Инфантильная гиперкальциемия 1: Клинические случаи

О.Б. Кольбе¹, канд. мед. наук, Г.Б. Бекмурзаева^{2, 3}, канд. мед. наук, Н.В. Шестериков², Е.В. Внукова¹, Д.А. Султанова¹, С.Г. Семин¹, канд. мед. наук

¹ ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва
² ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы»
³ ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, г. Москва

Ключевые слова: инфантильная гиперкальциемия 1 типа, витамин D, CYP24A1, дети, нефрокальциноз

Keywords: infantile hypercalcemia type 1, vitamin D, CYP24A1, children, nephrocalcinosis

Резюме. Инфантильная гиперкальциемия 1 типа (ИГ1) - редкое наследственное заболевание, характеризующееся аномально высоким уровнем кальция в крови у новорожденных и детей младшего возраста, обусловленное мутациями в гене CYP24A1, приводящим к нарушению метаболизма витамина D и избыточному накоплению его активных форм. Симптоматика ИГ1 может варьироваться от легких проявлений до угрожающих жизни состояний. Учитывая повсеместное применение витамина D для профилактики его недостаточности, ранняя диагностика и лечение данного заболевания крайне важны для предотвращения необратимых осложнений. Однако постановка точного диагноза остается сложной ввиду вариабельности клинической картины в зависимости от возраста и уровня остаточной 24-гидроксилазы, а также необходимости применения молекулярно-генетического тестирования. В статье представлены два клинических случая поздней диагностики инфантильной гиперкальциемии 1 типа; изложены краткие сведения об этиопатогенезе, основные клинико-лабораторные характеристики, принципы диагностики и основы ведения пациентов с данной патологией.

Summary. Infantile hypercalcemia type 1 (IH1) is a rare hereditary disease characterized by abnormally high levels of calcium in the blood of newborns and young children caused by mutations in the CYP24A1 gene, leading to impaired vitamin D metabolism and excessive accumulation of its active forms. Symptoms of IH1 can vary from mild manifestations to life-threatening conditions. Given the widespread use of vitamin D to prevent its deficiency, early diagnosis and treatment of this disease are extremely important to prevent irreversible complications. However, establishing an accurate diagnosis remains difficult due to the variability of the clinical picture depending on age and the level of residual 24-hydroxylase, as well as the need for molecular genetic testing. The article presents two clinical cases of late diagnosis of infantile hypercalcemia type 1; brief information on the etiopathogenesis, the main clinical and laboratory characteristics, principles of diagnosis and the basics of managing patients with this pathology.

Для цитирования: Инфантильная гиперкальциемия 1: клинические случаи / О.Б. Кольбе [и др.] // Практика педиатра. 2025. № 4. С. 17-22.
For citation: Infantile hypercalcemia 1: clinical cases / O.B. Kolbe [et al.] // Pediatrician's Practice. 2025;(4): 17-22. (In Russ.)

ВВЕДЕНИЕ

Инфантильная гиперкальциемия 1 типа - это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма витамина D, накоплением его активных форм и высоким уровнем кальция в сыворотке у новорожденных и детей младшего возраста [1].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание вызывается мутациями в гене CYP24A1, расположенном на длинном плече 20-й хромосомы в позиции 20q13.2. Ген CYP24A1 впервые был картирован группой K.P. Schlingmann в 2011 г. для оценки причины идиопатической детской гиперкальциемии, состояния, которое имело особенно высокую заболеваемость в Великобритании в 1950-х гг. во время высокого потребления добавок витамина D и обогащения продуктов питания. Мутации в гене CYP24A1 приводят к снижению или отсутствию активности фермента 25-гидровитами-на D-24-гидроксилазы. Этот фермент катализирует превращение 1,25-дигидроксивитамина D3 в кальцитроевую кислоту и, в меньшей степени, инактивацию 25-гидрокси-витамина D3 [1-3]. Накопление активных форм витамина D способствует увеличению всасывания кальция в кишечнике, снижению секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) и, как следствие, гиперкальциемии с гиперкальциурией из-за уменьшения реабсорбции кальция в почках с развитием медуллярного нефрокальциноза и/или уролитиаза [4, 5].

Частота встречаемости заболевания до сих пор достоверно неизвестна. Большинство пациентов с идиопатической детской гиперкальциемией, вероятно, остаются нераспознанными, поскольку в мировой литературе описано всего чуть больше двух сотен случаев. По данным отдельных авторов, распространенность ИГ1 составляет от 1 : 47 000 до 1 : 32 465 новорожденных [1, 3]. Первое описание группы пациентов (3 детей, 2 взрослых) с выраженной гиперкальциемией в результате мутаций в гене CYP24A1 в отечественной литературе представлено в 2017 г. [5]. Следует отметить, что термин «идиопатическая инфантильная гиперкальциемия» в настоящее время считается неправильным названием для пациентов с патогенными мутациями CYP24A1, поскольку у этих пациентов может развиться гиперкальциемия на протяжении всей их жизни.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Возраст манифестации заболевания и его симптоматика зависят от остаточного уровня фермента 25-гидровитами-на D-24-гидроксилазы. Чаще всего симптомы проявляются в период новорожденности и раннем детском возрасте и могут усугубляться при дополнительной дотации витамина D с целью профилактики рахита [3, 5]. Клиническая картина заболевания не имеет специфических симптомов и в значительной степени зависит от уровня кальция в крови [3, 4, 6]. (табл. 1). Клинические признаки гиперкальциемии исчезают после нормализации уровня кальция в сыворотке [5, 6]. На данный момент не выявлено четкой генотип-фенотипической корреляции. Чаще всего пациенты являются носителями гомозиготных и компаунд гетерозиготных мутаций [7]. Однако, по данным литературы, у носителей гетерозиготных мутаций (чаще всего это родственники пациентов) также отмечаются симптомы гиперкальциемии в виде нефрокальциноза [2, 8].

Таблица 1. Клинические проявления ИГ 1 типа в зависимости от выраженности гиперкальциемии

Для диагностики ИГ 1 типа проводится оценка фосфорно-кальциевого обмена. Золотым стандартом является определение уровня ионизированного кальция (Са++) в сыворотке крови (норма 1,1-1,4 ммоль/л, с возможными вариациями в зависимости от референсных значений конкретной лаборатории). Это объясняется тем, что кальций в сыворотке существует в двух фракциях: 55-65% связано с альбумином и анионами и 40-45% составляет свободный кальций. Поскольку уровень кальция зависит от содержания альбумина, определение только общей фракции кальция (Са общ) (включающей как свободный, так и связанный кальций) может привести к неверным выводам [4, 6].

При ИГ 1 типа наблюдается снижение уровня ПТГ при нормальном или повышенном уровне активных метаболитов витамина D, в том числе 25(OH)D3 (кальцидиол) и 1,25(OH)2D3 (кальцитриол), а также снижение уровня 24,25(OH)2D3 до неопределяемых значений и увеличение соотношения 25(OH)D3/24,25(OH)2D3 > 80 [9, 10].

Для определения повышенной экскреции кальция с мочой используется расчет кальций-креатининового индекса в разовой порции и соотношение экскреции кальция к массе тела в суточной моче (норма <0,1 ммоль/кг/сут для всех возрастов) [3]. Диагностическими критериями считаются наличие гиперкальциемии, вторичного гипопаратиреоза, повышенных уровней активных метаболитов витамина D, низких уровней неактивных форм витамина D и гиперкальциурии, при этом обмен фосфора не нарушен. Подтверждение диагноза осуществляется посредством секвенирования по Сэнгеру для выявления мутаций в гене CYP24A1. С целью мониторинга активности заболевания возможен динамический контроль уровня и соотношения метаболитов витамина D [11].

ЛЕЧЕНИЕ

Терапия ИГ 1 типа носит симптоматический характер. В большинстве случаев нормализация состояния пациентов достигается при ограничении витамина D и кальция в рационе, снижении инсоляции и проведении пероральной регидратации. При выраженной и критической гиперкальциемии требуется инфузионная терапия, применение петлевых диуретиков, глюкокортикостероидов, бисфосфонатов или гемодиализа [5, 6].

ПРОГНОЗ

Долгосрочный прогноз пациентов с ИГ 1 типа является неблагоприятным. Пациентам необходимо пожизненно соблюдать стандартные рекомендации и находиться под постоянным наблюдением нефролога, поскольку в дальнейшем у большинства пациентов развивается нефрокальциноз, нефролитиаз, хроническая болезнь почек (ХБП), у некоторых до терминальной стадии с необходимостью проведения трансплантации почки [4, 11]. В мировой литературе встречаются единичные сообщения о применении ингибиторов синтеза 25(OH)D3 и 1,25(OH)₂D3 и деградации индукторов. Хотя предварительные данные многообещающие, долгосрочное использование и безопасность флуконазола, кетоконазола и рифампицина у пациентов с мутациями CYP24A1 требуют дальнейшего исследования [12, 13].

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 1

Мальчик Ж., 10 лет, поступил в нефрологическое отделение ДГКБ им. З.А. Башляевой в январе 2024 г. с жалобами на боль в поясничной области, болезненное мочеиспускание, однократный эпизод рвоты на высоте боли.

Анамнез жизни: ребенок от I беременности, от женщины с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (фиброаденома). Беременность протекала на фоне умеренной преэклампсии в 3-м триместре. Роды I оперативные, путем кесарева сечения на 38 неделе. Масса тела ребенка при рождении 3790 г, длина 53 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Заболеваний мочевыделительной системы у родственников нет.

Анамнез заболевания: в 4 мес появились жалобы на отказ от еды, вялость, снижение массы тела, задержку темпов нервно-психического развития, амбулаторно выявлена лейкоцитурия. Учитывая клинико-лабораторные данные, ребенок госпитализирован в Морозовскую ДГКБ. При обследовании выявлено критическое повышение общего и ионизированного кальция до 5,16,1 ммоль/л (норма <2,6 ммоль/л) и 3,2-3,76 ммоль/л (норма <1,4 ммоль/л) соответственно, снижение уровня фосфора до 0,8-1,25 ммоль/л, низкий паратиреоидный гормон до 5,3 пг/мл (норма 15-65 пг/мл), при нормальном уровне витамина D: (25(OH)D 28,12 нг/мл, 1,25-(OH)2D 36,89 пг/мл). В общем анализе моче щелочная реакция (рН 7,0-8,0), лейкоцитурия. В биохимическом анализе мочи -повышена экскреция кальция и фосфора почками в 10 раз (1,0 ммоль/кг/сут и 2,3 ммоль/кг/сут соответственно). При ультразвуковом исследовании (УЗИ) почек обнаружен двусторонний медуллярный нефрокальциноз. Ребенку диагностирован острый пиелонефрит, проведена антибактериальная терапия, рекомендовано дообследование.

В связи с сохраняющимися жалобами на отказ от еды в 5 мес мальчик госпитализирован в неврологическое отделение ДГКБ им. З.А. Башляевой, где было исключено органическое поражение головного мозга. Для дальнейшего обследования переведен в нефрологическое отделение: выявлена абактериальная лейкоцитурия, высокий уровень солей в моче, умеренно повышенный уровень ионизированного кальция до 1,77 ммоль/л. Учитывая анамнез и сохраняющиеся симптомы, рекомендована консультация генетика с целью исключения идиопатической гиперкальциемии новорожденных, в т. ч. в составе синдрома Вильмса (делеция в 7q11).

Семья ребенка обратилась в МГНЦ им. Н.П. Бочкова для обследования. При осмотре генетиком данных за синдромальную форму наследственной патологии не выявлено, решено воздержаться от проведения генетического исследования. После выписки получал лечение левокарнитином, димефосфоном. При контроле биохимического анализа крови: кальций общий в диапазоне 2,72,86 ммоль/л, при УЗИ почек - синдром «белых пирамид».

В дальнейшем набор массы тела, психомоторное развитие (со слов мамы) - по возрасту.

С 7 лет мальчик наблюдался офтальмологом в НМИЦ ГБ им. Гельмгольца с диагнозом «OU - кератопатия, дистрофия роговицы». Также получал регулярное лечение у стоматолога в связи с патологической стираемостью зубов. С осени 2023 г. (9 лет) появились эпизоды боли в поясничной области слева, чаще после физической нагрузки, обследование не проводилось.

При осмотре в отделении в 01.2024: рост 142 см (75% перцентиль), вес 33 кг (50-75% перцентиль), ИМТ 16,3 кг/кв.м (физическое развитие среднее, гармоничное). Состояние средней тяжести. При обследовании: нейтрофильный лейкоцитоз до 15,5 тыс/мкл, положительные маркеры воспаления (СРБ 13,15 мг/л), умеренно повышенный ионизированный кальций до 1,53 ммоль/л, низкий ПТГ 8,7 пг/мл (норма 15-65), уровень гормонов щитовидной железы, фосфора в пределах референсных значений, 25-OH витамин D 24,40 нг/мл. Кальций-креатининовый индекс в разовой порции мочи 0,2 (норма <0,7), в моче положительная реакция на кровь и эритроциты. При УЗИ почек: эхо-признаки синдрома гиперэхогенных пирамид правой почки, диффузных изменений паренхимы левой почки, уретеропиелокаликоэктазии левой почки. При компьютерной томографии почек подтверждено расширение лоханки слева до 14 мм, всех чашечек слева до 8 мм, повышение плотности пирамид справа, в области дна мочевого пузыря определялось высокоплотное (+960 HU) включение размером 5 х 6 х 8 мм (рис. 1, 2).

Рис. 1. КТ почек и мочевых путей пациента. Высокоплотное включение размером 5 х 6 х 8 мм в области дна мочевого пузыря

Рис. 2. КТ почек и мочевых путей пациента Повышение плотности пирамид правой почки

Диагностирован уролитаз, назначена спазмолитическая, антибактериальная терапия. В связи с отсутствием самостоятельного отхождения камня проведена трансуретральная лазерная цистолитотрипсия с положительным эффектом. По результатам оценки методом инфракрасной спектрометрии извлеченный конкремент состоял из карбонапатита (фосфат кальция) 20%, ведделита (кальция оксалат дигидрат) 80%. Назначена поддерживающая литолитическая терапия. В связи с наличием гиперкальциемии и соответствующей клинической картины с младенческого возраста гиперкальциурии, нефрокальциноза, уролитиаза рекомендовано генетическое обследование для исключения наследственных причин гиперкальциемии. В апреле 2024 выполнено секвенирование полного экзома: выявлен ранее неописанный компаунд-гетерозиготный вариант в гене CYP24A1 с.1186С>Т (p.Arg396Trp)/c.1410dup (p.Gln471SerfsTer21). У родителей ребенка методом секвенирования по Сэнгеру подтверждено носительство тех же мутаций. На основании анамнеза, клинической картины, результатов обследования, в том числе молекулярно-генетического исследования, ребенку установлен диагноз «идиопатическая инфантильная гиперкальциемия I типа; медуллярный нефрокальциноз 1 ст.; мочекаменная болезнь: конкремент левого мочеточника (миграция в полость мочевого пузыря), состояние после трансуретральной цистолитотрипсии; хроническая болезнь почки, стадия 1».

В июле 2024 г. при плановом обследовании: уровень общего кальция и ионизированного по верхней границе нормы - 2,64 ммоль/л и 1,47 ммоль/л соответственно, низкий ПТГ - 5 пг/мл. Сохраняется повышенная экскреция кальция с мочой при расчете кальций-креатининового индекса в разовой порции мочи 0,29-0,95 (норма <0,7) при нормальной суточной экскреции кальция при расчете на массу тела - 0,07 ммоль/кг/сут; рСКФ = 95 мл/мин/м2. Проведена денситометрия: костная плотность в пределах возрастной нормы. Ребенок выписан с рекомендациями соблюдать диету с ограничением продуктов и препаратов, содержащий кальций и витамин D, достаточный питьевой режим, исключение инсоляции, наблюдение нефролога. Динамика лабораторных показателей пациента представлена в табл. 2.

Таблица 2. Динамика основных лабораторных показателей пациента 1

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 2

Девочка С., 10 лет., поступила в плановом порядке в отделение нефрологии ДГКБ им. З.А. Башляевой в феврале 2024 г.

Из анамнеза известно, что ребенок от I беременности, протекавшей на фоне артериальной гипертензии в 3 триместре. Роды самостоятельные на 40-41 нед. Масса тела ребенка при рождении 2950 г, длина 49 см. Отягощена наследственность по почечной патологии: у матери - мочекаменная болезнь, у двоюродного брата по линии отца выполнена нефрэктомия в связи с медуллярной губчатой почкой.

Впервые в возрасте 5 мес была госпитализирована в нефрологическое отделение по месту жительства в связи с лейкоцитурией и фебрильной лихорадкой. На фоне проводимой антибактериальной терапии мочевой синдром купирован. На цистографии диагностирован незрелый нейрогенный мочевой пузырь, по рекомендации уролога проводилась продленная катетеризация мочевого пузыря.

В возрасте 1 года (2015 г.) на стационарном обследовании в анализе мочи лейкоцитурия, по данным УЗИ почек -медуллярный нефрокальциноз, биохимический анализ мочи без патологических отклонений.

В возрасте 5 лет (2019 г.) в биохимическом анализе мочи оксалурия 22-47 ммоль/л (норма 8-17), кальциурия; по данным биохимии крови, азотовыделительная способность почек сохранена, уровень фосфора, кальция в норме; при УЗИ почек - признаки нефрокальциноза (синдром «белых пирамид»). При цистографии выявлен пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) III степени слева. В феврале 2020 г. проведена эндоскопическая коррекция ПМР препаратом Vantris слева.

В декабре 2020 г. ребенок госпитализирован в отделение нефрологии ДГКБ им. З.А. Башляевой. По данным биохимического анализа крови, уровень общего и ионизированного кальция по верхней границе нормы -2,61 ммоль/л и 1,32 ммоль/л соответственно, фосфор (Р) 1,66 ммоль/л (норма 0,95-1,8), снижение уровня витамина Д 16,88 нг/мл (норма 30-40 нг/мл), снижение ПТГ 6,6 пг/мл (норма15-68,3 пг/мл), суточная экскреция кальция и фосфора не повышена. По данным УЗИ почек, сохраняются эхопризнаки нефрокальциноза. ПМР при цистографии не выявлен. Установлен диагноз «вторичный пиелонефрит, стадия клинико-лабораторной ремиссии; тубулопатия (?) -медуллярный нефрокальциноз 1 ст.; оксалатно-кальциевая кристаллурия». Состояние после эндоскопической коррекции ПМР слева от 02.2020 г. Функции почек сохранны. Рекомендован прием витамина в D дозе 1000 ЕД, уросептическая, метаболическая терапии.

При повторной госпитализации в январе 2022 г.: в анализе мочи кристаллы оксалата кальция +++ в п/зр; в биохимии крови Са общ 2,55 / Са++ 1,31 ммоль/л, гиперфосфатемия 1,91 ммоль/л (норма 0,95-1,8), недостаточность витамина D 20,56 нг/мл (норма 30-100 нг/мл), снижение ПТГ 2 пг/мл (15-68,3 пг/мл), суточная экскреция кальция 1,56 ммоль/сут (норма <7), фосфора 3,82 ммоль/сут (норма 12,9-42). По данным УЗИ почек - эхопризнаки диффузных изменений паренхимы почек по типу медуллярного нефрокальциноза. Ребенок выписан с диагнозом «нефрокальциноз медуллярный I ст., оксалатно-кальциевая кристаллурия», рекомендован прием витамина D в дозе 1500 ЕД в связи с недостаточностью витамина D.

При плановом стационарном обследовании в январе 2023 г. - в биохимии крови: гиперкальциемии нет (Са общ 2,35 ммоль/л, Са++ 1,29); уровень фосфора (1,58 ммоль/л) и витамина D (45,38 нг/мл) в пределах нормы; ПТГ не определялся. Выявлена кальциурия: суточная экскреция кальция с мочой составила 6,38 ммоль/л (норма 2,50-6,20), Ca/Cr индекс 1,0 (норма до 0,7). По данным УЗИ, медуллярный нефрокальциноз. Терапия витамином D отменена.

Плановое стационарное обследование в феврале 2024 г.: сывороточные уровни кальция и фосфора в пределах референсных значений, снижен уровень витамина D 21,00 нг/мл и ПТГ 4,7 пг/мл (норма 15-68,3 пг/мл). Повышена суточная экскреция оксалатов 54,44 мг/сут (норма до 17) и кальция 4,7 мг/кг/сут (норма 1,7-3 мг/кг/сут). При УЗИ эхопризнаки симптома гиперэхогенных пирамидок.

В связи с сохраняющимся нефрокальцинозом, снижением ПТГ, оксалатно-кальциевой кристаллурией, эпизодами незначительной гиперкальциемии в анамнезе рекомендовано проведение молекулярно-генетического обследования.

По результатам молекулярно-генетического исследования от 03.2024 г. выявлена мутация в гене CYP24A1 гомозиготный вариант, c.428_430del p.Glu143del (chr20:54172927 rs777676129 ММ_000782.5экзон2).

Установлен диагноз «нарушение метаболизма витамина D: дефект гена CYP24A1 гомозиготный вариант, c.428_430del p.Glu143del (chr20:54172927 rs777676129 ММ_000782.5экзон2). нефрокальциноз медуллярный». Рекомендовано исключить препараты, содержащие витамин D, ограничить продукты с высоким содержанием кальция, избегать инсоляции, соблюдать питьевой режим. Динамика лабораторных показателей пациента представлена в табл. 3.

Таблица 3. Динамика основных лабораторных показателей пациента 2

ОБСУЖДЕНИЕ

Гиперкальциемия нередко встречается в клинической практике, что представляет собой диагностическую и терапевтическую проблему. Основными причинами развития гиперкальциемии у новорожденных и детей первого года жизни являются генетические заболевания с нарушением кальций-фосфорного обмена и ятрогенные факторы (гипервитаминоз D и/или А, применение тиазидных диуретиков) [4, 5].

Гиперкальциемия с низкими концентрациями ПТГ требует исследования уровня активных метаболитов витамина D в сыворотке крови для исключения гипервитаминоза D, а также состояний, протекающих с нарушением метаболизма витамина D (инфантильная гиперкальциемия тип 1) и реабсорбции фосфатов (инфантильная гиперкальциемия тип 2 и наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией). Диагноз ИГ 1 типа основывается на сниженном соотношении 24,25-ди-гидроксивитамина D к 25-гидроксивитамину D и подтверждается генетическим анализом.

В приведенных нами случаях у обоих пациентов диагноз ИГ 1 типа был верифицирован только в 10-летнем возрасте. При этом у первого пациента была классическая манифестация ИГ 1 типа в раннем возрасте в виде выраженной гиперкальциемии с соответствующей клинической картиной, гипопаратиреоза, гиперкальциурии и нефрокальциноза. Вероятно, достижение ремиссии инфекции мочевой системы (ИМС), быстрое уменьшение степени гиперкальциемии с критической до умеренной и исключение генетиком синдромальной формы гиперкальциемии (без проведения молекулярно-генетического исследования) привело к недооценке клинических симптомов, позднему установлению диагноза заболевания, его прогрессированию и развитию ХБП и уролитиаза. Несмотря на то что клиника гиперкальциемии проявляется только в младенчестве и раннем детском возрасте, необходимо понимать, что гиперкальциемия сохраняется в течение всей жизни. По оценкам исследователей, мутация в гене CYP24A1 является причиной 4-20% случаев нефролитиаза [14]. В публикациях как отечественных, так и зарубежных авторов демонстрируется обратная связь между возрастом пациентов и степенью выраженности гиперкальциемии [2, 3, 7]. У второго описанного нами пациента уровень кальция в сыворотке крови повышался незначительно или был нормальным, что затруднило своевременную постановку диагноза. И хотя у ребенка в год отмечалось усиление эхогенности пирамид при УЗИ почек, до 5-6 лет не выявлялось гиперкальциемии и повышенной экскреции кальция с мочой. По-видимому, внимание врачей было направлено на лечение рецидивирующей ИМС на фоне ПМР 3 ст., скоррегированного в 5-летнем возрасте, и не проводилось целенаправленной диагностики кальциурии, определения уровня ПТГ, витамина D. В дальнейшем у ребенка постоянно диагностировался низкий уровень 25(ОН)Д, что не характерно для ИГ 1 типа [3, 5], и ребенок получал терапию витамином D. Как указывалось выше, диагностическое значение при постановке диагноза имеют снижение метаболита витамина D -24,25(OH)2D в крови и повышение соотношения 25(ОН) Д:24,25(ОН)2D [4, 6, 7], однако возможности определения этих показателей ограниченны. Окончательный диагноз ИГ 1 типа возможен только после генетического анализа. Выявленный у второго пациента вариант мутации в гене CYP24A1 - делеция p.Glu143del, является одним из самых частых в российской и европейской когортах [3].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов с нефрокальцинозом/уролитиазом, гиперкальциемией или гиперкальциурией, особенно с младенческого возраста, необходимо исключать нарушения метаболизма витамина D, обусловленные мутациями в гене CYP24A1. Ранняя диагностика заболевания с последующей минимизацией потребления витамина D позволит предотвратить последствия токсичности, скорректировать питание и образ жизни пациентов.

Финансирование: отсутствует.
Конфликт интересов: авторы сообщили об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Mutations in CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia / K.P. Schlingmann [et al.] // The New England Journal of Medicine. 2011. Vol. 365, No. 5. Р. 410-421. DOI: 10.1056/NEJMoa1103864.

2. Phenotype of Idiopathic Infantile Hypercalcemia Associated with the Heterozygous Pathogenic Variant of SLC34A1 and CYP24A1 / T.O. Bizerea-Moga [et al.] // Children (Basel, Switzerland). 2023. Vol. 10, No. 10. Р. 1701. DOI: 10.3390/children10101701.

3. Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия, тип 1: клинико-генетическая характеристика российской когорты детей / С.В. Папиж, М.В. Шумихина, А.Н. Тюльпаков, Л.С. Приходина // Нефрология и диализ. 2023. Т. 25, № 1. С. 76-88. DOI: 10.28996/2618-9801-2023-1-76-88.

4. Папиж С.В. Гиперкальциемия у детей // Нефрология. 2020. Т. 24, № 2. С. 42-51. DOI: 10.36485/1561-6274-2020-24-2-42-51.

5. Идиопатическая гиперкальциемия детей грудного возраста. Описание клинических случаев, обзор литературы / Ю.В. Тихонович [и др.] // Проблемы эндокринологии. 2017. Т. 63, № 1. С. 51-57. DOI: 10.14341/probl201763151-57.

6. Hypercalcemic Disorders in Children / V.J. Stokes, M.F. Nielsen, F.M. Hannan, R.V. Thakker // Journal of Bone and Mineral Research: the Official Journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2017. Vol. 32, No. 11. Р. 2157-2170. DOI: 10.1002/jbmr.3296.

7. Biallelic and monoallelic pathogenic variants in CYP24A1 and SLC34A1 genes cause idiopathic infantile hypercalcemia / Q. Wang [et al.] // Orphanet Journal of Rare Diseases. 2024. Vol. 19, No. 1. Р. 126. DOI: 10.1186/s13023-024-03135-8.

8. Hypercalcemia due to CYP24A1 mutations: a systematic descriptive review / D. Cappellani [et al.] // European Journal of Endocrinology. 2021. Vol. 186, No. 2. Р. 137-149. DOI: 10.1530/EJE-21-0713.

9. CYP24A1 and SLC34A1 Pathogenic Variants Are Uncommon in a Canadian Cohort of Children with Hypercalcemia or Hypercalciuria / I. Rousseau-Nepton [et al.] // Hormone Research in Paediatrics. 2021. Vol. 94, No. 3-4. Р. 124-132. DOI: 10.1159/000517548.

10. When to suspect infantile hypercalcemia-1? / A. Brancatella [et al.] // Journal of Endocrinological Investigation. 2024. Vol. 47, No. 9. Р. 2305-2312. DOI: 10.1007/s40618-024-02312-7.

11. Long-term outcome of the survivors of infantile hypercalcaemia with CYP24A1 and SLC34A1 mutations / A. Janiec [et al.] // Nephrology, Dialysis, Transplantation : Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2021. Vol. 36, No. 8. Р. 1484-1492. DOI: 10.1093/ndt/gfaa178.

12. Successful treatment of hypercalcaemia associated with a CYP24A1 mutation with fluconazole / J. Sayers [et al.] // Clinical Kidney Journal. 2015. Vol. 8, No. 4. Р. 453-455. DOI: 10.1093/ckj/sfv028.

13. CYP3A4 Induction by Rifampin: An Alternative Pathway for Vitamin D Inactivation in Patients with CYP24A1 Mutations / C. Hawkes [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2017. Vol. 102, No. 5. Р. 1440-1446. DOI: 10.1210/jc.2016-4048.

14. 1,25-(OH)2D-24 Hydroxylase (CYP24A1) Deficiency as a Cause of Nephrolithiasis / G. Nesterova [et al.] // Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN. 2013. Vol. 8, No. 4. Р. 649-657. DOI: 10.2215/CJN.05360512.

Комментарии