 2 до 14 лет) разница основных показателей на фоне терапии восоритидом за период с 2022 до 2023 г.

У 118 пациентов в 94 (80%) случаях молекулярно-генетическое исследование с целью подтверждения диагноза было проведено в лаборатории Медико-генетического научного центра им. акад. Н.П. Бочкова (Москва), 24 случаев исследование проводились в лабораториях по местам жительства пациентов.

Из 84 пациентов у 83 (99%) больных обнаружен вариант гена FGFR3 c.1138G>A (p.Gly380Arg), у одного больного -c.1138G>C (p.Gly380Arg).

Динамика антропометрических показателей и костного возраста в результате терапии

Исходные антропометрические измерения были проведены в среднем в течение одной недели (разброс до 3 суток; стандартное отклонение - 1 сутки) перед инициацией терапии восоритидом. Контрольное антропометрическое исследование для оценки эффективности препарата было проведено через 1 год от начала лечения (в пределах 14 суток, среднее значение 370 суток, стандартное отклонение -9 суток). Все пациенты на старте терапии восоритидом имели выраженную задержку роста (SDS < -2,0), SDS роста в среднем составила -4,17 [-4,84; -3,46] В результате терапии восоритидом было отмечено статистически значимое увеличение показателей роста, SDS роста, массы тела, SDS ИМТ, костного возраста, но не ИМТ (табл. 1).

АНАЛИЗ В ПОДГРУППАХ

Все пациенты имели выраженную задержку роста, составившую при старте терапии восоритидом в среднем SDS роста -4,09 у мальчиков, SDS роста -4,31 у девочек.

Примечание: За первый год терапии у мальчиков во всех возрастных сравниваемых группах отмечается достоверное (р < 0,05) увеличение как абсолютных показателей роста не менее 4 см, так и SDS роста (табл. 2).

В возрастной группе от 2 до 4 лет разница SDS роста 0,21, тогда как в возрастной группе от 5 до 9 лет min SDS роста 0,10. В группе мальчиков во всех возрастных категориях в среднем отмечается уменьшение SDS ИМТ 0,32, тогда как у девочек в возрастной группе от 2 до 4 лет отмечается недостаточное увеличение и составляет 0,03.

Рис. 2. Представлена динамика SDS ИМТ и КВ на фоне терапии восоритидом продолжительностью один год

Рис. 3. Сравнение значений SDS роста 2022-2023 гг. с первоначальными показателями

Зависимость SDS роста на фоне лечения одного года Восоритидом (2022-2023) SDS 2023 vs SDS 2022

1. У мальчиков более выражен эффект лечения

2. Эффект лечения более выражен при более низких стартовых SD

3. Возможно существует точка «стартового SDS» - около (-3)

При анализе данных костного возраста (КВ) min разница динамики КВ отмечается в группе девочек в возрастной категории от 2 до 4 лет, тогда как max выявлена также в группе девочек возрастной категории от 5 до 9 лет. В группе мальчиков min динамика КВ при лечении отмечается в возрастной категории от 2 до 4 лет и составляет 0,95, тогда как max выявлена в группе от 10 до 14 лет и составляет 1,80.

Некоторое ускорение костного возраста при лечении восоритидом потенциально может влиять на ростовой прогноз, что требует дальнейшего наблюдения.

Примечание: Динамика SDS индекса массы тела (SDS ИМТ): а - мальчики, все возраста р = 0,0008; б - девочки, все возраста р = 0,152. Динамика костного возраста (КВ): в - мальчики, все возраста р = 0,0003; г - девочки, все возраста р = 0,0000 - на фоне лечения одного года восоритидом (2022-2023).

Отмеченное снижение SDS ИМТ для мальчиков достоверны (р = 0,0008), тогда как у девочек значения недостоверны (р = 0,152).

При анализе костного возраста в обеих группах, как у мальчиков (р = 0,0003), так и у девочек (р = 0,0000), во всех возрастных диапазонах различия достоверны.

Примечание: В ходе дальнейшего анализа мы сравнили значения SDS роста через год терапии с первоначальными показателями. Линия неизменного SDS роста проходит по биссектрисе, что соответствует неизменному SDS роста. Значение выше биссектрисы соответствует улучшению (уменьшению разницы SDS), и соответственно значения ниже биссектрисы линии SDS неизмененного SDS роста соответствует ухудшению показателей (увеличению SDS).

Через год после инициации патогенетической терапии лекарственным препаратом восоритид в среднем прибавка в росте у мальчиков составила 5,2 см (разница SDS роста 0,14) у девочек 3,2 см (разница SDS роста 0,00) таблицы 3, 4.

Безопасность восоритида

Местная реакция в местах инъекций препарата в виде легкой гиперемии отмечена у 4 (4,8%) больных. Реакции во всех случаях купировались самостоятельно в течение 30 мин. Рвота после инъекций препарата не отмечалась, случаи клинически значимого снижения артериального давления не зафиксированы.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата

В ходе наблюдения в течение одного года за пациентами с ахондроплазией, получающих патогенетическую терапию лекарственным препаратом восоритид, были получены следующие результаты: отмечаются статистически значимые изменения увеличение роста на 5,7 см, SDS роста: 0,13, КВ 1,4; масса тела на 2,5 кг, SDS ИМТ: -0,27, при этом показатели ИМТ статистически недостоверны. Для более детального изучения влияния ростостимулирующей терапии группа пациентов была разделена по полу и возрасту. С учетом различного гормонального статуса и патогенетических механизмов роста получены следующие результаты: отмечается положительная динамика показателей SDS роста, в среднем SDS роста 0,17 у мальчиков в группе всех возрастов. SDS ИМТ показывает, что у мальчиков всех возрастных диапазонов значения достоверны, отмечается уменьшение в среднем SDS ИМТ 0,32, тогда как у девочек отмечается незначимое увеличение в возрастной группе от 2 до 4 лет SDS ИМТ 0,03, значения недостоверны. При анализе костного возраста в обеих группах, как у мальчиков, так и у девочек, отмечено повышение КВ в среднем на 1,25, во всех возрастных диапазонах различия достоверны, существенной разницы не отмечено, однако есть тенденция к ускорению костного возраста у пациентов старшего возраста в обеих группах, что требует дальнейшего наблюдения [24]. Результаты исследования не противоречат основным результатам зарубежных клинических исследований (BMN 111-301; BMN 111-205) [15,16].

Анализ динамики SDS роста в течение года подтверждает предположение о наличии «точки эффективного лечения»: SDS роста при старте терапии -3 и ниже. При оценке костного возраста, в отличие от зарубежных результатов в основных клинических исследованиях, где отмечалось отсутствие прогрессирования костного возраста [16], в нашем исследовании прослеживается тенденция к ускорению костного возраста у пациентов старшего возраста в обеих группах, что требует дальнейшего наблюдения. Учитывая, что при данном заболевании имеют место низкие темпы роста, отсутствие в период пубертата скачка в росте, что в дальнейшем не позволяет самостоятельно, без медицинских вмешательств достичь социально приемлемого роста, представляется целесообразным более раннее назначение патогенетической терапии восоритидом для улучшения ростовых показателей у детей с ахондроплазией.

Недостоверное увеличение ИМТ при достоверном увеличении SDS роста является дополнительным благоприятным прогностическим показателем с учетом риска развития ожирения у пациентов с ахондроплазией.

С учетом мировых тенденций возможно в будущем рассмотрение вопроса о введении данного заболевания в скрининг новорожденных (проведение молекулярно-генетического исследования, при рождении ребенка с характерными признаками для данного заболевания), что даст дополнительные возможности назначения патогенетической терапии с раннего возраста жизни ребенка с дальнейшим наилучшим клиническим результатом и отсрочит хирургическое удлинение у профильных пациентов на время после закрытия зон роста по костному возрасту, когда ростостимулирующая терапия уже не эффективна.

ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ограничения исследования связаны с выборкой пациентов, набранных по запросу медицинских организаций региона или родителей/законных представителей на проведение консилиумов в РДКБ.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В нашем наблюдательном исследовании количество пациентов составило 84 человека, из них 37 девочек и 47 мальчиков. Пациенты были распределены на три возрастные группы: > 2-4 лет, > 5-9 лет, > 10-14 лет. Все пациенты имели диагноз «ахондроплазия», подтвержденный молекулярно-генетическим исследованием.

За первый год патогенетической терапии, аналогично зарубежным исследованиям, отмечается положительная динамика годовой скорости роста как у мальчиков, так и у девочек. У мальчиков во всех возрастных сравниваемых группах отмечается увеличение как абсолютных показателей роста в среднем 5,2 см, так и SDS роста 0,29 (р = 0,0003).

Эффективность и безопасность лекарственного препарата восоритид была получена в ходе зарубежного 2-летнего клинического исследования [25].

Сравнение полученных нами данных с результатами мировых научных данных:

Восоритид - это рекомбинантный пептид, состоящий из 39 аминокислот, который включает 37 C-концевых аминокислотной последовательности человеческого натрийуретического пептида типа С (CNP), имеет две дополнительные аминокислоты (Pro-Gly), добавленные к N-концу, что способствует продлению его периода полувыведения. CNP - аналог рекомбинантного натрийуретического пептида человека С-типа, использует путь CNP для противодействия чрезмерно активной передачи сигналов ФРФ3 (FGFR3) и обеспечения более нормального роста эндохондральной кости [26].

Во второй фазе клинического исследования была проведена эскалация восоритида с четырьмя дозами в диапазоне от 2,5 мкг/кг до 30 мкг/кг. При анализе данных между группами, получающими дозы 15 и 30 мкг/кг, значимой разницы не было отмечено - все пациенты, получающие восоритид в дозе 15 мкг/кг, достигли среднего увеличения стандартного отклонения роста 1,03 [27]. В третьей фазе двойного плацебо-контролируемого исследования, в котором принял участие 121 пациент с диагнозом «ахондроплазия», получающий терапию восоритидом, пациенты были разделены на две группы: получающие восоритид -60 человек (31 мальчик и 29 девочек), и группа-плацебо в количестве 61 человека (33 мальчика и 28 девочек). Все пациенты были распределены по трем возрастным группам: > 5-8 лет, > 8-11 лет, > 11-15 лет. На 52-й неделе исследования среднее изменение в годовой скорости роста по сравнению с исходным уровнем, в группе восоритида составило 1,71 см/год, тогда как в группе плацебо -0,13 см/год. Скорректированная средняя разница годовой скорости роста между пациентами, получавшими восоритид и плацебо, составила 1,57 см/год в пользу восоритида (р < 0,0001). Соотношение верхнего и нижнего сегмента по сравнению с исходным уровнем между восоритидом и плацебо составило -0,01 (р = 0,51) [17, 28].

За первый год патогенетической терапии аналогично с зарубежными исследованиями отмечается положительная динамика годовой скорости роста как у мальчиков, так и у девочек. У мальчиков во всех возрастных сравниваемых группах отмечается увеличение как абсолютных показателей роста в среднем 5,2 см, так и SDS роста 0,29 (р = 0,0003).

Из побочных эффектов нашего исследования при введении препарата отмечалась местная реакция в местах инъекций в виде легкой, допустимой в соответствии с инструкцией гиперемией, самостоятельно купировалась в течение 30 минут, клинически значимого снижения артериального давления не зафиксировано.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При проведении патогенетической терапии восоритидом отмечена положительная динамика как SDS роста, так SDS ИМТ, без значимых побочных эффектов во время терапии. Выполненное исследование не выявило побочных эффектов в терапии, лечение безопасно, а полученные результаты демонстрируют необходимость дальнейшего наблюдения и анализа полученных результатов ростостимулирующей терапии.

Источник финансирования. Обеспечение препаратом восоритид осуществлено из денежных средств Фонда «Круг добра».

Раскрытие интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Литература

1. Российский межпрофильный консенсус по ведению пациентов сахондроплазией(утвержденсоветомэкспертоввянваре2023г.)/ А.И. Асманов, Н.Д. Вашакмадзе, В.А. Виленский [и др.] // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2023. № 102 (3). C. 151-157. DOI: 10.24110/0031-403X-2023-102-3-151-157.

2. Pauli R.M. Achondroplasia: a Comprehensive Clinical Review // Orphanet Journal of Rare Diseases. 2019. Vol. 14, No. 1. P. 1. DOI: 10.1186/s13023-018-0972-6.

3. Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia / F. Rousseau [et al.] // Nature. 1994. Vol. 371, No. 6494. P. 252-254.

4. Review of published 467 achondroplasia patients: clinical and mutational spectrum / X.Z. Zhang [et al.] // Orphanet Journal of Rare Diseases. 2024. Vol. 19, No. 1. P. 29.

5. Fafflek B., Bosakova M., Krejci P. Expanding horizons of achondroplasia treatment: current options and future developments // Osteoarthritis and Cartilage. 2022. Vol. 30, No. 4. P. 535-544.

6. Burden and treatment of achondroplasia: a systematic literature review / M.C. Murton [et al.] // Advances in Therapy. 2023.Vol. 40, No. 9. P. 3639-3680.

7. Growth and growth hormone therapy in children with achondroplasia: A two-year experience / L. Stamoyannou [et al.] // American Journal of Medical Genetics. 1997. Vol. 72, No. 1. P. 71-76.

8. Yorifuji T., Higuchi S., Kawakita R. Growth Hormone Treatment for Achondroplasia // Pediatric Endocrinology Reviews: PER. 2018. Vol. 16, No. Suppl 1. P. 123-128.

9. The gene for achondroplasia maps to the telomeric region of chromosome 4p. / M. Velinov, S.A. Slaugenhaupt, I. Stoilov [et al.] // Nature Genetics. 1994. Vol. 6, No. 3. P. 314-317. DOI: 10.1038/ ng0394-31.

10. Foldynova-Trantirkova S., Wilcox W.R., Krejci P. Sixteen years and counting: the current understanding of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in skeletal dysplasias // Human Mutation. 2012.Vol. 33, No. 1. P. 29-41.

11. Cervico-medullary compression in children with achondroplasia: diagnosis and treatment / D.A. Reshchikov, V.V. Palm, I.G. Vasiliev, I.V. Rasskazchikova // Head and neck. Russian Journal. 2021. Vol. 9, No. 1. P. 45-53 (in Russ.). DOI: 10.25792/HN.2021.9.1.45-53.

12. Moyes A.J., Hobbs A.J. C-type natriuretic peptide: a multifaceted paracrine regulator in the heart and vasculature // International Journal of Molecular Sciences. 2019. Vol. 20, No. 9. P. 2281.

13. Kang E. Molecular mechanisms of long bone growth and chondrocyte regulation: A narrative review // Precision and Future Medicine. 2023. Vol. 7, No. 3. P. 123-130.

14. Along-actingC-natriureticpeptideforachondroplasia/E.L.Schneider [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2022. Vol. 119, No. 30. P. e2201067119.

15. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial / R. Savarirayan [et al.] // The Lancet. 2020. Vol. 396, No. 10252. P. 684-692.

16. Safe and persistent growth-promoting effects of vosoritide in children with achondroplasia: 2-year results from an open-label, phase 3 extension study / R. Savarirayan [et al.] // Genetics in Medicine. 2021. Vol. 23, No. 12. P. 2443-2447.

17. BioMarin International Limited. Voxzogo: краткое описание характеристик продукта в EC2021. URL: ec.europa.eu health/documents/community register/2021/20210826152503/anx_ 152503_en.pdf. Дата публикации: 20.09.2021.

18. International Consensus Statement on the diagnosis, multidisciplinary management and lifelong care of individuals with achondroplasia / R. Savarirayan [et al.] // Nature Reviews Endocrinology. 2022. Vol. 18, No. 3. P. 173-189.

19. Hoover-Fong J., McGready J., Schulze K., Alade A.Y., Scott C.I. A height-for-age growth reference for children with achondroplasia: Expanded applications and comparison with original reference data // Am J Med Genet A. 2017 May;173(5):1226-1230. doi: 10.1002/ ajmg.a.38150. Epub 2017 Apr 4. PMID: 28374958.

20. Tanner J.M. Assessment of skeletal maturity and prediction of adult height // TW 2 Method. 1983. P. 50-106.

21. Greulich W.W., Pyle S.I. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist // The American Journal of the Medical Sciences. 1959. Vol. 238, No. 3. P. 393.

22. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / под ред. И.И. Дедова и В.А. Петерковой. Москва: Практика, 2014.

23. Savarirayan R., et al. Growth parameters in children with achondroplasia: a 7-year, prospective, multinational, observational study // Genetics in Medicine. 2022. Vol. 24, No. 12. P. 2444-2452.

24. Reznikov D.N., et al. Determining Bone Age from Hand X-rays: From Classical Methods to Artificial Intelligence // Digital Diagnostics. 2025.

25. Thrailkill K.M., Kalaitzoglou E., Fowlkes J.L. Emerging therapies for the treatment ofrare pediatric bone disorders // Frontiers in Pediatrics. 2022. Vol. 10. P. 1012816.

26. Legeai-Mallet L., Savarirayan R. Novel therapeutic approaches for the treatment of achondroplasia // Bone. 2020. Vol. 141. P. 115579.

27. Semler O., et al. Vosoritide therapy in children with achondroplasia: early experience and practical considerations for clinical practice // Advances in Therapy. 2024. Vol. 41, No. 1. P. 198-214.

28. Taylor-Miller T., Savarirayan R. Progress in managing children with achondroplasia // Expert Review of Endocrinology & Metabolism. 2024.Vol. 19, No. 6. P. 479-486.

29. Horton W.A., Hall J.G., Hecht J.T. Achondroplasia // Lancet. 2007 Jul 14. Vol. 370, No. 9582. P. 162-172. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61090-3.

Growth changes in children with achondroplasia after one year of vosoritide use: a retrospective cohort study

Summary. Justification. Currently, growth-stimulating pathogenetic therapy with vosoritide is used to increase the growth of children with achondroplasia. The efficacy and safety of the drug were established in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. There are limited data on the results of the use of vosoritide in real clinical practice. There is no such data available in Russia. The purpose of the study: to study the efficacy and safety of vosoritide in children with achondroplasia in real clinical practice in Russia. Methods. The results of the first year of therapy for children with achondroplasia aged 2-14 years were analyzed. Anthropometric data were obtained at the time of the face-to-face appointment, as well as from medical records. Bone age was assessed in all children by radiography of the hands. Results. Vosoritide at a dose of 15 mcg/kg body weight was administered subcutaneously daily for 1 year to 84 patients with achondroplasia, all with marked growth retardation. After a year of vosoritide therapy, there was a statistically significant increase in height, SDS height, body weight, SDS BMI, bone age, but not BMI. Conclusion. Vosoritide therapy for 1 year makes it possible to achieve an improvement in SDS growth rates, the effect of treatment is more pronounced in boys.

For citation: Growth changes in children with achondroplasia after one year of vosoritide use: a retrospective cohort study / I.G. Vorontsova, D.N. Reznikov, E.E. Petryaikina, A.V. Petryaikin // Pediatrician's Practice. 2026;(1): 8-15. (In Russ.)

Комментарии